中华急诊医学杂志  2016, Vol. 37 Issue (11): 1400-1405
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孔繁托, 张桂兰, 李敬, 王岚, 陈静, 王维展, 李雅琴, 齐洪娜. 神经节苷脂联合纳美芬对一氧化碳中毒迟发性脑病的治疗作用[J]. 中华急诊医学杂志, 2016, 37(11): 1400-1405.
Kong Fantuo, Zhang Guilan, Li Jing, Wang Lan, Chen Jing, Wang Weizhan, Li Yaqin, Qi Hongna. Clinical value of ganglioside combined with nalmefene on delayed encephalopathy after carbon monoxide poisoning[J]. Chin J Emerg Med, 2016, 37(11): 1400-1405.
神经节苷脂联合纳美芬对一氧化碳中毒迟发性脑病的治疗作用
孔繁托, 张桂兰, 李敬, 王岚, 陈静, 王维展, 李雅琴, 齐洪娜     
053000 河北省衡水,河北医科大学附属哈励逊国际和平医院急救医学部
收稿日期: 2016-04-11
基金项目: 衡水市科学技术研究与发展计划项目（13007Z）
*通信作者: 孔繁托. E-mail:894582067@qq.com.
摘要: 目的 观察神经节苷脂联合纳美芬对急性一氧化碳中毒迟发性脑病(DEACMP) 患者的治疗作用。 方法 2012年1月至2016年3月入住河北医科大学附属哈励逊国际和平急救医学部的128例急性一氧化碳中毒迟发性脑病患者，按随机数字表法分为对照组和治疗组，对照组给予神经节苷脂0.1 g肌注、高压氧、防治脑水肿及促进脑细胞代谢等治疗，治疗组在常规治疗基础上加用纳美芬0.3 mg静注，两组分别于治疗前及治疗后2周采取静脉血10 mL检测丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）活性、一氧化氮（NO）及一氧化氮合酶（NOS）变化，同时观察患者简易精神状态检查量表(MMSE)评分变化，采用t检验比较两组MMSE评分、MDA、NO水平及SOD、GSH-PX、NOS活性的变化，采用χ2检验比较治疗2周后两组患者的临床疗效。 结果 治疗组总有效率84.4%高于对照组总有效率68.8%，差异有统计学意义（χ2=4.354，P=0.037）；治疗前两组患者MMSE评分、MDA、NO水平及SOD、GSHPX、NOS活性比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组患者MDA、NO和NOS水平［对照组：(4.39±1.01)μmol/L、(60.28±9.8)μmol/L、(21.46±5.53)U/mL；治疗组：(3.37±0.83)μmol/L、(55.29±9.57)μmol/L、(18.71±4.40)U/mL］较治疗前［对照组：(5.54±0.96)μmol/L、(68.42±12.71)μmol/L、(29.75±6.79)U/mL；治疗组：(5.48±1.16)μmol/L、(69.46±16.37)μmol/L、(30.42±7.39)U/mL］显著降低（P＜0.05），治疗组低于对照组（P＜0.05）；两组患者治疗后MMSE评分及SOD和GSHPX活性［对照组：(18.30±5.91)、(81.66±10.75)U/mL、(60.58±9.69)U/L；治疗组：(23.85±7.21)、(96.41±9.64)U/mL、(73.22±9.95)U/L］较治疗前［对照组：(8.93±2.49)、(69.58±8.05)U/mL、(49.35±6.71)U/L；治疗组：(9.14±2.85)、(70.41±7.30)U/mL、(48.40±7.89)U/L］均显著提高（P＜0.05），治疗组高于对照组（P＜0.05）。 结论 神经节苷脂联合纳美芬治疗急性一氧化碳中毒迟发性脑病能有效地降低患者血MDA、NO和NOS的水平、增强SOD和GSHPX的表达，促进神经功能恢复，临床疗效显著，为指导临床治疗提供重要依据。
关键词: 急性一氧化碳中毒     迟发性脑病     神经节苷脂     纳美芬     氧化应激     一氧化氮合酶    
Clinical value of ganglioside combined with nalmefene on delayed encephalopathy after carbon monoxide poisoning
Kong Fantuo, Zhang Guilan, Li Jing, Wang Lan, Chen Jing, Wang Weizhan, Li Yaqin, Qi Hongna     
Emergency Department of Harrison International Peace Hospital Affiliated to Hebei Medical University，Hengshui 053000，China
*Corresponding author: Kong Fantuo. E-mail:894582067@qq.com.
Fund program: Science and technology research and development project of Hengshui(13007Z)
Abstract: Objective To observe the effects of ganglioside combined with nalmefene on patients with delayed encephalopathy after carbon monoxide poisoning (DEACMP). Methods A total of 128 patients with DEACMP treated in Emergency Department from January 2012 to March 2016 were randomly divided into control group and therapy group. The control group were treated with routine treatments of ganglioside 0.1 g intramuscular injection, hyperbaric oxygen, prevention and treatment of cerebral edema and enhancement of brain cell metabolism, and the therapy group were treated with nalmefene 0.3 mg intravenous injection in addition to routine treatment. After observation for two weeks, 10 mL of venous blood were collected to detect malonyldialdehyde (MDA), superoxide dismutase (SOD), glutathione peroxidase (GSH-PX), nitric oxide (NO) and nitric oxide synthase (NOS), as well as the changes of mini-mental state examination (MMSE) were observed. T test was used to compare MMSE score, MDA, NO levels and the changes in SOD, GSH-PX and NOS activity between two groups and, the clinical efficacy of treatment was compared between prior and after treatment of two groups with chi square test. Results The total effective rate of therapy group was 84.4%, and the total effective rate of control group was 68.8%. (χ2=4.354，P=0.037). Before treatment, there were no difference in the MMSE score and plasma levels of MDA, NO, SOD, GSHPX and NOS between two groups (P＞0.05). The plasma levels of MDA, NO and NOS after treatment in control group were (4.39±1.01)μmol/L,(60.28±9.68)μmol/L,(21.46±5.53)U/mL, respectively, and those in therapy group were (3.37±0.83)μmol/L,(55.29±9.57)μmol/L, and (18.71±4.40)U/mL, respectively, which were significantly lower than those before treatment [control group(5.54±0.96)μmol/L,(68.42±12.71)μmol/L,(29.75±6.79)U/mL；therapy group：(5.48±1.16)μmol/L,(69.46±16.37)μmol/L,(30.42±7.39)U/mL] (P＜0.05), and those in the treatment group was lower than those in control group (P＜0.05). The MMSE and plasma levels of SOD and GSHPX after treatment in control group were (18.30±5.91),(81.66±10.75)U/mL,(60.58±9.69)U/L,respectively, and those in therapy group were (23.85±7.21),(96.41±9.64)U/mL,(73.22±9.95)U/L, respectively which were significantly increased compared with those before treatment [control group: (8.93±2.49),(69.58±8.05)U/mL,(49.35±6.71)U/L; therapy group：(9.14±2.85)，(70.41±7.30)U/mL，(48.40±7.89)U/L] (P＜0.05), and the changes in therapy group were higher than those in control group (P＜0.05). Conclusion Ganglioside combined with nalmefene used for the treatment of DEACMP patients in addition to the conventional treatment could effectively reduce the levels of MDA, NO and NOS, enhance the expression of SOD and GSHPX, and improve the recovery of neurological function. The clinically therapeutic efficacy of this treatment is noticeable thus providing important evidence for clinical practice.
Key words: Acute carbon monoxide poisoning     Delayed encephalopathy     Ganglioside     Nalmefene     Oxidative stress     Nitric oxide synthase    

一氧化碳中毒迟发性脑病(delayed encephalopathy after carbon monoxide poisoning，DEACMP)是指一氧化碳中毒患者在意识障碍恢复后，经历 “假愈期”后，再次出现的精神行为异常、意识障碍、锥体束及锥体外系受损等神经系统症状[1]，其发生率为10%~40%[2]，严重影响患者的预后和生活质量。尽管近年来针对DEACMP开展了大量的研究，但由于其发病机制尚不清楚，因此在治疗上尚缺乏特效疗法。研究发现，机体氧化应激反应及一氧化氮合酶(NOS)合成的一氧化氮(NO)与DEACMP神经系统功能损害机制有密切关系[3-4]，所以提高DEACMP患者机体抗氧化能力、减少NO的神经损伤成为治疗的关键。神经节苷脂具有改善脑组织的缺血缺氧、清除自由基、促进细胞膜稳定性，防止神经细胞损伤的疗效；纳美芬能减少氧自由基、减轻脑细胞水肿，对中枢神经起到保护作用。本研究神经节苷脂联合纳美芬在DEACMP患者的治疗上取得良好效果，现报道如下。

1 资料与方法 1.1 一般资料

采用前瞻性研究方法，选择2012年1月至2016年3月入住河北医科大学附属哈励逊国际和平医院急救医学部急性一氧化碳中毒迟发性脑病(DEACMP)患者128例，其中男62例，女66例，年龄23～69岁，(46.75±10.21)岁，中毒后昏迷时间2.8～48.2 h，(16.15±4.95) h，中毒后距发生DEACMP来我院住院的时间11.4～26.3 d，(19.04±4.21) d，所有入组患者诊断标准均符合DEACMP诊断标准 [5]。入选标准：患者有明确的一氧化碳中毒病史；中毒经过“假愈期”(2～60 d)后突然发病，出现表情淡漠、记忆力减退、反应迟钝、腱反射失常、二便失禁等。排除标准：脑血管意外、脑震荡、脑膜炎、糖尿病酮症酸中毒以及其他中毒引起的脑病。

1.2 检测指标

所有患者入院后，于治疗前及治疗后2周血丙二醛(MDA)、一氧化氮(NO)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)及一氧化氮合酶(NOS)检测(南京建成生物工程研究所生产的试剂盒，中国)的测定：两组患者均于入院时以及治疗2周结束时采左肘静脉血10 mL，3 000 r/min离心10 min，并分离提取血清后置于-80 ℃冰箱备用，该过程严格按照试剂盒说明书进行。采用硫代巴比妥酸显色法测定MDA含量、黄嘌呤氧化酶法测定SOD活性、化学比色法法检测NO含量、GSH-PX及NOS活性；简易精神状态检查量表(MMSE)评分：两组在入院时以及治疗2周结束后用MMSE对患者(具有相似文化，相同地域)[6] 智能进行评分。

1.3 病例分组

按随机数字表法将128例DEACMP患者随机分为对照组和治疗组各64例。对照组男30例，女34例，年龄25～69岁，(45.36±9.57)岁，昏迷时间3.2～48.2 h，(15.26±4.31) h，中毒至发生DEACMP就诊的时间11.4～25.1 d，(18.68±3.52) d；治疗组男31例，女33例，年龄23～65岁，(48.26±10.48)岁，昏迷时间2.8～46.1 h，(17.26±5.16) h，中毒至发生DEACMP就诊的时间13.4～26.3 d，(19.35±4.13) d。两组间年龄、性别构成、昏迷时间、中毒至发生DEACMP就诊的时间等差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表 1。

表 1 两组患者的基本临床资料比较(x±s) Table 1 Comparison of clinical data between two groups(x±s)
组别例数年龄(岁) 性别(男/女)昏迷时间(h)中毒至发生DEACMP就诊的时间(d)
对照组6445.36±9.5730/3415.26±4.3118.68±3.52
治疗组6448.26±10.4831/3317.26±5.1619.35±4.13
t/χ2值1.9310.0310.7450.943
P值0.1750.0860.6310.518
表选项
1.4 治疗方法

对照组给予标准化治疗，包括神经节苷脂(批准文号H20120458，阿根廷TRB药厂)0.1 g肌注，每日一次，高压氧、防治脑水肿、促进脑细胞代谢及支持疗法等基础治疗。治疗组在基础治疗上给予纳美芬(国药准字H20080805，灵宝市豫西药业有限公司)0.3 mg静注，每日一次，连续应用2周。各组患者入院时一般情况比较，差异均无统计学意义，具有均衡性。本研究符合医学伦理学标准，并经医院伦理委员会批准，所有抢救治疗和检测均获得患者或家属的知情同意。

1.5 临床疗效评定标准

两组患者治疗前后分别进行疗效评定，痊愈：意识清楚，原有临床症状消失，生活可以完全自理并恢复正常。好转：意识恢复，原有临床症状不同程度恢复，遗留部分神经精神障碍。无效：临床症状没有改善或者加重。

总有效率=(痊愈例数+好转例数)/总例数×100%。

1.6 统计学方法

应用SPSS 17.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差 (x±s)表示，两组间比较采用成组t检验，计数资料的比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 两组患者临床疗效比较

治疗组痊愈率高于对照组，无效率低于对照组；治疗组总有效率明显高于对照组(χ2=4.354，P=0.037)，两组比较差异有统计学意义。见表 2。

表 2 两组临床疗效比较(例，%) Table 2 Comparison of clinical curative effect between two groups (case，%)
组别例数痊愈好转无效总有效率
对照组6425(39.1)19(29.7)20(31.2) 44(68.8)
治疗组6434(53.1) 20(31.3) 10(15.6)54(84.4)a
注：与对照组比较，aP＜0.05
表选项
2.2 两组患者MDA、SOD、GSH-PX水平比较

两组患者治疗前MDA、SOD及GSH-PX水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗2周后对照组和治疗组MDA含量较治疗前降低，治疗组低于对照组(P＜0.05)；治疗后两组SOD及GSH-PX活性均较治疗前有不同程度的升高，治疗组高于对照组(P＜0.05)，差异均有统计学意义。见表 3。

表 3 两组患者MDA、SOD、GSH-PX水平比较(x±s) Table 3 Comparison of MDA,SOD,GSH-PX levels between two groups (x±s)
组别例数MDA(μmol/L)t值P值SOD(U/mL) t值P值GSH-PX(U/L)t值P值
治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后
对照组645.54±0.964.39±1.01b6.5810.00069.58±8.0581.66±10.75b7.1930.00049.35±6.7160.58±9.69b4.4990.000
治疗组645.48±1.163.37±0.83ab11.8380.00070.41±7.3096.41±9.64ab17.210.00048.40±7.8973.22±9.95ab9.8180.000
t值0.2746.2490.6108.1720.36510.832
P值0.7850.000 0.5430.0000.7160.000
注：与对照组比较，aP＜0.05；与同组治疗前比较，bP＜0.05
表选项
2.3 两组患者NO含量、NOS活性及MMSE评分比较

两组患者治疗前NO、NOS水平及MMSE评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；两组患者治疗后NO含量和NOS活性均降低，MMSE评分均增高(P＜0.05)，与对照组同期比较，治疗组治疗2周后患者NO含量和NOS活性明显降低，MMSE评分明显增高(P＜0.05)，差异均有统计学意义。见表 4。

表 4 两组患者NO含量、NOS活性及MMSE评分比较(x±s) Table 4 Comparison of NO,NOS levels and MMSE between two groups (x±s)
组别例数NO(μmol/L)t值P值NOS(U/mL) t值P值MMSE(分)t值P值
治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后
对照组6468.42±12.7160.28±9.68b3.8180.00029.75±6.7921.46±5.53b7.5270.0008.93±2.4918.30±5.91b11.6720.000
治疗组6469.46±16.3755.29±9.57ab 5.5900.00030.42±7.3918.71±4.40ab9.5570.0009.14±2.8523.85±7.21ab15.1820.000
t值0.4042.4120.5372.5710.4324.762
P值0.6870.0170.5920.0110.6660.000
注：与对照组比较，aP＜0.05；与同组治疗前比较，bP＜0.05
表选项
2.4 不良反应

两组患者在治疗过程中均未发现肝肾功能异常等严重不良反应。

3 讨论

在我国急性一氧化碳中毒(ASCOP)是常见的内科急症，患者即使接受正规的治疗，患者症状恢复后也可能经过2～60 d的临床“假愈期”后，再次出现，以大脑皮质局部、锥体及锥体外系功能障碍以及精神意识障碍为主的异常神经精神，临床上该综合征称为DEACMP。轻者仅可遗留轻度认知或精神障碍，严重者甚至完全痴呆，丧失劳动力[7]。有关DEACMP的发病机制和治疗，始终是困扰临床医生的大问题。既往研究认为，发病机制主要有以下几种：缺血缺氧学说、自由基学说、免疫反应学说、一氧化氮(NO)参与的神经损害学说、兴奋氨基酸学说、细胞凋亡学说[3] 。其中自由基损伤学说和NO参与的神经损害学说在DEACMP的发生发展中起着关键作用，所以加强机体抗氧化应激能力、减轻NO的神经损伤成为治疗的关键。目前MMSE量表是国际上最具影响力的认知缺损筛查工具[8]。本研究采用MMSE量化表评价DEACMP患者的认知障碍、智能及日常生活能力等方面，能够更客观地反映患者的病情，以便于评价临床治疗效果。本研究结果显示，神经节苷脂联合纳美芬治疗DEACMP能明显提高患者MMSE评分和治疗总有效率，降低患者血MDA、NO含量和NOS活性，提高SOD和GSH-PX活性，改善神经功能，提示两药联合应用能减少DEACMP患者神经损伤，治疗效果显著。

氧化应激是DEACMP的发病机制之一，SOD能清除超氧阴离子、自由基，保护细胞免受损伤，其活性能间接反映机体清除自由基的能力。MDA是脂质过氧化的共同产物，可反映机体内的脂质过氧化的程度，间接反映细胞损伤的程度。GSH-PX是机体内广泛存在的一种重要的催化过氧化氢分解的酶，可特异地催化还原型谷胱甘肽对过氧化氢的还原反应，判断机体抗过氧化的能力[9]，所以在DEACMP的治疗过程中，加强抗氧化应激治疗有助于改善患者神经功能，提高临床治疗效果。NO与急性一氧化碳后的脑损伤程度密切相关，在DEACMP的脑氧化损伤的发生过程中发挥关键作用。脑的血管内皮细胞、神经元和胶质细胞均可产生NO，一氧化氮合酶(NOS)是催化合成NO的关键酶，一旦激活则可大量合成释放NO，导致神经细胞损伤[10-11]。本研究中，DEACMP患者在治疗前血MDA、NO含量及NOS活性均较高，SOD及GSH-PX活性均较低，提示患者已经存在脑组织的损伤。

神经节苷脂是一种含唾液酸的糖鞘脂，是新型神经保护类药物，可以保护神经细胞膜，激活膜上的离子通道，从而有助于恢复神经功能；另外还能够抑制自由基氧化水平，清除机体氧自由基，稳定细胞膜，促进神经元功能恢复[12-13]。神经节苷脂可以通过血脑屏障，保护神经细胞膜钠泵和钙泵的活性，阻止细胞内钙超载，进而减轻神经细胞水肿，改善损伤部位脑血流，增加脑组织供血供氧，而且神经节苷脂对改善脑血流动力学和减轻损伤后脑水肿有良好作用，能促进神经系统发生、生长、分化和再生，是脑神经生长和发育的必需物质[14-15]。纳美芬是新的具有选择性的纯阿片受体拮抗剂，能与包括β-内啡肽(β-EP)在内的各种阿片受体结合，解除呼吸抑制及其他中枢抑制症状，使昏迷患者迅速复苏；促进损伤部位的神经组织增生，减少神经毒素的释放，加强神经功能恢复[16]。马国营等[17]研究表明，纳美芬可有效增强内源性神经因子保护作用，促进患者意识迅速恢复，改善患者临床症状。本研究的结果显示，与对照组比较，治疗组接受神经节苷脂联合纳美芬治疗2周后血MDA、NO含量及NOS活性明显降低，SOD及GSH-PX活性明显增高，差异有统计学意义。治疗后DEACMP患者的MMSE评分治疗组明显高于对照组，差异有统计学意义，提示神经节苷脂和纳美芬联合常规治疗优于单独常规治疗，能使DEACMP患者的病情减轻，降低死亡风险，改善患者预后。

综上所述，神经节苷脂联合纳美芬治疗可降低DEACMP患者血MDA、NO水平及NOS活性，增强SOD及GSH-PX活性，减轻神经细胞损伤，有助于修复DEACMP患者的脑神经的功能作用，为DEACMP患者早期有效的综合治疗提供重要依据。由此可见，神经节苷脂和纳美芬联合治疗对临床DEACMP的防治具有一定的应用价值，值得临床推广应用

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