急性心肌梗死(AMI)乃临床常见急危重症,美国ACC/AHA协会报道,美国每年有超过78万人次罹患急性冠脉综合征(ACS),其中近30%表现为急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)[1]。急性肾损伤(AKI)是AMI的常见并发症之一,其显著增加患者死亡风险。本研究拟利用本院病例资料,对AMI 患者发生AKI 的相关危险因素进行回顾性分析,以应用于临床及时识别高危患者,早期实施预防。
1 资料与方法 1.1 一般资料纳入本研究的临床病例为2013年10月至2014年5月就诊于北京大学人民医院的AMI患者。入选人群为确诊AMI患者,AMI定义标准:血清心肌标志物(主要是肌钙蛋白)升高(至少超过99%参考值上限),并至少伴有以下一项临床指标:(1) 心肌缺血症状; (2) 新发生的缺血性心电图改变; (3) 心电图提示病理性Q波形成; (4) 影像学证据显示有新的心肌活性丧失或新发的局部室壁运动异常; (5) 冠脉造影或尸检证实冠状动脉内有血栓。排除标准: (1) 年龄<18岁; (2) 住院时间< 2 d; (3) 临床资料不完备; (4) 住院期间发生感染中毒性休克等并发症; (5) 终末期肾脏病或已行透析患者。最终入选病例565例。全部病例被分为有AKI组及无AKI组进行资料分析。
1.2 研究方法Killip分级采用文献[2]评价AMI患者的心功能。肺部啰音范围>两肺野50%者诊断为KillipⅢ级; 收缩压<90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)且持续时间≥30 min诊断为心源性休克。急性肾损伤标准参考改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)制定的国际标准即48 h内血清肌酐(SCr)≥0.3 mg/dL,或7 d内SCr水平上升至基础水平的1.5倍,或尿量减少持续6 h[3]。
1.3 入选变量参考文献资料并结合临床工作实际,本研究从患者的基本资料、既往病史、心肌梗死病情、实验室检查、药物及器械治疗几方面进行研究分析。其中静脉袢利尿剂的最大日剂量全部换算成呋塞米剂量表示,以1 mg布美他尼≈20 mg托拉塞米≈40 mg呋塞米进行换算。
1.4 统计学方法采用SPSS 19统计学软件进行分析,对两组数据进行单因素组间差异比较,符合正态分布的计量资料以均数±标准差(x ±s)表示,组间比较采用成组t检验; 非正态分布的计量资料以中位数(四分位数间距)表示,组间比较采用Wilcoxon秩和检验。计数资料以百分率表示,组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率法。以P<0.05为差异具有统计学意义。
2 结果 2.1 基本资料统计病例的年龄均数为67岁,其中男428例(75.8%),女137例(24.2%)。565例AMI患者AKI的发生率为16.1%(91/565) 。
2.2 危险因素分析连续变量及分类变量的单因素比较发现下述变量组间差异具有统计学意义(均P<0.05) ,可考虑是AMI后发生AKI危险因素,包括:(1) 基本病史年龄增大、高血压史、陈旧性心肌梗死、心力衰竭史、慢性肾脏病史、脑梗死史及周围血管病史; (2) 心肌梗死病情发生心室纤颤、心率增快、Killip分级≥3级、左心室射血分数下降; (3) 实验室检查血肌酐升高、eGFR下降、血红蛋白降低、尿素氮升高、肌钙蛋白I升高、肌酸激酶同工酶升高、B型钠尿肽升高、C反应蛋白升高、空腹血糖升高、白蛋白降低; (4) 药物及器械治疗呋塞米剂量的增多、未使用ACEI/ARB类药物及他汀类药、使用主动脉内球囊反搏(IABP)、安置临时起搏、实施PCI术及冠状动脉旁路移植手术、进行机械通气治疗。见表 1~4。
指标 | 总样本量 (n=565) | AKI组 (n=91) | 无AKI组 (n=474) | P值 |
年龄(岁,x±s) | 65±13 | 64±13 | 71±13 | <0.01 |
男性 | 428(75.7) | 65(71.4) | 363(76.6) | 0.293 |
高血压 | 341(60.4) | 72(79.1) | 269(56.7) | <0.01 |
糖尿病 | 175(31.0) | 31(34.1) | 144(30.3) | 0.486 |
陈旧性心肌梗死 | 85(15.0) | 24(26.4) | 61(12.9) | 0.001 |
心力衰竭 | 49(8.7) | 16(17.6) | 33(7.0) | 0.001 |
慢性肾脏病 | 33(5.8) | 17(18.7) | 16(3.4) | <0.01 |
脑梗死 | 70(12.4) | 20(22.0) | 50(10.5) | 0.002 |
周围血管病 | 60(10.6) | 17(18.7) | 43(9.1) | 0.006 |
冠状动脉介入治疗 | 48(8.5) | 8(8.8) | 40(8.4) | 0.912 |
冠状动脉旁路移植术 | 16(2.8) | 5(5.5) | 11(2.3) | 0.095 |
注:与AKI组比较,P<0.05为差异具有统计学意义 |
指标 | 总样本量(n=565) | AKI组(n=91) | 无AKI组(n=474) | P值 |
STEMI(例,%) | 295(52.2) | 50(54.9) | 245(51.8) | 0.582 |
广泛前壁心梗(例,%) | 77(14.7) | 17(20.5) | 60(13.6) | 0.106 |
心室纤颤(例,%) | 26(4.6) | 10(11.0) | 16(3.4) | 0.006 |
心率(次/min,x±s) | 76±16 | 79±18 | 73±13 | 0.005 |
Killip≥3级(例,%) | 80(14.2) | 66(72.5) | 14(3.0) | <0.01 |
左室射血分数(%,x±s) | 57.9±11.5 | 55.0±13.5 | 60.9±9.6 | 0.003 |
收缩压(mmHg,x±s) | 125±21 | 123±21 | 127±20 | 0.222 |
舒张压(mmHg,x±s) | 72±12 | 72±13 | 73±12 | 0.411 |
注:与无AKI组比较,P<0.05为差异具有统计学意义 |
指标 | 总样本量(n=565) | AKI组(n=91) | 无AKI组(n=474) | P值 |
血红蛋白 (g/L) | 130.1±42.6 | 136.9±62.0 | 123.3±23.2 | 0.042 |
白细胞 (×109/L) | 7.82(6.12, 9.73) | 8.41(6.08, 8.41) | 7.64(6.13, 9.50) | 0.050 |
血小板(×109/L) | 191.9±66.9 | 184.1±62.6 | 199.8±71.2 | 0.052 |
血肌酐(μmol/L) | 76(66, 97) | 142(113, 221) | 74(64, 86) | <0.01 |
eGFR(mL/min×1.73m2) | 65.14±23.64 | 40.07±23.21 | 90.20±24.05 | <0.01 |
尿素氮(mmol/L) | 5.70(4.43, 7.06) | 7.75(5.60, 11.80) | 5.37(4.34, 6.56) | <0.01 |
肌钙蛋白T(ng/mL) | 3.91(0.69, 16.97) | 7.4(1.21, 39.52) | 3.27(0.65, 14.18) | 0.003 |
CK-MB(U/L) | 12(3.1, 61.18) | 19.5(5.0, 81.9) | 10.3(3.0, 60.2) | 0.071 |
B型脑钠肽(ng/mL) | 879.0±975.2 | 1 382.7±1 486.6 | 375.2±463.8 | <0.01 |
C反应蛋白(mg/L) | 7.73(2.32, 20.56) | 12.35(3.84, 30.02) | 6.97(2.04, 19.02) | 0.009 |
空腹血糖(mmol/L) | 6.32(5.26, 8.44) | 7.19(5.83, 10.01) | 6.22(5.17, 8.20) | 0.000 |
白蛋白(g/L) | 37.5±4.7 | 36.7±5.4 | 38.3±3.7 | 0.011 |
注:eGFR为估算肾小球滤过率; CK-MB为肌酸激酶同工酶; BNP为B型脑钠肽; 与无AKI组比较,P<0.05为差异具有统计学意义 |
指标 | 总样本量(n=565) | AKI组(n=91) | 无AKI组(n=474) | P值 |
静脉呋塞米最大 日剂量(mg/d) | 0(0, 20) | 40(10, 100) | 0(0, 0) | <0.01 |
未使用ACEI/ARB | 126(22.3) | 30(33.0) | 96(20.3) | 0.008 |
未使用β受体阻滞剂 | 48(8.5) | 11(12.1) | 37(7.8) | 0.180 |
未使用他汀类药物 | 17(3.0) | 10(11.0) | 7(1.5) | <0.01 |
进行溶栓治疗 | 17(3.0) | 3(3.3) | 14(3.0) | 0.861 |
使用临时起搏器 | 6(1.1) | 6(6.6) | 0(0) | 0.000 |
使用IABP | 14(2.5) | 12(13.2) | 2(0.4) | <0.01 |
实施PCI术 | 387(68.0) | 49(53.8) | 337(71.1) | 0.001 |
实施CABG术 | 59(10.4) | 25(27.8) | 34(7.2) | 0.000 |
使用机械通气 | 83(14.7) | 45(49.5) | 38(8.0) | 0.000 |
注:与无AKI组比较,P<0.05为差异具有统计学意义 |
系指住院期间至出院前患者住院期间的疾病结局,包括住院时间及病死率。所有AMI患者中AKI患者的平均住院日为20(12~29) d,无AKI患者的平均住院日为12(8~17) d(P<0.01) 。其中AKI组患者病死率为19.8%,无AKI组病死率为0.4% (P<0.01) 。
3 讨论AKI是AMI的严重并发症之一,国内外文献报道其发病率为7.1%~22%,当AMI并发心源性休克时,AKI发病率更可高达55%[4-7]。AMI患者一旦并发AKI,其预后极其不良,不仅住院时间延长,院内病死率及远期病死率也显著增加。美国NCDR Cath-PCI Registry统计3年内985 737例接受PCI治疗的AMI患者发现,即便目前对于AMI患者早期再灌注水平较前明显提高,AKI发病率仍达7.1%,且其与院内病死率高度相关——AKI患者病死率为未发生AKI患者的19.4倍[5]。本研究显示AMI后AKI发病率为16.1%,AKI患者不仅住院时间显著延长,病死率更高达19.8%,为未发生AKI患者的49.5倍。AMI致AKI的高发病率及高病死率,目前欠缺有效防治手段,亟待解决。
本研究收集本院565例确诊AMI患者病例资料,并进行单因素分析,发现26个危险因素,下面对这些危险因素分别做一些简单分析。
本研究显示,年龄为发生AKI的高危因素,这可能与高龄患者肾脏已发生退行性变、肾脏储备功能下降相关[8-9]。同时可以发现既往高血压病史患者更易发生AKI,文献报道高血压可在致肾小动脉收缩基础上发生肾小动脉硬化,从而造成肾灌注不良及肾缺血; 同时,高血压患者往往合并动脉粥样硬化,肾动脉粥样硬化狭窄也可加重肾缺血,上述原因均使AKI易于发生[10]; 脑梗死及周围血管病史也因往往合并全身动脉粥样硬化(包括肾动脉粥样硬化狭窄)而成为AKI的危险因素之一。
几乎所有相关研究均将基础肾功能下降视为重要的危险因素。本研究也证实了这一点,BUN、SCr的升高与eGFR的下降与AKI的发生高度相关,需要指出的是,本研究采用的是MDRD公式估算eGFR值,因为它更适用于中国人[11]。
陈旧性心肌梗死、心力衰竭病史等基础心功能情况及入院后心功能情况(包括Killip分级≥3级、心率增快、心室纤颤、LVEF下降、BNP升高及使用IABP)也均为AKI的高危因素,这与文献报道一致。陈旧性心肌梗死患者常合并心功能不全,当发生心力衰竭时,不但LVEF减低、心搏出量减少导致肾脏有效血流量不足.值得注意的是,近年来研究显示右心衰竭同样可通过中心静脉压及腹内压的增高减少肾脏有效灌注,上述原因均为AKI的发生因素[6, 9, 12-13]。Killip分级≥3级、心室纤颤及使用IABP患者常合并血流动力学紊乱,其会明显减少肾灌注,加重肾缺血,进而诱发AKI[6-9]。笔者同时也发现TNI、CRP等生化指标的升高程度与AKI的发生呈高度相关,这可能与心肌坏死程度相关。
本研究发现空腹血糖升高、血红蛋白降低为AKI的致病因子之一,这与去年日本学者Moriyama等[14]报道一致。即使在无糖尿病患者,高糖血症是AMI后的常见应激现象。Moriyama等[14]发现当血糖小于7 mmol/L时,AKI发病率不到3%,随着血糖升高程度,AKI发病率呈正比例上升。临床研究发现高糖血症可能通过抑制缺血预处理(ischemic preconditioning)反应造成肾脏损伤,但具体机制欠清。而生理学研究表明高糖血症可能通过引起细胞凋亡、内皮损伤、氧化应激反应、炎症反应、高凝状态、血小板聚集等途径直接导致心肌缺血[14-15]。血红蛋白降低可能与全身容量不足进而导致肾灌注不足相关。
本研究中分析结果还包括使用大剂量袢利尿剂、IABP、机械通气、行PCI及CABG术等高危因素。大剂量袢利尿剂应用能引起交感神经系统及肾素血管紧张素系统兴奋,导致外周血管阻力增加、LVEF下降及肾灌注减少,最终导致AKI的发生[16]。机械通气可增加患者发生肺炎、脓毒症及多器官功能衰竭的风险,从而诱发AKI[17]。此外,值得注意的是,实施IABP、机械通气患者常合并心泵衰竭,这可能为其发生AKI的主要原因。实施PCI术这一高危因素可能与造影剂应用相关,这提示需加强实施PCI相关肾脏保护策略; 而心外科术后AKI近年已成为研究热点,报道发病率在10%~45%之间[18],本文不再赘述。
本研究显示ACEI/ARB及他汀类药物可能预防AKI发生与进展ACEI/ARB是重要的一线降压药,广泛应用于慢性心力衰竭及慢性肾脏病的治疗,其降低血压、改善心肌重塑、降低尿蛋白及延缓肾功能进展的作用非常肯定。本研究结果也显示早期应用ACEI/ARB为保护性因素,但也有研究提示在已经存在肾灌注不足的患者中,使用ACEI/ARB可能导致肾小球滤过率下降进而诱发AKI[19]。因此,是否应用ACEI/ARB尚存在争议,仍需更强的循证医学证据。他汀类药物因其稳定斑块、修复内皮损伤等功能广泛应用于心脑血管疾病,有研究发现早期高剂量他汀可以减少ACS后造影剂肾病的发生[20],本研究亦提示他汀类药物为AMI后AKI的预防药物,但目前尚无AMI后AKI相关研究,值得进一步探讨。
本研究仍有如下不足之处。首先,验证人群与测试人群来自同一家医院,且为回顾性验证,缺乏前瞻性的外部验证。其次,本研究只观察了患者院内结局,尚缺乏对远期预后的影响。今后需要进行多中心的前瞻性研究区验证本文结论,并展开机制探讨。
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