在世界各地,每年均有食入蘑菇而引发的中毒事件报告。据北美真菌协会发布的蘑菇中毒年度报告显示,2011[1]、2012[2]、2013[3]年报告蘑菇中毒人数分别为117例、100例和67例。2004-2011年中国突发公共卫生事件报告管理信息系统报告蘑菇中毒事件超过400起,累计报告中毒病例近3 000例,死亡600余例,其中,有98 起事件报告了蘑菇的种类,其中鹅膏菌属占61.2%,其中已知种类的蘑菇中毒死亡事件中,鹅膏肽类毒素都是最重要的致死原因[4]。由于鹅膏肽类毒素在蘑菇中毒事件中的重要地位,从德国Wieland团队分离出鹅膏毒肽和二羟鬼笔毒肽开始[5],各国科学家针对鹅膏肽类毒素开展了大量研究。本文从鹅膏肽类毒素的种类、来源、毒性及毒作用机制、中毒表现及治疗方面对国内外鹅膏肽类毒素研究进行介绍。
1 鹅膏肽类毒素的种类鹅膏毒素可以分为肽类毒素和非肽类毒素。非肽类毒素包括异恶唑(isoxazole)、鹅膏蕈氨酸(ibotenic acid)、蝇蕈醇(muscimol)、甾醇类(sterols)等[6]。肽类毒素按照氨基酸组成和结构分为鹅膏毒肽(amatoxins)、鬼笔毒肽(phallotoxins)和毒伞肽(virotoxins)三类,其化学性质稳定,易溶于水,耐高温和酸碱,最大紫外吸收峰在290~302 nm之间,经烹饪和蒸煮后仍具有较强的毒性[7]。
1.1 鹅膏毒肽为双环八肽,相对分子质量在973~990间,目前已分离鉴定该类毒素9种,根据侧链取代基团不同分为α-amanitin,β-amanitin,γ-amanitin,ε-amanitin,Amanin,Amaninamide,Amanullin,Amanullinic acid和Proamanullin[7]。
1.2 鬼笔毒肽为双环七肽,相对分子质量在831-894间,最初从绿盖鹅膏(amanita phalloides)中分离,目前已鉴定该类毒素7种,依据侧链取代基团不同分为phalloidin,phalloin,phallisin,prophalloin,phallisacin,phallacidin,phallsacin[7]。
1.3 毒伞肽为 单环七肽,相对分子质量在987左右,最初从鳞柄白毒鹅膏(amanita virosa)中分离,目前已鉴定该类毒素6种,依据侧链取代基团不同分为Ala-viroidin,Ala-desoxoviroidin,Viroisin,Desoxoviroidin,Desoxoviroisin,Viroidin[7]。
2 鹅膏肽类毒素的来源及含量鹅膏肽类毒素最初从鹅膏科鹅膏属(amanita)蘑菇中分离出来,后发现蘑菇科下的环柄菇属(lepiota) 和丝膜菌科下的盔孢伞属(galerina) 中的一些种也富含鹅膏肽类毒素[8]。由于人工合成鹅膏肽类毒素技术尚未成熟,而人工培养的鹅膏菌出菇困难,菌丝生长缓慢,且鹅膏肽类毒素含量极低,所以目前利用的毒素均分离提取自含鹅膏肽类毒素的野生菌子实体[9]。蘑菇中鹅膏肽类毒素研究发现,不同种类蘑菇、不同地域、不同时间采集的样品、同一菌种不同发育阶段和不同部位的鹅膏肽类毒素含量均差异巨大。
2.1 鹅膏属隶属于真菌门、担子菌亚门、担子菌纲、伞菌目、鹅膏菌科,是一类外生菌根菌,常和松、柏共生[10]。在欧洲和北美,引起人中毒的种类主要有绿盖鹅膏(amanita phalloides)、春生鹅膏(a. verna)、鳞柄鹅膏(a. virosa)、双孢鹅膏(a. bisporigera)和薄赭鹅膏(a. tenuifolia)等[11]。在我国则主要为灰花纹鹅膏(a. fuliginea)、致命鹅膏(a. exitialis)、黄盖鹅膏白色变种(A. subjunquillea var. alba)、淡红鹅膏(A. pallidorosea)、拟灰花纹鹅膏(A. fuligineoides)、裂皮鹅膏(A. rimosa)等[12]。陈作红等[13]对我国28种鹅膏属蘑菇检测发现黄盖鹅膏白色变种、灰花纹鹅膏和致命鹅膏三种鹅膏肽类毒素含量极高,鹅膏肽类毒素含量分别为1 052.8 μg/g(干重)、12 583.7 μg/g(干重)、8 152.6 μg/g(干重),另有10种鹅膏菌鹅膏肽类毒素含量在19.5~151.2 μg/g(干重),另外15种鹅膏菌未检出鹅膏肽类毒素。
2.2 环柄菇属隶属于真菌门、担子菌亚门、担子菌纲、蘑菇目、蘑菇科,多在林中、林缘草地上单生或群生[14]。国外报道的引起人类中毒的种类有肉褐鳞环柄菇(l. brunneoincarnata)、褐鳞环柄菇(l. helveola)、酒红环柄菇(l. jossrandii)等[15]。在我国报道的引起人类中毒的种类有褐鳞环柄菇和肉褐鳞环柄菇等[14, 16]。Michael等[17]利用高相液相色谱法对6种环柄菇中鹅膏肽类毒素检测发现,肉褐鳞环柄菇和酒红环柄菇中α-amanitin含量分别在3 990~4 240 μg/g(干质量)和690~820 μg/g(干质量),其余4种不含有鹅膏毒肽,这六种环柄菇均未检出鬼笔毒肽。
2.3 盔孢伞属隶属于真菌门、担子菌亚门、担子菌纲、伞菌目、丝膜菌科,常在林中草地或腐木上群生[18]。国外报道的含有鹅膏肽类毒素的种类有(galerina fasciculata)、黄褐盔孢伞(g. helvoliceps)和纹缘盔孢伞(g. marginata)等[19]。我国报道的含有鹅膏肽类毒素的种类有秋盔孢伞[20]、条盖盔孢伞[21]、毒盔孢伞等[22]。Enjalbert等[23]对纹缘盔孢伞研究发现,其鹅膏毒肽含量在78 170~243 610 μg/g(湿质量),未检出鬼笔毒肽。
3 鹅膏肽类毒素的代谢及毒性 3.1 鹅膏肽类毒素的代谢鹅膏毒肽和鬼笔毒肽可经人和哺乳动物胃肠道吸收,血液中的鹅膏毒肽不与蛋白结合,进入肝脏的鹅膏毒肽经胆道进入肠腔,形成肠肝循环[24]。另外,进入血液中的鹅膏毒肽经肾小球滤过和肾小管重吸收,部分经尿液排出[25]。一项猪的毒代动力学实验表明,血液中鹅膏毒肽的半衰期在26.7~49.6 min之间,80%以上的鹅膏毒肽在24 h内由经肾脏过滤由尿排出。另外,约10%的鹅膏毒肽进入胆汁,形成肠肝循环,反复对肝脏造成损害[26]。血液中鹅膏毒肽浓度降低非常迅速,一项29例鹅膏肽类毒素中毒病例研究报告,摄入30 h后,65%的病例血液中检测出鹅膏毒肽,浓度在0.5~24 ng/mL,而摄入48 h后,所有病例血液中均未检出鹅膏毒肽[27]。尿中鹅膏毒肽浓度要高于血液,Jaeger等[25]对45例鹅膏肽类毒素中毒病例研究发现,患者尿中鹅膏毒肽浓度是血中的10~100倍,有些患者血中未发现鹅膏毒肽,但尿液中仍能检出,有1例病例在摄入后96 h尿中仍能检出。李小强等[28]对40例鹅膏肽类毒素中毒患者研究发现,治疗前后患者血液和脑脊液中能检测到α-amanitin,提示鹅膏毒肽可能透过血脑屏障,对脑组织产生损害。Timar等[29]对1例蘑菇中毒的妊娠期妇女救治过程中发现,在其血清中能够检测到α-amanitin毒肽,但是在羊水里未能检测到,经过治疗后,该名孕妇成功产下一名健康的婴儿,提示鹅膏毒肽或不能透过胎盘屏障。
3.2 鹅膏肽类毒素的毒性鹅膏毒肽毒性强,属于慢作用毒素,人食入后一般6~24 h出现症状,5~12 d死亡。鬼笔毒肽和毒伞肽毒性相对较弱,属于快作用毒素,其中毒伞肽经口摄入不被胃肠肠道吸收,小白鼠腹腔注射,2~4 h即死亡[30]。鹅膏肽类毒素对小白鼠的半数致死量在0.2~100 mg/kg,α-amanitin对人的半数致死量为0.15 mg/kg,对狗和猪的半数致死量为0.35 mg/kg。 按照WHO对外来化合物急性毒性分级标准,大部分鹅膏肽类毒素都属于剧毒和高毒类[31]。
研究表明,鹅膏毒肽类毒素主要对肝脏组织和细胞产生损害,还可对肾脏、心脏、肺等组织和细胞产生毒性。1966年,Fiume和Stirpe[32]最先通过电镜发现α-amanitin染毒小鼠肝肾细胞核碎裂,肝细胞核中RNA含量持续下降。Mengs和Trost[33]用鬼笔毒肽对狗进行试验发现,狗染毒后血中AST、ALT、碱性磷酸酶及总胆红素(TBiL)均升高。李玉白等[34]研究发现鹅膏毒肽染毒组大鼠外周血淋巴细胞、肝细胞、肺细胞和脑细胞DNA移动距离均显著增加,鹅膏毒肽可能造成多组织DNA损伤。鹅膏毒肽染毒对大鼠心肌细胞的损伤的研究表明,大鼠鹅膏毒肽中毒后,以AST(天冬氨酸转氨酶)、CK(磷酸肌酸激酶)、HBDH(αB羟丁酸脱氢酶)升高最为明显[35]。另有研究表明,鹅膏毒肽染毒早期大鼠肺表面活性物质分泌均增加[36]。肝脏病理改变表现为肝脏切面呈槟榔状,肝细胞脂肪变性,星状细胞增生,肝细胞大面积坏死,肝细胞索支架塌陷,肝小叶结构被破坏,肝窦扩张等[37]。肾脏病理改变主要出现在肾小管及肾间质,可观察到肾小管上皮细胞脂肪样变,出现间质水肿,部分细胞变性坏死,并见管型,胞浆外周的肌动蛋白结构异常或排列紊乱。
4 鹅膏肽类毒素的毒作用机制 4.1 鹅膏毒肽的毒作用机制鹅膏毒肽摄入经胃肠道吸收入血,到达各个脏器产生损害作用。毒作用机制主要为抑制真核细胞RNA聚合酶Ⅱ的活性、诱导细胞凋亡、造成氧化损伤。1986年,Kroncke等[38]用小鼠研究发现细胞膜鹅膏毒肽转运蛋白可以主动将血液中鹅膏毒肽转运进入肝细胞。经过近半个世纪的研究,发现鹅膏毒肽毒理机制是鹅膏毒肽能非竞争性抑制真核生物的RNA 聚合酶Ⅱ活性,鹅膏毒肽能与RNA聚合酶Ⅱ的RBP1亚基结合形成复合体,影响RBP1亚基桥螺旋的运动,约束了桥螺旋的构象变化,并能与启动环上的氨基酸残His1085发生直接作用,导致mRNA转录受阻,蛋白质不能合成,最终导致细胞坏死[39-41]。这种作用同时减少了凝血因子和免疫因子的合成,使机体免疫力下降并出现出血表现。鹅膏毒肽对RNA聚合酶的抑制作用具有高度选择性,其仅对真核细胞中的RNA聚合酶Ⅱ具有特异性,而对RNA聚合酶Ⅰ和Ⅲ,线粒体和叶绿体中的RNA聚合酶均无抑制作用[42-43]。另有研究表明,鹅膏毒肽还可以通过诱导细胞凋亡产生损害,鹅膏毒肽促进凋亡因子Annexin V、Caspase-3和p53蛋白等的表达,而降低抗凋亡因子Bcl-2蛋白等表达,但目前尚不清楚鹅膏毒肽是通过什么途径促进凋亡因子表达和抑制抗凋亡因子表达[44]。最近有研究表明,α-鹅膏毒肽具有强氧化性,其能显著降低肝组织中超氧化物歧化酶(SOD)和过氧化氢酶(CAT)酶活性,并且具有时间剂量效应关系[45]。
4.2 鬼笔毒肽和毒伞肽的毒作用机制实验动物腹腔注射和静脉注射鬼笔毒肽和毒伞肽发现,肝脏主要依靠肝细胞表面的两个转运蛋白(相对分子质量分别是48 000和53 000)对鬼笔毒肽和毒伞肽进行转运。丝状肌动蛋白(F-actin) 构成的是细胞骨架的主要成份,球状肌动蛋白(G-actin)和F-actin可通过解聚和聚合相互转化,两者保持动态平衡。鬼笔毒肽和毒伞肽可与F-actin特异结合,形成毒肽F-actin复合体,打破平衡,造成肝细胞膜的骨架结构破坏,引起细胞膜通透性的改变,使得细胞水肿、渗漏[46]。
5 鹅膏肽类毒素中毒的临床表现及治疗 5.1 鹅膏肽类毒素中毒的临床表现不同学者将鹅膏肽类毒素中毒过程分为不同阶段。如Kent[47]将鹅膏肽类毒素中毒临床过程分为特征性潜伏期、前期症状期和肝肾损害期三期;Diaz[48]将鹅膏肽类毒素中毒过程分为4个阶段,包括潜伏阶段、胃肠道症状阶段、假愈阶段、急性肝衰竭阶段;也有学者将鹅膏肽类毒素中毒过程分为潜伏期、胃肠炎期、假愈期、脏器损害期、精神症状期和恢复期6个阶段[49]。不同分期方法对鹅膏肽类毒素中毒患者的疾病进展划分不同,但整个临床过程基本相同。
食入含鹅膏肽类毒素蘑菇的患者,除少数病例摄入蘑菇量过大,呈爆发型,短期内出现多器官脏器功能衰竭,1~5 d即死亡。大部分中毒患者一般在摄入后数小时至30 h无明显症状,此时为潜伏期。随后出现呕吐、腹痛、腹泻等表现,胃肠炎性改变可持续1~2 d,部分病例在此期间可出现血糖降低。此阶段持续时间较短,症状多自行缓解。但研究发现此时鹅膏毒肽正通过血液进入肝脏、肾脏,已开始对其造成损害,故此阶段称为假愈期。假愈期一般持续24 h左右,随即出现明显的全身性改变,进入脏器损害期,病例可出现急性肝损害和急性肾损害的表现,可表现为肝肿大、肝区疼痛、黄疽、血清谷草转氨酶(AST),谷丙转氨酶(ALT)和乳酸脱氢酶(LDH)升高、凝血酶原时间延长(PT)、蛋白尿,少尿等。另外,还可出现心率加快、心律紊乱、心电图异常和心肌酶异常。随着损害的加重,可进入精神症状期,患者表现为烦躁不安、淡漠、嗜睡,甚至惊厥、昏迷,AST、ALT 和LDH等指标继续升高,严重者多因呼吸循环衰竭而死亡。经过治疗的病例一般在2~3周进入恢复期,各项症状消失,实验室检查指标恢复正常[49-51]。并不是所有病例都经历上述6个阶段,少数严重中毒病例可呈爆发型发病,未见明显胃肠炎期和假愈期,直接进入脏器衰竭期,暴露量小者表现较为轻微,可由胃肠炎期直接进入恢复期。
5.2 鹅膏肽类毒素中毒的治疗鹅膏肽类毒素经过70余年研究已经对其人体代谢过程、生物转化机制有了一定的认识,也结合所积累的临床观察开展了众多诊断治疗的探索,但尚未开展针对性特效解毒药物的开发研究,多数治疗措施未经过严格评价。
5.2.1 对症支持治疗由于患者早期发生恶心、呕吐、腹泻等症状,造成水电解质平衡紊乱,这个阶段治疗主要是补液以维持电解质及酸碱平衡。由于鹅膏肽类毒素主要通过尿及粪便排出体外,因此维持血容量稳定,保证肾脏足够血供十分重要[27]。
5.2.2 胃肠道清除毒素毒代动力学研究表明,鹅膏肽类毒素在6 h内已经完全经过胃肠道吸收进入血液,因此建议患者食入含鹅膏肽类毒素蘑菇6 h内,或服用超过6 h但尚未出现呕吐者,可给予催吐、洗胃、活性炭,也应用导泄治疗,清除胃肠道中尚未吸收的毒素[52]。由于鹅膏肽类毒素的潜伏期一般在数小时到30 h之间,但实际患者通常在出现症状后来医院就诊,暴露时间一般都超过6 h,此时通过胃肠道无法清除毒素。另外,由于部分鹅膏肽类毒素在体内可以形成肠肝循环,通过鼻十二指肠引流术阻断鹅膏肽类毒素的肠肝循环可清除部分毒素,也可通过经消化道应用活性炭打断肠肝循环,但现有资料对其有效性难以下结论,因此,是否采用此方法清除毒素尚需讨论[26]。
5.2.3 促进肾脏排泄鹅膏肽类毒素主要通过肾脏经尿液排出,因此,通过利尿药物促进肾脏的排泄可加速毒素的清除。鹅膏肽类毒素中毒病例研究表明,患者摄入含鹅膏肽类毒素蘑菇3 d后,很难在尿中检测到毒素。摄入后48 h内通过利尿的方法促进肾脏排泄,清除毒素效果较好。由于鹅膏肽类毒素可以通过肾小管重吸收对肾脏造成损害,利尿虽然可以加速毒素排泄,但也可能加速鹅膏肽类毒素对肾脏的损害,且过度排尿可能会加重肾脏的损伤。因此,需要更多的研究确定鹅膏肽类毒素中毒中利尿方法及程度的选择[53]。
5.2.4 血液净化技术血液净化技术经常应用于鹅膏肽类毒素中毒患者的治疗,并取得良好的治疗效果。鹅膏肽类毒素的相对分子质量在900左右,属于中分子物质,血液灌流、血液滤过和血浆置换对鹅膏肽类毒素的清除效果较好。Dolly[54]报道了三例鹅膏毒肽中毒的患者,中毒12 h后,3例患者全部使用了血液灌流,28d3例患者均痊愈。Nenov等[55]应用血浆置换技术治疗了8名鹅膏毒肽中毒的患者,4例患者中毒36~72 h后才到医院就诊,最后死亡,而另外4例患者在中毒16~24 h就开始接受治疗,每天使用血浆置换,最后其中均痊愈出院。Russo等利用血浆置换治愈了一例鹅膏菌中毒的患者,Jander等[56]在1984-1992年间,救治了21例蘑菇中毒患者,对所有患者进行血浆换疗法,并辅助一些药物治疗,只有1例患者因急性肝损伤死亡,其余全部存活。由于鹅膏肽类毒素在中毒病例血液中存在时间短,患者在摄入48 h后血液中很难检出鹅膏肽类毒素。24 h内采用血液灌流、血液滤过等血液净化技术清除血中毒素效果较好[57]。血液净化技术不仅能清除血液中的鹅膏肽类毒素,还能起到清除体内代谢物、清除炎症因子和脏器替代作用[58],因此,在鹅膏肽类毒素中毒48 h后,使用血液净化技术虽然不能清除毒素,但仍能到达维持患者内环境稳定以及脏器替代的作用,所以可根据病情决定是否使用。
5.2.5 药物治疗文献报告多种治疗方法及药物被用于患者治疗,主要包括具有抗氧化作用的如N-乙酰半胱氨酸、硫辛酸、西咪替丁等,还有具有抗炎作用的如地塞米松、青霉素等[59-63],但对各种药物是否有效却存在不同的研究结论。Tong等[64]利用小鼠模型评价5种药物(N-乙酰半胱氨酸、青霉素、西咪替丁、硫辛酸、水飞蓟素)对鹅膏肽类毒素中毒的治疗效果,结果显示,与空白对照组相比,5种药物均不能达到降低转氨酶,减轻肝损害的作用。Poucheret等[65]对欧洲和北美2110例鹅膏肽类毒素中毒病例治疗情况分析表明,水飞蓟素和N-乙酰半胱氨酸均可降低鹅膏肽类毒素中毒病死率。研究表明,水飞蓟素除了具有抗氧化作用,保护肝脏,其还可以与肝细胞膜上的转运鹅膏肽类毒素受体结合,竞争性抑制鹅膏肽类毒素的跨膜转运,从而减轻其对肝脏造成的损害。另外,肖桂林等[66]、黄艳娟[67]应用灵芝治疗鹅膏肽类毒素中毒,发现灵芝可以有效减轻肝损害,降低病死率。
5.2.6 肝脏移植肝脏是鹅膏肽类毒素作用的主要靶器官,从1985年报道了第一例鹅膏肽类毒素中毒肝移植病例开始[68],肝移植成为治疗鹅膏肽类毒素中毒的一种可选的治疗方法,Pinson 等[69]、Ganzert等 [70],Klein等[71]分别提出了针对鹅膏肽类毒素中毒患者肝移植标准,其中,Klein提出的标准在美国应用较多,建议符合以下2项及以上者进行肝移植:①二级及以上肝性脑病;②促凝治疗后凝血酶原时间仍在两倍以上;③低血糖需要持续葡萄糖补充;④血胆红素>25 mg/dL[71]。
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