重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)是急性胰腺炎的一种类型,其发病急骤且进展十分迅速,病死率一直居高不下。SAP病因比较复杂,但大多与高脂血症、酒精中毒或胆系感染等因素有关[1-2],发病时患者因胰腺局部炎性坏死并累及腹腔内临近器官,损伤器官功能的同时释放大量炎症因子入血,早期即可引起全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS),随病情进一步进展常可出现多器官功能障碍(multiorgan dysfunction syndrome,MODS)、休克(shock)及弥漫性血管内凝血等严重并发症并最终导致死亡[3]。目前针对急性胰腺炎的治疗,除有条件对可见胆结石实施内镜清除术外,针对临床症候群的包括积极液体复苏,早期营养支持,适当镇痛[4-5],抗氧化处置以及依病情所需进行的抗炎治疗等一切措施仍然是急性胰腺炎治疗的主流方向。这些针对症候群的治疗虽然不能直接影响和作用在胰腺本身,却可减轻重症急性胰腺炎并发MODS的进程[6]。目前,虽然不同治疗中心对于SAP的治疗方案众说纷纭,但以血液净化为中心的维护脏器功能治疗已经成为标准治疗方案[7-9],尤其是对于合并甘油三酯(triglyceride,TG)增高的患者,联合应用血液灌流(hemoperfusion,HP)及持续性肾脏替代疗法(continuous renal replacement therapy,CRRT)两种血液净化方法的治疗方案已被广泛接受[10]。血液净化可以清除TG及炎症因子、内毒素等有害物质,但同时也会清除体内的药物,对于那些对血药浓度要求比较高的药物而言,血液净化治疗有可能会起到减弱疗效的作用。因此,本研究以接受血液净化治疗的重症急性胰腺炎患者为研究对象,评价药物的补充性调整是否能够提高SAP患者的救治成功率和改善预后,以期能提供临床经验性参考价值。
1 资料与方法 1.1 一般资料对中国医科大学附属盛京医院急诊重症监护室2011年8月至2014年11月收治的112例伴有高脂血症SAP患者进行回顾性观察分析。纳入标准:均符合2013年《中国急性胰腺炎诊治指南》的诊断指南标准[8]:符合急性胰腺炎临床表现实验室指标变化,伴有持续器官功能衰竭,且血TG>11.3 mmol/L或出现乳糜血。排除标准:患者具有心肺脑基础疾病、肿瘤、近期创伤或手术以及免疫系统疾病。按照血液净化过程中是否增加生长抑素输注速度分为观察组和对照组各56例。对照组中男31例,女25例;年龄22~65岁,(44.1±6.5)岁;APACHEⅡ评分(14.4±4.1)分;Ranson评分(4.8±1.2)分。观察组中男30例,女26例,年龄21~68岁(45.1±7.8)岁;APACHEⅡ评分(14.2±4.3)分;Ranson评分(4.6±1.3)分。两组在各项基线指标包括性别比、年龄、血液相关检验指标及Ranson评分方面等差异无统计学意义,具有可比性,见表 1。本研究符合医学伦理学标准, 经医院理委员会批准, 并获得患者知情同意。
组别 | n | 性别(男/女) | 年龄 | TG(mmol/L) | APACHEⅡ | 评分 | CT Grade(D/E) |
对照组 | 56 | 31/25 | 44.1±6.5 | 19.4±6.1 | 14.4±4.1 | 4.8±1.2 | 34/22 |
观察组 | 56 | 30/26 | 45.1±7.8 | 18.9±5.9 | 14.2±4.3 | 4.6±1.3 | 35/21 |
两组均给予禁食、胃肠减压、监护、维持水电解质平衡、营养支持、抗感染及生长抑素按每小时250 μg持续泵入(Merck Serono SA Aubonne Branch)抑制胰酶分泌等治疗,HP使用HA330型灌流器(珠海健帆生物科技股份有限公司,中国),肝素抗凝,血流速为150 mL/min,每个灌流器使用2 h后予以更换,HP进行至血清TG浓度降至5.65 mmol/L时停止,之后继续行CRRT治疗,观察组在HP开始时即调整生长抑素泵入速度为每小时500 μg,待血液净化过程(HP+CRRT)结束后调整为250 μg/h。对照组则在血液净化全程仍按250 μg/h持续泵入生长抑素。如病情缓解转入普通病房则追踪随访。
1.3 观察指标比较两组患者在首次HP前及HP 2 h血清生长抑素浓度,并分析纳入研究两组的临床疗效、实验室指标恢复时间、治疗后1周相关炎性指标,包括血清C反应蛋白(C reactive protein,CRP)、生长抑素、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白介素-6(interleukin-6,IL-6)水平。具体评估和记录以下指标:炎症因子水平、平均住院时间、腹痛腹胀缓解时间、血淀粉酶恢复正常时间、局部并发症发生率和病死率等。
1.4 统计学方法所有数据采用SPSS 17.0软件进行统计分析,计量资料以均数±标准差(x±s)表示,采用两样本t检验;计数资料以百分率表示,采用χ2检验,以P<0.05为差异具有统计学意义。
2 结果 2.1 两组患者血液灌流前后血清生长抑素浓度的比较HP前两组患者血清生长抑素差异无统计学意义;采用HP 2 h后,该数值水平下降,且观察组显著高于对照组(P<0.05),见表 2。
(n=56,x±s) | ||
组别 | HP前(pg/mL) | HP 2 h(pg/mL) |
对照组 | 301.21±65.85 | 166.02±37.45 |
观察组 | 289.54±88.76 | 239.37±45.90 |
两组患者以血清TG浓度降至5.65 mmol/L作为停止血液灌流的时间点,总灌流时间差异无统计学意义(P<0.05),见表 3
治疗前及血液灌流结束后,观察组与对照组的炎症因子水平(CRP、TNF-α、IL-6)相当;治疗后1周,观察组血清炎性因子指标下降,CRP、TNF-α及IL-6治疗前后比较P均<0.05;对照组血清炎性因子指标下降,CRP、TNF-α及IL-6治疗前后比较P均<0.05;治疗后观察组CRP、TNF-α及IL-6比较对照组降低,P均<0.05,观察组显著优于对照组,见表 4。
(n=56,x±s) | |||
组别 | CRP(mg/L) | TNF-α(ng/L) | IL-6(ng/L) |
对照组 | |||
治疗前 | 34.2±12.6 | 150.5±23.2 | 133.9±16.3 |
HP完成后 | 28.3±8.1 | 133.5±21.0 | 124.9±12.8 |
治疗后 | 16.2±5.5a | 101.7±16.9a | 110.0±15.7a |
观察组 | |||
治疗前 | 35.3±13.1 | 149.3±26.4 | 131.9±19.3 |
HP完成后 | 27.7±7.5 | 129.1±28.9 | 119.0±19.7 |
治疗后 | 12.8±4.4ab | 88.4±19.4ab | 66.0±17.4ab |
注:与治疗前比较,a P<0.05;与对照组比较,b P<0.05 |
观察组患者的住院时间、腹痛腹胀缓解时间、白细胞恢复正常时间及血淀粉酶恢复至正常的时间均显著短于对照组(P<0.05),观察组患者治疗1周后的APACHEⅡ评分显著低于对照组(P<0.05),见表 5。
(n=56,x±s) | ||||||
组别 | WBC恢复时间(d) | 腹痛恢复时间(d) | 胀痛恢复时间(d) | 淀粉酶恢复正常时间(d) | 住院时间(d) | APACHEⅡ(1 week later) |
对照组 | 8.1±3.3 | 7.7±2.5 | 11.2±4.1 | 10.8±2.9 | 20.5±5.4 | 8.8±2.2 |
观察组 | 7.1±1.2 | 6.4±1.9 | 8.8±3.3 | 9.5±2.0 | 18.2±4.1 | 7.5±2.3 |
t值 | 2.1311 | 3.0981 | 3.4124 | 2.7615 | 2.5385 | 3.0566 |
P值 | 0.0353 | 0.0025 | 0.0009 | 0.0067 | 0.0125 | 0.0028 |
因SAP必然伴发器官功能衰竭等全身并发症,故并发症主要对比急性胰腺周围液体积聚(acute peri-pancreatic fluid collection,APFC)、胰腺假性囊肿(pancreatic pseudocyst)、急性坏死物积聚(acute necrotic collection,ANC)、包裹性坏死(walled-off necrosis,WON)和胰腺脓肿(infected necrosis)等局部并发症。将112例患者按局部并发症是否发生或者是否死亡分为病例组及对照组,强化注射生长抑素作为暴露因素绘制四格表分别进行比值比(OR)计算,强化生长抑素对并发症的OR值为0.429,对死亡的OR值为0.652,说明强化生长抑素确实可降低并发症和死亡的危险度,见表 6。
组别 | 局部并发症(n) | 多种局部并发症(n) | 死亡(n) | |||||
APFC | ANC | WON | 胰腺假性囊肿 | 胰腺脓肿 | 其他 | |||
对照组 | 10 | 12 | 9 | 23 | 16 | 24 | 27 | 14 |
观察组 | 11 | 10 | 8 | 13 | 8 | 13 | 16 | 10 |
急性胰腺炎的主要发病机制是各种原因导致的胰腺腺泡细胞的功能紊乱[11],在此基础上出现的胰蛋白酶原活化,蛋白水解酶释放,导致了腺体的自身炎症反应,释放诸如白介素-1、白介素-6、白介素-8以及TNF-α等,并诱导和启动全身炎症反应,造成免疫功能紊乱和组织器官损伤[12]。SAP因其较高病死率和复杂发病机制备受关注。目前研究表明高脂血症与SAP发病密切相关。在高脂血症情况下,黏稠度的增加致使胰腺微循环障碍,使得胰腺缺血缺氧。此外,血小板的激活所导致的大量血栓素A2也会诱发血管收缩,损伤血管内皮,进而加重了胰腺的微循环障碍。而在此基础上,血清中的乳糜颗粒聚集又会栓塞胰腺营养血管,进而出现持续缺血缺氧继发坏死,所以如何快速的将血清TG水平降至5.65 mmol/L以下是治疗伴高脂血症SAP的治疗重点[13-15]。然而,临床降脂药物以口服为主,且作用缓慢,这对于早期无法进食的SAP患者来说难解燃眉之急,所以临床中推荐以HP为中心的快速降脂方案。
HP技术采用的是体外灌流器中吸附剂应用后清除体内的内源或外源有害物质,达到血液净化目的[16]。HA330型血液灌流器的吸附剂主要成分是采用苯乙烯/二乙烯聚合成的大孔中性树脂,对细胞因子、内毒有害物质、芳香族氨基酸、短链脂肪酸以及甘油三酯局域良好的吸附、清除作用,研究表明其对TG的吸附率高达41.2 %,所以临床中常用其进行血脂吸附治疗。近年来的研究表明在治疗伴有血脂增高的SAP时,使用HP可以快速降低体内TG和炎症因子水平并改善预后,所以HP联合CRRT已经逐渐成为伴有高脂血症重症急性胰腺炎的推荐治疗手段。HP与CRRT可以通过加速物质排出改变许多毒物和药物的代谢曲线,从而导致体内毒物或药物代谢时间缩短,这本对于毒素引起的疾病起到积极地治疗作用,但是其加速体内药物代谢的作用却会使治疗过程中血药浓度无法维持,这对于血药浓度稳定性要求比较高的药物如生长抑素无疑会降低其疗效,甚至可能因为血药浓度骤降引起症状反弹加重病情[17-18],所以如何让患者在血液净化过程中尽量的维持稳态是我们进行此项研究的初衷。
生长抑素为天然的十四肽,具有抑制胰腺内外分泌的作用,目前广泛应用于治疗SAP。生长抑素可结合胰腺细胞表面生长抑素受体,抑制腺苷酸环化酶的活性从而减少细胞内环磷酸腺苷的合成,继而降低胰腺分泌胰酶的功能,最终在源头上抑制了SAP,是SAP治疗的核心药物[19],但其半衰期短,如不予静脉持续泵入很难维持血药浓度保证疗效,故此我们在血液净化过程中选择针对性补充生长抑素以避免血药浓度降低所引起的疗效不稳定。通过对既往临床资料的回顾分析,笔者调整观察组生长抑素的给药速度,在血药浓度的比较上也得到了肯定的直观结果。比较两组的炎症因子水平、平均住院时间、腹痛腹胀缓解时间、血淀粉酶恢复正常时间、局部并发症发生率和病死率这些客观评价指标,也得到了有统计学意义的结果。针对本治疗选择剂量,生长抑素增加剂量至每小时500 μg的速度选择则是出于临床安全度,毕竟之前并无此类研究,所以本研究选择和参考临床上治疗糖尿病酮症酸中毒的剂量作为强化剂量,在此剂量上患者耐受良好,无明显不良反应。经过对比两组数据可以发现在观察组生长抑素血药浓度更稳定,疗效更确切。但本研究所使用强化剂量并未保证生长抑素浓度持续不变,这可能与患者存在有个体差异一定关系。如何能够找到一个更准确的强化剂量,这还需进一步研究明确。
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