感染性休克是ICU常见的危重症，也是ICU患者常见的死亡原因。其病死率可达40%～70%^[1]。虽然目前规范化治疗的相关指南已经制定，抢救成功率有明显的提升，但如何进一步改善其病死率及预后仍然是重症医学界的一个重要挑战。国内上市的重组人脑利钠肽(rhBNP)，于2005年广泛应用于临床治疗心力衰竭，2010年列入中国首部《中国急性心力衰竭诊断和治疗指南》^[2]。然而目前，国内尚未见关于rhBNP应用于感染性休克患者的临床相关研究报道，其对感染性休克患者心功能及组织灌注的动态影响尚缺乏针对性研究。因此，本文探讨rhBNP对感染性休克患者心功能及组织灌注的动态影响，将结果报道如下，以供临床参考。

前瞻性随机对照研究2014年1月至2016年2月100例就诊于广东省人民医院危重症监护病房(ICU)的合并心功能不全的感染性休克患者，全部参照6 h早期目标导向治疗(EGDT)及集束化治疗方案进行治疗，其中试验组49例加用rhBNP治疗，对照组51例不使用rhBNP治疗。本研究符合医学伦理学标准，经医院伦理委员会批准，所有患者或家属均签署知情同意书。入选标准为：①感染性休克的诊断符合2001年美国胸科医师协会/危重病医学会(ACCP/SCCM)标准。②经过6 h早期目标导向治疗(EGDT)及充分液体复苏后平均动脉压(MAP)≥65 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，尿量30 mL/(kg·h)。③pro-BNP大于9 000 pg/mL。④胸片提示肺水肿。排除标准为: ①合并中枢神经系统疾病：急性严重脑外伤、大量脑出血、大面积脑梗塞，格拉斯哥昏迷(GCS)评分 < 5分；②合并器质性心血管系统疾病：急性冠脉综合征、先天性心脏畸形、心脏瓣膜病；③无法控制的基础疾病，如恶性肿瘤、活动性出血、明确内脏严重损伤；④妊娠及哺乳期妇女；⑤有肾功能不全史和血液透析史；⑥入住重症监护病房(ICU)72 h内死亡；⑦对本药物过敏患者。

将100例符合条件入组的患者按随机(随机数字法)分配原则分为rhBNP治疗组(49例)和对照组(51例)。观察期间给予抗感染、呼吸循环支持、营养支持、适当的镇痛、镇静治疗，所有患者血红蛋白水平维持在≥100 g/L。rhBNP治疗组在基础治疗的同时经中心静脉导管恒速泵入rhBNP，用法为生理盐水48 mL +rhBNP 0.5 mg，首推4 mL，以0.007 5 U/(kg·min)持续泵入，维持3 d。对照组不使用rhBNP治疗。

所有患者入组后常规查血常规、血气分析、血浆乳酸，检测每小时尿量，并留置中心静脉导管、PICCO导管(导管及模块为Pulsion公司)，主要指标为静脉血中pro-BNP水平和心脏指数(CI)，次要指标为血乳酸(LAC)及心率(HR)、平均动脉压(MAP)、氧饱和度(SPO₂)的改变。观察试验组和对照组在治疗前、治疗后24 h、治疗后48 h、治疗后72 h的pro-BNP水平、乳酸水平及心率(HR)、平均动脉压(MAP)、心脏指数(CI)、氧饱和度(SPO₂)的动态变化。

由SAS统计软件用分层随机化法产生随机数字表，并进行分组。应用SPSS 19.0统计软件进行分析，采用患者治疗24 h，48 h，72 h后的数值减去治疗前数值得到患者的差值，表示患者在该时间点的治疗效果。计量资料以均数±标准差(x±s)表示，采用两独立样本t检验对两组的基线资料和差值进行统计学分析；计数资料以率(%)表示并用χ²检验进行分析。以P < 0.05为差异有统计学意义。

符合入组条件患者有122例，有22例因符合排除标准[其中5例合并急性冠脉综合征、7例大面积脑梗塞格拉斯哥昏迷(GCS)评分 < 5分、6例合并心脏瓣膜病、4例有活动性出血]而剔除，最后共纳入患者100例，其中男58例，女42例；(58.3±13.1)岁；原发病包括：重症肺炎35例，重症急性胰腺炎13例，重症胆囊炎26例，弥漫性腹膜炎15例，大面积烧伤继发感染8例，其中伴有糖尿病12例。治疗前两组患者基线资料差异无统计学意义(均P>0.05)，说明两组基线资料均衡，具有可比性。见表 1。

试验组和对照组Pro-BNP及心功能指标变化如下：治疗72 h后，试验组患者的Pro-BNP明显低于对照组[P=0.030；试验组和对照Pro-BNP分别为(14 965.7±5 984.5)pg/mL、(17 392.5±3 830.5)pg/mL]；试验组心脏指数比对照组有改善[P=0.002；试验组和对照组心脏指数分别为(4.0±0.2)、(3.7±0.6)]；试验组乳酸水平低于对照组[P=0.001；试验组和对照乳酸水平分别为(2.4±0.6)mmol/L、(3.7±0.6)mmol/L]；其他观察指标差异无统计学意义。随着治疗的进行及rhBNP的应用，患者心率在rhBNP治疗24 h后明显下降[患者治疗前心率为(113.3±7.2)次/min，经rhBNP治疗24 h后心率为(97.5±14.7)次/min]，但与治疗24 h点比较，随后24～72 h心率无明显变化；平均动脉压、氧饱和度在rhBNP治疗前后无明显改变。见表 2。

4例(8.3%)患者出现低血压表现，在停用rhBNP并给予补充晶体液后消失。

住院ICU时间，试验组明显少于对照组[(12.93±7.45)d vs.(20.67±6.96)d，P＜0.01]；28 d病死率，试验组明显低于对照组[30.6%，(15/49) vs.54.9%，(28/51)，P=0.014]。

感染性休克常继发于以释放内毒素的革兰阴性杆菌为主的感染，如急性腹膜炎，胆道感染，绞窄性肠梗阻及泌尿系统感染等^[3]。内毒素可引起全身炎症反应，致血流分布异常，出现动脉血压降低、组织器官灌注的不足及氧供不足，而组织器官灌注的恶化又会加重SIRS，二者互为因果，互相促进^[4]。目前临床上有关感染性休克的主要治疗方法包括血流动力学监测和液体复苏^[5]。在合并心功能不全时，严重感染还常导致左右心室的功能进一步抑制，表现为心室射血分数及心肌顺应性明显下降^[6]。

脑钠肽(BNP)是来源于心室的一种多肽类物质，含有由32个氨基酸组成的17个氨基酸环结构，可舒张血管，促进排钠，对抗“肾素-血管紧张素-醛固酮系统”的血管收缩作用；主要在心室合成，其释放与心室容积扩张、心室压力负荷等有关，普遍被认为是心室功能不良的一个特异性指标；当心衰时，BNP大量释放入血，血中BNP水平显著升高^[7]。NT-proBNP是BNP激素原分裂后的N-末端片段，比BNP半衰期更长，更加稳定。既往文献证明，在左心室功能障碍时血浆NT-proBNP水平的增高程度与心功能障碍程度呈正相关^[8]。rhBNP可与血管平滑肌细胞和血管内皮细胞的鸟苷酸环化酶受体结合，增加细胞内环磷酸鸟苷(cGMP)的浓度，促进平滑肌舒张，有效扩张血管，降低肺毛细血管楔压(PCWP)、肺动脉压和外周血管阻力并减轻钠水储留，迅速改善血流动力学异常，从而减轻心脏负荷，提高心脏输出量，但无正性肌力作用^[9-11]，因此在此项单中心随机对照研究中，设计主要观察指标为ProBNP及心脏指数，可以更确切地反映心功能情况，而本研究的数据表明在感染性休克患者(予充分液体复苏之后)中使rhBNP可以使BNP快速下降，提升心脏指数，改善患者的心功能。

在严重感染和感染性休克早期，交感系统的过度激活，儿茶酚胺过度释放，组织器官以及微循环处于过度代谢状态，乳酸水平升高，提示机体无氧代谢增加^[12-16]。在常规血流动力学监测指标改变之前，已经存在组织低灌注和缺氧，而外周组织的低灌注最终会引起组织细胞的缺氧。组织细胞的缺氧是休克的本质，因此休克治疗的终点是纠正细胞的代谢异常^[17]。改善外周组织的低灌注，纠正细胞的氧代谢异常才能最终改善临床的转归以及预后^[18]。因此在本研究的次要观察目标中进一步设定了组织代谢性的观察指标LAC，以证明rhBNP能改善组织灌注。本研究结果显示rhBNP治疗后各个时间点LAC较对照组明显下降。这也就表明rhBNP在改善心脏功能，维持血流动力学的基础上，可以改善组织灌注。

本前瞻随机对照研究结果提示，在基础治疗基础上加用rhBNP，在治疗后72 h可以明显降低Pro-BNP水平及提高心脏指数，验证了理论上rhBNP对感染性休克患者心功能提高的作用。同时，应用rhBNP后乳酸水平也存在明显时间关联性降低，证明感染性休克患者的组织灌注明显好转。在本研究中也观察到试验组患者应用rhBNP后可以缩短住ICU时间，降低28 d病死率，改善患者的临床预后。治疗期间4例患者发生低血压，对症处理后症状消失，应用rhBNP对感染性休克患者进行治疗安全性满意。本结果与之前关于rhBNP应用于慢性心力衰竭的相关研究^[19]结果一致，为其应用在感染性休克患者提供了循证医学证据。