中华急诊医学杂志  2016, Vol. 25 Issue (8): 1017-1021
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董哲, 朱然, 王亮, 刘志永, 潘洁仪, 栾正刚, 朱承睿, 冯伟, 马晓春. 肝素对感染性休克犬早期肠黏膜损伤保护作用的研究[J]. 中华急诊医学杂志, 2016, 25(8): 1017-1021.
Dong Zhe, Zhu Ran, Wang liang, Liu Zhiyong, Pan Jieyi, Luan Zhenggang, Zhu Chengrui, Feng Wei, Ma Xiaochun. Protective effects of heparin on early septic shock of intestinal mucosal injury in dogs[J]. Chin J Emerg Med, 2016, 25(8): 1017-1021.
肝素对感染性休克犬早期肠黏膜损伤保护作用的研究
董哲, 朱然, 王亮, 刘志永, 潘洁仪, 栾正刚, 朱承睿, 冯伟, 马晓春     
110031 沈阳，沈阳第四人民医院ICU(董哲、冯伟) ;
110001 沈阳,中国医科大学第一附属医院ICU(朱然、王亮、刘志永、潘洁仪、栾正刚、朱承睿、冯伟、马晓春)
收稿日期: 2016-01-17
*通讯作者 Corresponding author, Ma Xiaochun,Email: xcma2972@sina.com.
摘要: 目的 通过对血浆标示物D-乳酸和I-FABP的测定及分析，验证感染性休克犬早期肠脂肪酸结合蛋白和D-乳酸表达水平发生变化以及肝素对感染性休克犬早期空肠绒毛微循环改善及肠脂肪酸结合蛋白和D-乳酸表达水平的影响。 方法 通过静脉注射LPS方法建立比格犬早期感染性休克模型。将40只实验犬随机(随机数字法)分为空白对照组，LPS组，基础治疗组，肝素治疗组。术后稳定1 h，即T0点，给LPS造模后1 h，即T1点，之后序贯观察5 h分别为T2，T3，T4，T5，T6点。在相应观察时间点(T1、T3、T6时间点)采集犬静脉血，经1 500 r/min，15 min离心后取血浆，以EP管分装后置入-80 ℃保存，通过ELISA法测定肠脂肪酸结合蛋白(I-FABP)和D-乳酸(D-lac)。同时应用OPS观察空肠绒毛微循环的变化。 结果 肝素组IFABP(21.6±2.3)pg/mL比较LPS组IFABP(100.48±8.42)pg/mL会明显下降，差异具有统计学意义(P<0.05)；同时微循环有相应的改善。基础治疗组与LPS组比较未见明显变化，P>0.05。 结论 感染性休克早期存在肠黏膜微循环障碍及肠黏膜损伤。肝素对早期感染性休克犬肠黏膜微循环障碍具有改善作用，进而保护肠黏膜屏障功能。
关键词: 脓毒症/感染性休克     肝素     肠黏膜     微循环     脂多糖     肠结合蛋白     D-乳酸     正交极化频谱成像仪    
Protective effects of heparin on early septic shock of intestinal mucosal injury in dogs
Dong Zhe, Zhu Ran, Wang liang, Liu Zhiyong, Pan Jieyi, Luan Zhenggang, Zhu Chengrui, Feng Wei, Ma Xiaochun     
ICU,Shenyang The Fourth Hospital of People,Liaoning Province,110031,China(Dong Z,Feng W);
ICU ,The First Hospital of China Medical University,Shenyang City,Liaoning Province,110001,China(Zhu R,Wang L,Liu ZY,Pan JY,Luan ZG,Zhu CR,Feng W,Ma XC)
Abstract: Objective Determination of plasma markers of D-lactic acid and I-FABP and analyzed to verify the early septic shock in dogs and intestinal fatty acid binding protein expression levels of D-lactate changes and improvements to septic shock heparin early jejunal villus microcirculation in dogs and intestinal fatty acid binding protein and the expression of D-lactic acid levels,confirmed the protective effect of heparin on intestinal mucosal injury. Methods Beagles early septic shock by intravenous injection of LPS Methods . The 40 animals were randomly random number divided into control group,LPS group,the basic treatment group,heparin group. Stable after 1 hour,i.e. the point T0,to modeling LPS 1 hour,i.e. at T1,after 5 hours was observed sequential T2,T3,T4,T5,T6 point. Observed at the corresponding time points (T1,T3,T6 time points) canine blood collected by 1 500 rpm,15 minutes after centrifugation,the plasma to the EP tube into aliquots stored at -80 ℃,measured by ELISA intestinal fatty acid binding protein (IFABP) and D-lactate (D-lac). Results heparin group IFABP (21.6±2.3) pg / mL LPS comparison group IFABP (100.48±8.42) pg / mL will be significantly decreased,with statistical significance,P<0.05; basic treatment group and no significant change in LPS group,P> 0.05,on the basis of adequate volume resuscitation on heparin therapy,I-FABP expression levels can be significantly reduced. Conclusions The presence of septic shock early intestinal mucosal microcirculation and intestinal mucosa. Under the premise of its full capacity of recovery,heparin early septic shock in dogs with intestinal mucosal microcirculation improvement,thereby protecting the intestinal mucosal barrier function.
Key words: Sepsis / Septic shock     Heparin     Intestinal mucosa     Microcirculation     Lipopolysaccharides     Intestinal binding protein     D-lactic acid     Orthogonal polarization spectral imager    

脓毒症(sepsis)指感染和创伤等诱发的剧烈全身性炎症反应，并引起组织器官继发性损伤的临床症候群。肠道微血管内皮细胞的损伤，微血栓形成以及发生相关的微循环障碍，加剧了肠上皮细胞的氧供障碍，进而使肠上皮细胞功能受损，肠黏膜通透性增加，屏障功能损伤，肠道内细菌及毒素易位[1-2]。血浆I-FABP和D-乳酸可以作为反映肠道缺血-再灌注损伤的有效标志物[3-4]，并且随着休克的严重程度增加，肠黏膜损伤的加重，而I-FABP和D-乳酸在血中的浓度亦可能随之升高。

肝素具有明确的抗凝、抗炎和免疫调节等多种生物学活性和药理作用[5]，以往的一些有关内毒素或者病原微生物诱导的脓毒症模型研究显示肝素对于脓毒症治疗具有潜在价值，能够降低凝血系统的激活、改善微循环障碍和提高生存率[6]。肝素能否通过改善感染性休克肠黏膜微循环，减轻肠黏膜损伤，进而对肠黏膜起到保护作用还缺乏实验和临床研究，本研究试图应用犬的感染性休克模型，通过观察微循环及血浆I-FABP和D-乳酸的浓度变化来判定是否脓毒症时的肠功能损伤及肝素的保护作用。

1 材料与方法 1.1 实验材料 1.1.1 实验动物

纯种比格犬(Beagle)40只，雌雄不拘，体质量8～10 kg。

1.1.2 试剂与药品

脂多糖(LPS E.coli O111:B4，Sigma)、戊巴比妥、I-FABP，D-Lac试剂盒(R &D,德国)及生理盐水；肝素(南京新百药业，100 mg/12 500U)。

1.1.3 实验器材

飞利浦便携式监护仪(飞利浦，德国)、PB840呼吸机、犬用喉镜、贝朗智能输液系统(贝朗，德国)、消毒设施(高压消毒锅、烘干器、戊二醛、碘伏、法郎盘)、手术器械、电刀、负压吸引装置、无菌手术巾、Bio Tec生化分析仪、脉搏描记的持续心排量监测仪(PICCO)、正交极化频谱成像仪(OPS)

1.2 实验方法 1.2.1 动物分组及处理

实验分组：所有动物按照随机表法随机分成4组。假手术对照组：仅进行手术操作，不注射LPS及液体复苏。LPS：进行手术操作并注射LPS，但不给予任何液体治疗。肝素治疗组：进行手术操作并注射LPS，给与生理盐水+肝素治疗。基础治疗组，进行手术操作并注射LPS，给与NS进行液体复苏。各组犬术前禁食不禁水12 h。

1.2.2 动物模型制作

(1)麻醉：戊巴比妥30 mg/kg肌肉注射麻醉负荷量之后4 mg/kg持续泵控静脉注射，气管插管，呼吸机辅助通气：容量控制通气(VC)12～15 mL/kg，吸入氧浓度(FIO2):21%，呼吸频率(RR):12次/min，保温毯保持体温36℃以上。(2)手术处理：经皮切开右侧颈静脉，插入双腔中心静脉导管，接压力换能器持续监测CVP。右侧股动脉切开，置入PICCO容量监测套件，持续监测心排量及ABP。空肠造瘘，远端行荷包缝合闭锁断端，近端于右侧腹壁造瘘；温盐水腹腔冲洗，逐层关腹。(3)感染性休克模型的建立：LPS，1 mg/kg静脉推注30 min，稳定30 min，制造脓毒症休克(sepsis shock)模型，造模成功标准：注射LPS后，动物平均动脉压(MAP)较基线下降≥20%。(4)各时点的设定及处理：术后稳定1 h，即T0点，除假手术外，各组均在此点给予LPS造模，假手术组给予等量生理盐水。给LPS造模后1 h，即T1点，除假手术组及LPS组外均给予生理盐水行容量复苏，其中肝素组叠加小剂量肝素持续静脉注射。之后序贯观察5 h分别为T2，T3，T4，T5，T6点。在T0,T1，T3，T6每一时间点经造瘘口插入OPS探头观察并记录肠绒毛微循环状态。T6点以10% KCl 20 mL快速静推处死动物。(5)容量复苏执行原则：对于基本治疗组与肝素组。在造模成功后，即T1点，给予生理盐水30 mL/kg负荷量30 min行容量复苏，之后每10 min评估一次MAP，以MAP达到基线±10%为基准，若达标降低原输液速度25%，降低至10 mL/kg生理量时不再降低速度，若未达标提高原输液速度50%，到60 mL/kg极限量时不再增加速度。

1.2.3 标本的处理与保存

分别于T0，T1，T3，T6点留取血液(共计采血量小于全血量的10%)经1 500转/min，15 min离心后取血浆，以EP管分装后置入-80 ℃保存，测定酶联免疫吸附分析(ELISA)试剂盒进行测定I-FABP,D-lac。T6点以10% Kcl 20 mL快速静推处死动物。

1.3 观察指标

正交极化频谱成像仪(OPS)图像采集及分析，应用正交极化频谱成像仪(OPS)观察灌注血管密度(PVD)于小肠黏膜3个不同部位分别采集稳定、清晰的微血管图像至少20 s，利用AVA3.0软件记录微循环图像数据。

1.4 统计学方法

S PSS 17.0 统计软件进行分析，计量资料以均数±标准差(x ±s) 表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验,以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

各组间I-FABP变化见表 1。根据组别，分别比较I-FABP的变化。假手术组，在各时间点均差异无统计学意义。从而证实手术操作，对I-FABP的变化无明显影响。LPS组T1点I-FABP(67.01±13.59)ng/L与T3点I-FABP(100.48±8.42)ng/L相比，T3点I-FABP明显升高，差异具有统计学意义，P<0.01，T1点I-FABP(67.01± 13.59 )ng/L与T6点I-FABP(87.01±23.55 )ng/L差异无统计学意义，P>0.05。基础治疗组T1点I-FABP(61.51±3.56)ng/L与T3点I-FABP(81.96±26.40 )ng/L，T6点I-FABP(79.31±16.16)ng/L差异无统计学意义，P＞0.05，肝素治疗组T1点I-FABP(76.08±23.13)ng/L与T3点I-FABP(48.14±10.62)ng/L，T6点I-FABP(50.07±7.80)ng/L差异具有统计学意义，P<0.05。各组间同一时间点I-FABP的比较，见表 2。在T1时比较各组相应I-FABP指标。T1点各组间差异无统计学意义，P>0.05。在T3、T6点各组间比较，LPS组IFABP(100.48±8.42)ng/L，(87.0075±23.55)ng/L为四组最高，较假手术组及肝素组IFABP(21.6±2.3)ng/L明显上升，P<0.01，肝素组与LPS组及基础治疗组比较，下降明显，差异具有统计学意义(P＜0.05)。

表 1 各组间不同时间点I-FABP变化(ng/L，x ±s) Table 1 Comparison of I-FABP in each group at different time(ng/L，x ±s)
组别T1T3T6
假手术组45.90±2.6338.77±5.0344.03±15.81
LPS组67.01±13.59100.48±8.42a87.00±23.55a
基础治疗组61.51±3.5681.96±26.4079.31±16.16
肝素治疗组76.07±23.1348.14±10.62a50.07±7.80a
注：aP<0.05
表选项
表 2 各组间不同时间点D-lac变化(x ±s，ng/L) Table 2 Comparison of D-lac in each group at different time points(x ±s，ng/L)
组别T1T3T6
假手术组42.73±1.8946.65±2.0548.52±3.79
LPS组4.05±2.9774.00±7.46995.70±238.57a
基础治疗组43.05±3.8079.76±2.88724.15±87.12a
肝素治疗组42.10±2.0777.81±5.30830.72±138.68a
注：aP<0.05
表选项

根据组别，分别比较I-FABP的变化，见表 1。假手术组，在各时间点均差异无统计学意义。从而证实手术操作，对I-FABP的变化无明显影响。LPS组T1点I-FABP(67.01±13.59 ng/L)与T3点I-FABP(100.48±8.42 ng/L)相比，T3点I-FABP明显升高，差异具有统计学意义，P<0.05，T1点I-FABP(67.01±13.59 ng/L)与T6点I-FABP(87.01±23.55 ng/L)差异无统计学意义，P>0.05。基础治疗组T1点I-FABP(61.51±3.56 ng/L)与T3点I-FABP(81.96±26.40 ng/L)，T6点I-FABP(79.31±16.16 ng/L)差异无统计学意义，P＞0.05，肝素治疗组T1点I-FABP(76.08±23.13 ng/L)与T3点I-FABP(48.14±10.62 ng/L)，T6点I-FABP(50.07±7.80 ng/L)差异具有统计学意义，P<0.05。

2.1.2 各组间同一时间点I-FABP的比较

各组间同一时间点I-FABP的比较，见表 1。在T1时比较各组相应I-FABP指标,T1点各组间差异无统计学意义，P>0.05。在T3、T6点各组间比较，LPS组IFABP(100.48±8.42 ng/L)(87.0075±23.55 ng/L)为四组最高，较假手术组及肝素组IFABP明显上升，P<0.01，肝素组与LPS组及基础治疗组比较，下降明显，差异具有统计学意义。

2.2.1 各组间D-乳酸变化。

各组间D-乳酸变化，见表 2，分别比较D-乳酸的变化。假手术组，T1(42.73±1.89 ng/L)和T6(48.52±3.79 ng/L)时间点比较，差异具有统计学意义，但T3和T6时间点比较，升高不明显，差异无统计学意义(P＞0.05)。LPS组T6(995.70±238.57ng/L)与T1和T3时间点比较 ，差异具有统计学意义。基础治疗组，T6点D-乳酸(724.15±87.12 ng/L)与T1和T3时间点比较,具有统计学差异，P＜0.05。肝素治疗组T6点D-乳酸(830.73±138.67 ng/L)与T1和T3时间点比较,具有统计学差异，P＜0.05。

在T0时间点各组差异无统计学意义，P>0.05，T1时间点，LPS组、基础治疗组及肝素治疗组较假手术组PPV均下降明显，差异具有统计学意义，P<0.05，T3和T6时间点，LPS组、基础治疗组较假手术组PPV均下降明显趋势，但肝素组较假手术组下降不明显，差异无统计学意义，肝素组较LPS组及基础治疗，PPV明显上升，差异具有统计学意义。见表 3。

表 3 各组间同一时间点D-lac的比较 (mg/L，x ±s) Table 3 Comparison of D-lac between the groups at the same time (mg/L，x ±s)
时间点假手术组LPS组基础治疗组肝素治疗组
T142.73±1.8944.05±2.9643.05±1.9042.10±2.07
T346.65±2.0568.46±7.4579.76±2.89a79.76±2.88
T648.52±3.79995.70±238.56724.15±87.13830.72±138.68
表选项
3 讨论

肠黏膜对缺血非常敏感，当肠道组织由于各种原因引起急性缺血等损伤使肠黏膜屏障功能减弱。同时，肠壁血运障碍、黏膜脱落、渗出物增加等因素，又为肠道内细菌大量繁殖创造了条件，从而使D-乳酸含量更进一步增加，故监测血中D-乳酸水平可及时反映肠黏膜损害程度和通透性变化 [7-9]。在正常情况下，肠脂肪酸结合蛋白(I-FABP)血清中的含量微乎其微[10-11]；当小肠缺血时，肠黏膜对缺血状态比较敏感，黏膜绒毛最先受累，细胞膜的通透性增大[12-13]，I-FABP可较早的通过细胞膜释放入血，是反映早期肠缺血的指标[14-16]。

在本实验中通过各组间I-FABP变化的比较，提示在LPS组，造模成功后，I-FABP明显升高，可以反应出感染性休克发生时，肠道屏障功能受损。在生理盐水组，经过容量复苏之后，I-FABP似乎可以得到改善，这与MAP的变化趋势具有相似性，进一步进行相关性检验后发现二者并没有相关性(P> 0.05)。肝素组生理盐水组T1点与T3点、T6点比较，差异具有统计学意义(P<0.05)，提示感染性休克在充分容量复苏的基础上，加用小剂量肝素治疗，可以明显改善肠道屏障功能。各组间同一时间点I-FABP的比较证实LPS造模后，在未予以干预的情况下，随着感染性休克的加重，会增加肠黏膜损伤，肠道屏障通透性会增大，使I-FABP水平增高，间接反映肠道屏障障碍情况。同时生理盐水组与假手术组组间比较差异有统计学意义(P<0.01)，通过生理盐水复苏并不能使感染性休克肠道屏障功能障碍得到充分的纠正，肝素治疗可以明显改善肠道屏障功能指标，相比单纯容量复苏，对于肠道屏障功能的改善更具有优势。

根据组别比较D-乳酸的变化。假手术组，T1和T6时间点比较，差异具有统计学意义，但T3和T6时间点比较，升高不明显，提示术后D-乳酸水平会升高，但对观察结果的影响不明显。LPS组T6与T1和T3时间点比较 ，差异具有统计学意义，提示在LPS组，造模成功后，D-乳酸明显升高，可以反应出感染性休克发生时，肠道屏障功能受损。生理盐水组，T6点D-乳酸与T1和T3时间点比较,具差异具有统计学意义，提示在生理盐水组，经过容量复苏之后，D-乳酸下降改善不明显。肝素组生理盐水组T6点D-乳酸与T1和T3时间点比较,差异具有统计学意义，提示感染性休克在充分容量复苏的基础上，加用小剂量肝素治疗，经过容量复苏之后，D-乳酸下降改善不明显。

肝素组并没有改善血浆D-乳酸浓度。D-乳酸增高与肠黏膜屏障功能破坏有关，此与小肠绒毛上皮细胞紧密连接破坏、上皮细胞损伤有关，因此I-FABP上升能够反映肠上皮破坏，D-乳酸同时上升，但是屏障功能损伤，涉及到细胞功能的恢复，这通过肝素短期作用不能实现，因此，I-FABP降低的肝素组，只能表明肝素对肠上皮的保护作用，但是并没有表现出对屏障功能的完全恢复，所以，D-乳酸依旧上升。通过延长观察时间可能观测到肠上皮屏障功能的改善。D-乳酸的浓度与肠内细菌的生长代谢有关，因此不同的肠道环境可能对D-乳酸的浓度产生影响。分析D-乳酸与I-FABP相比，在评估肠道功能方面有不同的倾向，D-乳酸倾向于肠道上皮屏障功能评估，I-FABP倾向于肠上皮细胞损伤的评估。可以推测：如果肠道微循环严重障碍，势必会影响I-FABP或D-乳酸向外周血转运，影响结果。

在本实验中通过OPS对肠黏膜微循环的观测分析可见，在假手术组中，微循环指标PPV在各时间点均无明显变化，证实手术操作对微循环无明显影响。在LPS组中，T3点PPV较T0时间变化明显，T0点PPV与T1，T3，T6各时间点相应指标相比变化显著。提示在LPS组，造模成功后，PPV明显异常，可以反映出感染性休克发生时微循环功能障碍。在基础治疗组中，T0点PPV与此后各时间点相应指标相比较存在统计学差异，P<0.01。提示在基础治疗组，经过容量复苏之后，PPV无明显改善，提示容量复苏虽然可以纠正血流动力学不稳定，但对于感染性休克的微循环障碍改善并不明显。在肝素组中，T0点PPV与T1点PPV比较变化明显，但T3、T6点PPV与T1时间点比较变化不明显。T1、T3点PPV与T0点PPV下降明显，但在T6点PPV能够恢复至T1点PPV水平。提示感染性休克在充分容量复苏的基础上，加用小剂量肝素治疗，可以明显改善微循环指标，但对于微循环流速影响不大。这与反应肠黏膜损伤的血浆标示物I-FABP及D-乳酸结果存在一致性。

LPS造模可以达成犬感染性休克的血流动力学表现，该模型稳定而可靠。对于感染性休克早期，给予容量复苏可以明显改善血流动力学指标，但是随着血流动力学的改善，对于基础治疗组，肠黏膜损伤改善不明显。提示感染性休克复苏过程中，肠黏膜损伤指标并不随着血流动力学指标的改善而改善，肝素治疗组的I-FABP在容量复苏之后与基本治疗组相比具有明显的优势。肝素可能对肠黏膜但是具有保护性作用。

本研究虽然采用I-FABP和D-Lac肠上皮特异性蛋白来评估肠屏障功能，仅能反应肠上皮细胞完整性，不能反映出肠黏膜屏障功能的其他成分，如，物理屏障功能，免疫屏障功能等具有一定的局限性。但本研究结果可能对于肠黏膜微循环的功能具有一定的提示作用。本研究结果显示，在脓毒症的发展过程中，应用肝素干预能有效改善肠黏膜屏障功能，减少细菌和内毒素易位发生的机率，减轻二次打击，最终降低全身炎症反应，为进一步预防和治疗脓毒症提供新的思路。

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