2016, Vol. 25
心力衰竭(简称心衰)是一种复杂的临床综合征，是由于各种原因导致心脏结构或功能异常而使心室充盈或射血能力受损，致使各器官灌注不足，出现乏力、呼吸困难，以及液体潴留。目前，依据左室射血分数(left ventricular ejection fraction, LVEF)，心衰可分为LVEF降低的心衰(HFREF)和LVEF保留的心衰(HFPEF)[1]。有报道，HFPEF约占心衰总数的50%[2]，其特点为存在舒张功能不全，而射血分数(ejection fraction, EF)基本正常，虽和HFREF有相似的症状和体征，但两者在发病机制、病理生理学、诊疗措施等方面显著不同。然而，在临床中，往往无法及时行超声心动图，因此本研究通过比较HFPEF和HFREF患者的临床资料，探讨两者的差异并寻找可能的鉴别诊断指标，为临床早期采取更加针对性的防治措施提供依据。
1 资料与方法 1.1 一般资料采用回顾性分析研究方法，选取2013年8月至2015年7月首都医科大学附属复兴医院急诊科收治的443例心衰患者的临床资料，年龄(81.54±8.83)岁，其中男性228例，女性215例。登记患者一般情况、实验室检验数据、超声心动图检查结果。所有患者诊断均符合中国心力衰竭诊断和治疗指南2014[1]中的诊断标准。其中，HFPEF诊断标准[3]为：有典型心衰的症状和体征；LVEF正常或轻度下降(≥45%)，且左心室不大；有相关结构性心脏病存在的证据(如左心室肥厚、左心房扩大)和(或)舒张功能不全；超声心动图检查无心瓣膜病，并可排除心包疾病、肥厚型心肌病、限制型(浸润性)心肌病等。排除资料不全者。
本研究符合医学伦理学标准，经医院伦理委员会批准，所有治疗和检测经患者或家属知情同意。
1.2 分组与治疗根据HFPEF诊断标准，将患者分为HFPEF组(n=350)和HFREF组(n=93)，所有患者均给予利尿、降压、强心、控制合并症等综合治疗。
1.3 临床数据收集收集443例患者的性别、年龄、基础病、合并症等一般情况，入院24 h内的实验室检测指标，包括白细胞(leukocyte, WBC)、超敏C反应蛋白(high sensitivity C-reactive protein, hs-CRP)、B型钠尿肽(brain natriuretic peptide, BNP)、肌钙蛋白T(troponin T, TnT)、肌酐(creatinine, Cr)、尿素氮(urea nitrogen, BUN)、尿酸(nric acid, UA)、血清总胆固醇(serum total cholesterol, TC)、糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin, HbA1c)等，以及超声心动图检查指标，并根据病情需要复查。
1.4 统计学方法采用SPSS17.0软件对数据进行统计学分析。计量资料以均数±标准差(x±s)，符合正态分布的数据组间比较采用t检验，不符合正态分布的数据采用秩和检验；计数资料以例数和率表示，组间比较采用χ2检验。去除混杂因素，剔除用全变量模型、前进法和后退法检验均不能进入方程中的自变量，用二元Logistic回归分析影响心衰类型的因素。并建立多变量观察值的受试者工作特征曲线(ROC曲线)，分析多变量联合鉴别两种不同类型心衰的敏感度和特异度。以P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 两组患者一般资料比较入选患者443例，其中男性228例(51.47%)，女性215例(48.53%)，HFPEF组350例(79.01%)和HFREF组93例(20.99%)。HFPEF组患者年龄、女性所占比例、合并有慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)比例显著高于HFREF组，差异有统计学意义(均P＜0.01)。与HFPEF组相比，HFREF组患者男性所占比例、合并冠心病比例较高，差异具有统计学意义(均P＜0.05)。见表 1。
| 指标 | HFPEF组(n=350) | HFREF组(n=93) |
| 年龄(岁，x±s) | 82.22±8.36b | 79.00±10.04 |
| 性别(例，%) | ||
| 男 | 167(47.71)b | 61(65.60) |
| 女 | 183(52.29)b | 32(34.41) |
| 吸烟(例，%) | 6(1.71) | 1(1.08) |
| 卧床(例，%) | 114(32.57) | 24(25.80) |
| 高血压(例，%) | 252(72.00) | 67(72.04) |
| 糖尿病(例，%) | 111(31.71) | 37(39.78) |
| 冠心病(例，%) | 199(56.86)a | 66(70.97) |
| 房颤(例，%) | 79(22.57) | 23(24.73) |
| COPD(例，%) | 134(38.29)b | 16(17.20) |
| 肾功能不全(例，%) | 39(11.14) | 11(11.83) |
| 肺炎(例，%) | 220(62.86) | 52(55.94) |
| 注：aP＜0.05，bP＜0.01 | ||
比较两组患者入院24 h实验室检测指标，HFPEF组患者hs-CRP显著高于HFREF组，差异具有统计学意义(P＜0.01或P＜0.05)；而HFREF组患者BNP、TnT、BUN、UA、HbA1c高于HFPEF组患者，差异具有统计学意义(P＜0.01或P＜0.05)。见表 2。
| 指标 | HFPEF组(n=350) | HFREF组(n=93) |
| WBC(×109 L-1) | 9.56±4.81 | 8.80±3.56 |
| hs-CRP(mg/L) | 58.37±68.24b | 38.61±50.68 |
| BNP(pg/mL) | 515.89±614.00b | 1 604.92±1 232.47 |
| TnT(ng/mL) | 0.08±0.39b | 0.24±0.75 |
| CK(U/L) | 106.28±187.90 | 148.24±249.46 |
| CK-MB(U/L) | 15.26±13.31 | 17.18±12.79 |
| Cr(μmol/L) | 108.48±93.69 | 119.81±54.44 |
| BUN(mmol/L) | 8.70±6.71a | 10.34±5.72 |
| UA(μmol/L) | 329.51±136.28b | 431.61±164.80 |
| D-D(mg/L) | 3.29±9.73 | 3.42±9.43 |
| HbA1c(%) | 6.37±0.86b | 6.97±1.61 |
| TC(mmol/L) | 3.62±1.06 | 3.57±1.11 |
| TG(mmol/L) | 1.02±0.46 | 0.99±0.47 |
| 注：aP＜0.05，bP＜0.01 | ||
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| 图 1 预测HFREF概率的ROC曲线 Figure 1 ROC curves of forecasting the probability of HFREF |
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剔除用全变量模型、前进法和后退法检验均不能进入方程中的自变量，发现性别、hs-CRP、BUN、UA、BNP、HbA1c为影响心衰类型的因素(表 3)。将性别、hs-CRP、BUN、UA、BNP、HbA1c作为自变量纳入Logistic回归分析，并联合各因素作出预测HFREF概率的ROC曲线，得出预测概率的ROC曲线下面积(AUC)为0.878，灵敏度为84.9%，特异度为77.7%。
| 因素 | Β值 | Sx | P值 | OR值 | 95%CI |
| 性别 | -1.185 | 0.314 | 0.000 | 0.306 | 0.165～0.565 |
| Hs-CRP | -0.008 | 0.003 | 0.013 | 0.992 | 0.986～0.998 |
| BUN | -0.083 | 0.028 | 0.003 | 0.920 | 0.872～0.971 |
| UA | 0.003 | 0.001 | 0.005 | 1.003 | 1.001～1.006 |
| BNP | 0.001 | 0.000 | 0.000 | 1.001 | 1.001～1.002 |
| HbA1C | 0.545 | 0.118 | 0.000 | 1.725 | 1.369～2.174 |
| 常量 | -5.887 | 0.916 | 0.000 | 0.003 |
目前心衰已成为中老年人群主要疾病和死亡原因，给人类的生命和健康带来严重危害。我国慢性心衰发病率为0.9%[4]，其中以老年患者居多。在发达国家，心衰患病率为1%～2%，在70岁及以上的人群中患病率则≥10%[3]。美国心肺病研究院资料表明，HFPEF在所有心衰中所占比例高达52%[5]。另外，HFPEF和HFREF的近期、远期病死率接近[6]，是危害人类健康的重大疾病。虽HFPEF与HFREF有相似临床表现，但两类心衰的处理手段不尽相同，因此对两种心衰的早期及时鉴别诊断，为临床治疗提供帮助，是临床医师十分关注的问题。本研究发现，HFPEF所占比例为79.01%，HFREF为20.99%。HFPEF组患者年龄、女性所占比例、合并有COPD比例、hs-CRP显著高于HFREF组，HFREF组患者男性所占比例、合并冠心病比例、BNP、TnT、BUN、UA、HbA1c高于HFPEF组患者。应用Logistic回归分析，发现性别、hs-CRP、BNP、BUN、UA、HbA1c为影响心衰类型的因素，联合性别、hs-CRP、BNP、BUN、UA、HbA1c作出预测HFREF概率的ROC曲线，AUC为0.878，灵敏度为84.9%，特异度为77.7%。
心衰患者中约有一半以上为HFPEF，并且其发病率仍在不断增加。根据不同的文献资料报道，HFPEF占心衰总数的比例波动较大，约在13%～74%[1]，本研究中，HFPEF所占比例为79.01%，陆艳辉[7]等对内科危重症心力衰竭特征及危险因素分析研究资料显示62.5%心力衰竭患者左室收缩功能正常，与本研究所占比例接近。但高于既往的研究，可能与本研究入选人群年龄偏大有关。目前，心衰的常见病因有冠心病、高血压、瓣膜病、糖尿病等，HFPEF患者多为老年人，以女性居多[8]，且常有高血压，而冠心病患者相对较少。Coutinho等[9]对老年和女性HFPEF患者研究发现，即使在没有心血管疾病的高龄患者中，由于心室-血管耦合异常会导致动脉动脉僵硬度增加、左室收缩末期容量降低，从而易导致HFPEF发生。有研究显示，老龄导致的心血管生理变化是HFPEF的一个重要独立因素，且女性心室、动脉僵硬度随年龄增长，其升高幅度远远大于男性。另外，有研究表明COPD是心血管疾病的独立危险因素[10]，COPD合并心衰的概率高达11%～55%[11]。在没有任何心血管疾病的COPD患者早期阶段可频繁发生左室充盈受损。Malerba等[12]发现COPD患者出现舒张功能障碍的比例高达70.9%，而健康对照组出现的比例是27.5%。此外，本研究中HFREF患者有冠心病病史者较多。ECHOES一项研究表明[13]，53%左心收缩功能不全的患者有缺血性心肌病的证据，42%的有高血压。冠心病主要累及心外膜较大冠状动脉，引起相应部位的心肌缺血、坏死，导致心脏的收缩功能严重受损，易致HFREF发生。
心衰不仅是心脏的泵功能衰竭，而且炎症免疫系统、神经内分泌系统在心衰的发生发展过程中起着重要的作用。近年来大量研究表明，HFPEF时神经内分泌激素、细胞因子系统的过度激活促进心室重塑，是导致心衰发生和发展的关键途径。CRP是一种炎性反应标志物，是由肝脏合成的急性期反应蛋白，特异性和非特异性炎症刺激均导致其显著升高。hs-CRP并不是一种新的CRP，而是根据测定方法敏感命名。CRP不仅是冠心病、高血压病、动脉粥样硬化等的危险因素，与心功能不全发生发展也有一定的关系。研究显示，心衰患者血中CRP含量明显升高，且其升高程度与心衰严重程度及预后相关，是心衰预后的独立预测因子[14]，提示心衰患者体内存在炎症反应。炎症反应可致心肌细胞坏死、内皮功能障碍、心室重构，是心衰的独立危险因素[15]。
本研究中，HFREF组患者BNP、TnT、BUN、UA、HbA1c高于HFPEF组患者。BNP是由心室肌合成和分泌的一种肽类激素，是由脑钠肽前体(proBNP)裂解而来。BNP具有利尿、扩血管、抑制交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活、抑制心肌纤维化及血管平滑肌增生等作用。当机体循环血量增加、室壁张力增高或脑钠肽清除减少时，可刺激BNP分泌。研究表明，BNP可反映左心室舒张末期压、左室舒张末期内径，与心衰严重程度相关，而HFPEF患者左室舒张末期内径变化不大，且随着BNP越高，LVEF和心功能恶化率越高。BNP水平是心衰患者预后的独立预测因子[16]，且HFREF患者BNP水平高于HFPEF患者[17]。TnT是心肌细胞的一种收缩蛋白，作为一种心肌损伤特异性标记物已在临床上得到广泛应用。当心衰时心肌由于机械损伤、缺血缺氧、氧自由基损伤等原因，均可致心肌细胞膜完整性遭到破坏，胞质中TnT可逸出并进入血液循环。有研究表明，心衰患者TnT水平升高，且随着其水平升高患者的临床表现更重、预后更差。TnT水平是HFREF患者预后的独立预测因子[18]。除此以外，Aronson等[19]研究认为肾功能是心衰患者生存的最重要决定因子之一，研究表明血BUN水平增高也可以预测心衰的病死率。UA是体内嘌呤代谢产物。当心肌缺氧水肿、肝脏淤血、血管紧张素的促氧化和细胞毒作用，致血管内皮细胞、心肌细胞细胞分解凋亡明显增加，细胞核崩解释放出大量嘌呤，致UA产生增加。心衰时存在低氧血症，无氧酵解增加，使黄嘌呤氧化酶活性增高，促使腺嘌呤降解，使UA生成增多。心衰时心排量下降、肾血流减少致肾小球灌注压下降，肾小管间质水肿坏死，导致UA排泄减少[20]。研究发现很多心衰患者有UA水平升高，大约50%～55%的HFREF患者有UA升高，并与心功能分级、运动耐量下降相关[21]。此外，HbA1C是血液葡萄糖通过非酶作用，经细胞膜与红细胞内血红蛋白-缬氨酸结合形成的产物，可反映机体内8～12周的平均血糖水平。有研究表明，HbA1C与糖尿病并发心血管疾病有密切联系，对于慢性心衰具有重要的诊治价值[22]。长期血糖水平升高将促进心脏收缩功能不全的发生。Shi等[23]研究发现，HbA1C升高与左室舒张末内径增加呈正相关，与LVEF呈负相关。HbA1C水平是冠心病死亡、心衰再住院及总病死率的一个独立危险因素。
由此可见，hs-CRP、BNP、BUN、UA、HbA1C等在心衰中显著升高，在不同类型心衰中升高程度略有不同，但均不是诊断心衰类型的特异性指标，因此将自变量纳入Logistic回归分析，并联合多指标作出ROC曲线求得最适合诊断值，得出预测概率的ROC曲线下面积(AUC)为0.878，预测HFREF概率的灵敏度为84.9%，特异度为77.7%，因此，在将来，联合hs-CRP、BNP、BUN、UA、HbA1C、性别有可能有助于心衰分型的早期诊断。然而，本研究有一定的局限性，有待于进一步研究以完善。
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