2016, Vol. 25
215004 江苏省苏州，苏州大学附属第二医院重症医学科(刘励军)
Department of Emergency and Critical Care Medicine, the Second Affiliated Hospital of Soochow University, Suzhou 215004, China (Liu LJ)
目前脓毒症(sepsis)仍是ICU患者死亡的主要原因之一，且发病率呈不断上升趋势[1]。脓毒症是由感染引起的全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS),是创伤、休克、感染等临床急危重症患者常见且严重的并发症之一。如果脓毒症早期得不到及时有效的治疗，则进展为严重脓毒症(sever sepsis)、脓毒性休克(septic shock)甚至多器官功能障碍(multiple organ dysfunction syndrome,MODS)。脓毒症对机体的损伤机制包括：内皮细胞损伤和血管通透性增加，组织器官水肿,细胞氧弥散及氧利用障碍,凝血功能紊乱,炎症反应失衡及免疫功能紊乱,高代谢状态和营养不良等[2]。
发热(T＞38 ℃)或低温(T＜36 ℃)是脓毒症的表现之一。在脓毒症患者中，大多数患者出现发热，还有一部分患者(10%~20%)出现低温。发热是由于致热原的作用使体温调定点上移而引起的调节性体温升高，是机体对抗外来微生物感染所伴随的体征。发热对机体的作用有利有弊，适度的体温升高可使人体免疫功能增强，有助于清除外来致病微生物，对机体具有保护作用。但是，过度的体温升高给组织器官造成功能和代谢反应的损害，增加代谢需求，不良预后的风险增加[3]。同样，低温也可以导致机体感染程度的加重、凝血功能障碍和其他并发症，使患者病死率增加[4]。因此，目标性体温管理是否使脓毒症患者获益成为学者们关注的课题。下面就从目前体温管理在脓毒症中的应用做一综述。
1 体温管理对脓毒症炎症介质的影响脓毒症是由感染导致宿主过度炎症反应或炎症失控的综合征。脓毒症发生时，内源性炎症介质，包括血管活性物质、细胞因子、趋化因子、氧自由基、急性期反应物质、生物活性脂质、血浆酶系统产物以及血纤维蛋白溶解途径等相互作用形成网络效应。一旦失控，可引起全身各系统、各器官的广泛损伤。机体内白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等促炎因子加重组织的损伤，而白细胞介素-4(IL-4)、白细胞介素-10(IL-10)、转化生长因子-β(TGF-β)等抗炎细胞因子浓度增高，可抑制炎症反应。诱发炎症的促炎细胞因子和抵抗炎症的抗炎细胞因子之间动态平衡的破坏是脓毒症发生发展的重要机制。
发热在一些实验研究中被证明可以提高内毒素效应，而体温管理也影响着脓毒症炎症介质的释放。一项动物实验研究表明，与正常体温组(36~38 ℃)比较，诱导轻-中度低温(34~35 ℃、30~31 ℃)能降低注射内毒素大鼠的病死率，并发现促炎细胞因子IL-6和TNF-α含量降低,NO产生减少[5]。Léon等[6]研究也发现，诱导轻度低温(34℃)可以降低某些炎症介质(IL-6和TNF-α)和氧化反应程度，提高脓毒症大鼠的存活率。Huet等[7]在急性炎症大鼠诱导低温(32 ℃)的研究中发现，低温可以显著降低内毒素血症大鼠的病死率，这可能是与增加的抗炎因子IL-10的保护效应相关。也有研究发现亚低温(32~33 ℃)可以减少脓毒症大鼠肺组织TNFαmRNA的表达，减轻肺组织炎症反应，有助于提高大鼠生存率[8]。上述动物实验说明，体温管理中诱导轻-中度低温可以减轻机体的炎症反应和促炎因子的释放，提高生存率。
2 体温管理对脓毒症免疫功能的影响脓毒症的发生与免疫功能紊乱密切相关。在脓毒症的发病过程中，机体并非总是处于一成不变的免疫激活状态，免疫抑制同样也是脓毒症的重要特征。在脓毒症的初始阶段，机体以释放大量炎症介质为主要特征，而随着疾病的进展，脓毒症后期机体常处于持续的免疫抑制状态，主要表现为对病原微生物的易感性增加，特别是条件致病菌感染率明显上升[9-10]，导致二重感染及相关的并发症成为威胁患者生存的重要因素。现在认为脓毒症后期免疫抑制产生的主要机制是炎症介质失衡，中性粒细胞功能障碍，单核-巨噬细胞的失活，树突状细胞、T细胞及B细胞的大量凋亡及功能受损，使得免疫细胞不能发生有效的克隆增殖，进而不能对病原体产生有效的免疫应答[11]。有研究显示，体温升高时，中性粒细胞迁移、吞噬速度、淋巴细胞聚集、T辅助淋巴细胞L-选择素的黏附、免疫球蛋白与α-肿瘤坏死因子的活性均增加[12]。
发热也被称为调节细胞免疫反应的热休克反应。发热提高免疫功能的可能机制是：①直接抑制病原体生长；②修饰和编排宿主防御系统[13]；③在宿主细胞中诱导细胞保护热休克蛋白(heat shock proteins,HsPs)产生，激活宿主防御反应。热休克蛋白是细胞保护的关键，在发热中可以减轻内皮和器官损伤。研究表明，热休克反应可以下调核转录因子(NF-κB)的活性，从而调节免疫反应[14]。在羊腹膜炎模型中发现，发热组(39 ℃)较其他组(37.5~38.5 ℃组、36.0~37.0 ℃组)氧合指数高而乳酸水平低；热休克蛋白-70(HSP-70)表达较高组其生存时间也更长[15]。同时，该研究还显示退热药物对乙酰氨基酚和外部降温等退热干预措施和循环中HSP-70低水平相关。在临床研究中，Gozzoli等[16]对38例外科ICU脓毒症合并发热患者(非颅脑损伤和低氧血症者)，根据体温≥38.5 ℃时是否接受外部降温分为两组，结果发现，降温对于发热复发、并发感染、抗生素治疗、ICU及医院住院时间上无明显影响。提示对于这类患者发热的自然进程可能是有利的。
与发热过程相反的是低温，低温通过影响细胞凋亡的起始阶段来预防细胞损伤，而细胞是否发生凋亡主要取决于线粒体功能、细胞能量代谢和半胱天冬酶的释放等因素。然而，在进行低温治疗时，会增加感染的风险，因为低温可以降低促炎因子的释放，同时也抑制了白细胞的迁移和吞噬细胞的吞噬功能。在脓毒症大鼠模型中发现，和中度发热(38 ℃)相比，低温(32 ℃)损害宿主的免疫防御反应，增加感染的并发症 [17]。Yang等[18]在顽固性脓毒症休克患者体温管理的临床研究中发现，降温至36.0~37.5 ℃组相比较于降温至37.5~38.3 ℃组更有害，且低温组(36.0~37.5 ℃)患者白细胞和嗜中性粒细胞比例增加，提示低温使机体对抗感染的能力下降。同样，Polderman[19]的临床研究也发现，长时间的降温增加感染发生率，降温持续超过12 h比短期降温存在更高的感染风险。以上研究说明，体温管理的目标与机体免疫系统之间存在着一定的关系，这给临床体温管理带来了新的课题。
3 体温管理对脓毒症器官水平的影响 3.1 对脓毒症神经功能的影响近年来，关于脓毒症患者神经系统损害的研究不断深入。脓毒症患者神经系统并发症可以造成比脓毒症本身和其他系统器官衰竭更为复杂的情况，是患者预后的独立影响因素[20]。脓毒症相关性脑病(sepsis-associated encephalopathy,SAE)是指缺乏中枢神经系统感染的临床或实验室证据，是由全身炎症反应引起的弥散性神经功能障碍，是严重脓毒症患者的并发症之一。有8%~70%的脓毒症患者出现SAE，主要表现为注意力不集中、烦躁、意识模糊、嗜睡、昏睡甚至昏迷[21]。甚至有报道称，脓毒症患者合并脑功能异常的比例高达84%，合并SAE时，脓毒症的病死率明显升高[22-23]。目前研究已证明，脓毒症脑病与内皮细胞和血脑屏障受损、脑血流改变、神经递质和氨基酸平衡失调、炎症介质和补体系统、线粒体功能障碍和细胞凋亡等机制相关。这些因素均可以导致患者脑水肿、颅内压增高直至脑功能的进一步恶化[24]，而体温管理对这些患者可以提供神经保护作用。研究表明，人体体温每降低1 ℃，脑代谢率降低6%~7%；同时，低温可以使炎症介质释放减少从而减轻炎症反应,降低由于血脑屏障完整性损伤所导致的血管通透性增加和微循环障碍[25]。Chang等[26]在一个金黄色葡萄球菌肺炎的大鼠模型中，发现治疗性低温(34 ℃)可以降低自主神经功能紊乱，并降低病死率。总之，虽然目前目标性体温管理对于SAE的研究不多，但是从病理生理机制和实验室研究结果表明体温管理对SAE患者是有益处的。
3.2 对脓毒症心血管系统的影响脓毒症发热可以使机体氧需求增加，而低温(32~35℃)通过降低心率和增加心肌收缩力可部分缓解脓毒症患者心肌氧代谢的失衡。当低血容量纠正后，低温不会诱发低血压，相对于深低温(≤30 ℃)，适度低温(≥32 ℃)也不会诱导严重心律失常的发生；另外，有证据显示，低温条件下出现的心律失常是可以预防和治疗的[19]。动物实验结果表明，低温(33 ℃)对心肌收缩力没有影响,且对脓毒症猪的心肌有一定保护作用。在休克发生时低温可以改善心功能,并延缓心肌的损伤程度[27-28]。在盲肠穿孔脓毒症大鼠模型中发现，与正常体温组(37.0 ℃)和发热组(42.0 ℃)大鼠相比，体温降至32℃时大鼠的病死率最低[29]。其他的动物实验也显示了相似的结果[26, 30]。临床多中心随机对照临床研究也发现，对依赖血管活性药物脓毒症休克的发热患者给予目标体温管理(36.5~37.0 ℃)，发现对脓毒症休克发热患者进行体表降温是可行的，且目标体温管理组患者血管活性药物使用剂量减少2倍，14 d病死率明显下降[31]。该研究显示外部降温至正常体温可以加速血流动力学稳定，减少血管加压素的使用，加速休克的逆转并降低患者早期(14 d)病死率。然而，Yang等[18]临床研究发现，目标体温控制在36.0~37.5 ℃组较37.5~38.3 ℃组临床表现恶化，主要表现在患者心率下降、心输出量减少明显，组织器官灌注恶化，病死率增加。矛盾的临床研究结果提示，采取何种程度的体温管理尚需要进一步的研究。
3.3 对脓毒症呼吸系统的影响发热可以使机体氧需求增加，呼吸频率增快。脓毒症患者的呼吸状况可随着病情的恶化进展为不同程度的急性呼吸窘迫综合征。动物实验显示，体温管理对脓毒症的呼吸系统具有一定保护作用。在肺炎链球菌肺炎所致的脓毒症大鼠模型中发现，目标性体温管理(32 ℃)不影响细菌的生长速率，但可以减少细菌的播散，减轻了肺的损伤。这可能是由于改善了线粒体的功能，从而使三磷酸腺苷(ATP)得以恢复有关[32]。Léon等[33]在盲肠穿孔脓毒症大鼠模型中发现，目标性体温管理(34 ℃)与常温组和发热组大鼠(38 ℃)比较，可使大鼠血红蛋白氧容量和存活时间增加。轻度低温(32~33 ℃)干预脓毒症大鼠的研究也发现，低温可以减少脓毒症大鼠肺组织TNF-α的mRNA的表达，减轻肺组织的炎性损伤[8]。与低体温管理相反，在动物实验中，高温(41 ℃)造成麻醉兔肺组织压力-容积曲线右移和肺组织通透系数增加，加重肺水肿[34]。
3.4 对脓毒症凝血功能的影响机体在炎症反应状态下凝血系统会出现明显的变化，由正常的凝血-抗凝平衡状态向高凝状态转化。在脓毒症患者体内，内皮细胞受损、血液高凝状态和异常的血流状态均会促进血栓形成；并继发性使出血时间延长，血小板计数降低，更严重者出现弥散性血管内凝血。炎症可通过多种途径引起凝血功能紊乱，但主要的机制是IL-1、IL-6、IL-12和TNF-α等炎症介质诱导组织因子(TF)的表达，使抗凝血酶含量降低，抑制抗凝血蛋白C的活性并损害纤维蛋白溶解系统[35]。同时，轻度的低温(≤35 ℃)和凝血病相关，并继发血小板功能降低和血小板数量减少。低温状态(≤33 ℃)时，凝血级联反应可被抑制[19]。注射内毒素大鼠模型的研究发现，与正常体温组(36~38 ℃)相比，轻-中度低温(34~35 ℃、30~31 ℃)干预能使促炎细胞因子IL-6和TNF-α反应减弱,凝血功能紊乱减轻，并能降低大鼠的病死率[5]。但是，临床观察性研究却发现，自发性低体温(＜36.5 ℃)的脓毒症患者较体温＞36.5 ℃的患者，有着更高的疾病危重度评分、DIC发生率以及较高的医院内和28 d病死率[36]。
3.5 对脓毒症肝肾功能及血糖的影响脓毒症时肝功能障碍发生的原因主要是由于机体内毒素的产生和吸收增加，肝脏解毒能力下降，机体抗内毒素的免疫功能受损，Kupffer细胞过度激活，肝血流紊乱等综合因素作用的结果。在脓毒症大鼠的模型中发现，低温(32~33 ℃)可减缓脓毒症大鼠肝组织能量的消耗，减轻肝脏损伤[8]。同样，脓毒症的炎症反应、细胞因子等也能引起机体肾功能的损害。Textoris等[37]研究发现诱导轻度低温(34 ℃)使脓毒症大鼠肾功能损害明显减轻，生存时间延长。
另外，脓毒症患者分解代谢加强，胰岛素抵抗及糖异生作用加强常导致高血糖，而高血糖是脓毒症患者死亡的独立危险因素。冯文明等[38]探讨轻度低温(35~36 ℃)治疗对脓毒症高热患者早期血糖和胰岛素的影响，发现轻度低温治疗能减轻患者过强的应激反应，减轻糖代谢紊乱，有助于改善脓毒症患者的预后。
4 体温管理的方法监测体温的方法主要有五种，经肺动脉导管(PAC)测定的血温被认为是核心温度的“金标准”。另外，通过食道、直肠、膀胱和鼓膜也可获得核心温度[39]，但目前鼓膜温度仍无法取得连续的温度监测。
根据降温机制，降温方法可分为物理降温和药物降温两类。根据降温途径，降温方法分为血管内降温、体腔降温和体表降温。体表降温的不良反应主要是皮肤血管收缩，交感神经兴奋，常伴有寒颤发生，可增加氧耗和静息时能量的消耗。药物降温包括影响体温调节的药物和非甾体类消炎药(NSAIDs)等，后者的不良反应包括出血风险和肝肾毒性作用等。在一项大样本(455例患者)布洛芬与安慰剂随机对照研究中发现，布洛芬可使脓毒症患者体温和耗氧量降低，但是两组患者30 d病死率差异无统计学意义[40]。Schulman等[41]将82例发热的重症患者(合并颅脑外伤者除外)随机分为强化体温管理组(体温＞38.5 ℃时每6 h给予布洛芬650 mg，当体温＞39.5 ℃时加用低温毯)与允许性发热管理组(体温＞38.5 ℃时不作处理，当体温＞40 ℃时开始处理，加用布洛芬和低温毯降温直到体温＜40 ℃)，研究发现强化降温组患者病死率增加。另一项研究也发现，400 mg静脉布洛芬可以在4 h内有效地使体温降至正常范围并维持24 h，但在24 h内治疗组和安慰剂组之间差异无统计学意义。这些研究提示，非甾体类消炎药对于发热的脓毒症患者可能有害[42]。
5 展望综上所述，适度的发热是有益的，而过度的发热对机体组织是有害的。虽然一些动物实验提示目标性体温管理(尤其是轻度低温)有效，但临床研究结果存在分歧。考虑这可能和患者感染阶段、疾病严重程度、免疫应答强度、全身炎症反应引起的组织损伤程度以及患者的生理储备相关。所以，在脓毒症患者中，平衡发热的利与弊是复杂的，脓毒症患者中体温管理的最佳时机、持续时间、控温程度、干预措施等仍需要继续探索。
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