830054 乌鲁木齐,新疆医科大学基础医学院生理学教研室(魏媛媛)
Basic Medical Physiology Teaching and Research Section,XinJiang Medical University,Urumq 830054,China(We YY)
谵妄是一种复杂的急性脑功能障碍综合征,表现为注意力、认知功能急剧下降,情绪、行为障碍,睡眠觉醒周期紊乱,是ICU中常见的综合征,发病率在50 %~80 %[1]。常导致ICU患者病死率增加,住院时间增加,机械通气时间增加,医疗费用增加,再次插管率增加,远期认知障碍发生率增加,降低生活质量,影响患者预后[2, 3]。谵妄的发病机制还不清楚,因此到目前为止谵妄的治疗仅局限于对症治疗。氟哌啶醇作为目前谵妄治疗药物中使用时间较长、药理研究较明确、临床使用经验较丰富,常规用于谵妄的治疗[4],但氟哌啶醇的疗效存在争议[5]。且老年患者使用易出现椎体外系反应,其拮抗剂为东莨菪碱、苯海索等较强的中枢胆碱能受体阻滞剂,会影响认知功能易致谵妄再次发生。我国传统中药安宫牛黄丸对中枢神经系统具有镇静、复苏及脑保护作用,可用于辅助治疗临床多种中枢神经系统疾病,已取得较好的效果[6]。安宫牛黄丸的药理作用符合谵妄治疗的辨证论治原则,但应用于临床对谵妄的治疗效果尚待研究。本研究通过前瞻性随机对照试验,将安宫牛黄丸辅助氟哌啶醇与单独氟哌啶醇治疗谵妄的安全性、有效性进行比较,为谵妄治疗寻找新的方法。
1 资料与方法 1.1 谵妄的筛查工具谵妄的评估工具很多,不同的诊断筛查工具可应用于不同的患者,本研究使用CAM-ICU量表。意识模糊评估法The Confusion Assessment Method (CAM),是Sharon Inouye博士于1990年专门为非精神科医生开发的临床谵妄评估工具,而CAM-ICU则是将CAM应用于ICU患者(如基本不能说话的危重症患者,不管是否使用呼吸机)。谵妄由四个诊断特征界定,当患者出现以下特征:(1)意识状态急性改变或波动和特征;(2)注意力障碍同时为阳性;(3)意识水平改变或(4)思维混乱时,即认为发生了谵妄。使用CAM-ICU量表(Confusion Assessment Method for the ICU),对入住ICU超过24 h的术后患者每8~12 h评估一次,早期筛查出谵妄患者。对明确谵妄的患者谵妄发生时前24 h通过The Richmond Agitation-Sedation Scale (RASS)评分进行谵妄的临床分型(每4 h评估一次)。活跃型为RASS评分持续为正分(>0);安静型为RASS评分持续为中立或为负分(≤0);混合型为正负分之间波动。给予干预措施后仍每8~12 h评估一次CAM-ICU评分,连续两次阴性视为谵妄消失(或最多干预7 d)为干预措施的终点。
1.2 纳入标准与排除标准纳入标准:(1)年龄≥18岁;(2)被收入ICU的术后患者;(3)CAM-ICU评分阳性。
排除标准:(1)近3个月内患有脑血管疾病史,如外伤、颅内出血、中风、硬膜下血肿;(2)孕妇;(3)痴呆及其他精神疾病患者;(4)肝肾功能不全者;(5)安宫牛黄丸、氟哌啶醇过敏者;(6)血流动力学极不稳定者;(7)其主管医生评估不适合纳入者;(8)患者及(或)家属不同意加入研究,不愿意签署知情同意书的患者;(9)有听力、智力残疾或语言障碍无法正常沟通交流者。
1.3 研究人群本研究通过新疆医科大学第一附属医院医学伦理委员会批准。共收录2013年1月至2014年12月本院ICU术后谵妄患者243例,其中男性患者136例,女性患者107例,年龄(54.6±3.8)岁。所有受试者家属均被告知并签署知情同意书。
1.4 研究方法 1.4.1 研究设计采用前瞻性随机对照设计。使用软件SAS 9.1对纳入正式研究的受试者统一随机分组,将分组结果装入不透光信封。每个信封封面写有一个3位数的随机号。根据受试者入选时间的先后顺序,按照信封封面上的随机号从小到大的顺序拆开一个信封,即获得该受试者的随机分组。每组干预措施终点均为CAM-ICU评分连续两次阴性或最多达7 d治疗。患者出现任何病情变化或血流动力学不稳定均立即停止研究,请主管医生给予对症处理。
1.4.2 分组给药方法安宫牛黄丸辅助氟哌啶醇治疗组(A组)在原发疾病治疗的基础上应用北京同仁堂生产的安宫牛黄丸3 g口服或鼻饲一日一次,辅助氟哌啶醇常规治疗(同单纯氟哌啶醇治疗F组)。观察患者生命体征情况,若出现不适,立即停止并对症处理。
单纯氟哌啶醇治疗组(F组)在原发疾病治疗的基础上应用氟哌啶醇常规治疗,开始剂量2.5 mg/d,根据病情调整剂量,治疗量2.5~10 mg/d,分次肌注,给药间隔至少30 min,出现锥体外系症状时可以使用东莨菪碱或苯海索拮抗,但不预防用药;使用氟哌啶醇期间持续心电监护,注意患者血流动力学及心电图变化。
1.4.3 观察指标一般资料包括:患者年龄、性别比、体质量、急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ(APACHEⅡ评分)、谵妄分型(根据RASS评分)、血流动力学情况;有效性指标包括:谵妄持续时间(为首次CAM-ICU评分阳性至连续两次阴性的时间)、ICU治疗时间、脑电图异常率,患者谵妄确诊时(T0)、治疗后第1天(T1)、第2天(T2)、第3天(T3)的S100β蛋白、白细胞介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子(TNF-α)水平(ELISA试剂盒由美国RD公司提供);安全性指标包括:术后合并症发生率、好转出院率、术后28 d的病死率。
1.5 统计学方法应用SPSS 19.0统计学软件进行分析,计量资料用均数±标准差(x±s)描述;同一时点的组间比较采用成组t检验;不同时点的比较采用重复测量资料的方差分析。计数资料用例数、构成比描述;组间比较采用χ2检验。以P< 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 一般资料的比较本研究共纳入谵妄患者243例,其中研究期间因病情变化排除5例(安宫牛黄丸辅助氟哌啶醇治疗A组3例,单纯氟哌啶醇治疗F组2例),术后28 d病死率失访1例(为安宫牛黄丸辅助氟哌啶醇治疗A组),剩余有效病例237例,其中男性患者134例,女性患者103例。安宫牛黄丸辅助氟哌啶醇治疗组(A组)116例,单纯氟哌啶醇治疗组(F组)121例。所有纳入者年龄、性别、体质量、APACHEⅡ评分、谵妄分型等一般资料可比性好,差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者谵妄持续时间、ICU治疗时间比较差异有统计学意义,A组较F组明显缩短(P=0.010,P=0.008),见表 1。
组别 | 年龄(岁,x±s) | 性别(例) | 体质量(kg,x±s) | APACHEⅡ评分(分,x±s) | 不同亚型的分布比(%) | 谵妄持续时间(d,x±s) | ICU治疗时间(d,x±s) | |||
男性 | 女性 | 活跃型 | 安静型 | 混合型 | ||||||
A组(n=116) | 54.4±9.1 | 64 | 52 | 70.3±8.4 | 12.4±1.4 | 3.4 | 43.9 | 52.7 | 3.0±0.9 | 6.2±1.4 |
F组(n=121) | 54.4±6.9 | 70 | 51 | 70.2±8.6 | 12.3±1.5 | 2.4 | 44.1 | 53.5 | 3.8±1.0 | 6.7±1.5 |
检验值 | t=0.059 | χ2=0.173 | t=0.099 | t=0.594 | χ2=0.203 | t=-2.585 | t=-2.682 | |||
P值 | 0.953 | 0.677 | 0.922 | 0.553 | 0.904 | 0.010 | 0.008 |
两组患者在研究过程中持续心电监测,使用氟哌啶醇期间每日行床旁心电图检查,均未出现心律失常情况。监测患者平均动脉压及心率情况,并分别抽取入科时(T)、谵妄发生时(T0)、治疗后第1天(T1)、第2天(T2)及第3天(T3)的动脉血气,了解患者氧供情况。血气分析仪使用便携式i-STAT 300血气分析仪(美国i-STAT公司)。其中5例患者研究中病情变化,血流动力学不稳定,已排除研究。其余患者平均动脉压(MAP)、心率(HR)、动脉血氧饱和度(PaO2)、动脉血二氧化碳分压(PaCO2)未见明显波动,如图 1所示。
2.3 两组患者S100β蛋白的比较监测患者T0、T1、T2及T3外周静脉血血清中S100β蛋白水平,谵妄发生时两组患者S100β蛋白均明显升高,两组差异无统计学意义(P=0.170)。随着治疗的进行S100β蛋白水平逐渐下降,而A组较F组下降的明显,时间和组间差异 有统计学意义(时间效应:F=123.97、P< 0.01,组间效应F=9.794、P=0.002),而时间与组间交互效应无意义(F=0.329、P=0.686),见表 2。
组别 | 例数 | T0 | T1 | T2 | T3 |
A组 | 116 | 2.33±0.33 | 1.44±0.23 | 1.21±0.11 | 1.07±0.02 |
F组 | 121 | 2.27±0.31 | 1.51±0.24 | 1.26±0.15 | 1.10±0.05 |
注:时间效应F=123.97、P< 0.01,组间效应F=9.794、P=0.002,交互效应F=0.329、P=0.686 |
监测患者T0、T1、T2及T3时外周静脉血血清中白细胞介素6(IL-6)水平。患者谵妄发生时两组患者IL-6水平差异无统计学意义(t=0.935,P=0.351),随着治疗的进行,IL-6水平均呈下降趋势,而A组下降较F组明显。时间效应、组间效应及交互效应均有统计学意义(F=86.995、P<0.01,F=4.556、P=0.034,F=3.909、P=0.01),见表 3。
组别 | 例数 | T0 | T1 | T2 | T3 |
A组 | 116 | 157.37±16.43 | 143.18±16.08 | 138.97±17.54 | 134.56±17.54 |
F组 | 121 | 155.19±19.23 | 149.21±12.58 | 142.91±13.84 | 139.13±17.17 |
注:时间效应F=86.995、P< 0.01,组间效应F=4.556、P=0.034,交互效应F=3.909、P=0.01 |
监测患者T0、T1、T2及T3时外周静脉血血清中TNF-α水平。患者谵妄发生时两组患者水平TNF-α差异无统计学意义(t=-1.415,P=0.158),随着治疗的进行,TNF-α水平均呈下降趋势,而A组下降较F组明显。重复测量时间效应、组间效应有统计学意义(F=46.829、P< 0.01,F=8.709、P=0.003),交互效应无统计学意义(F=0.672、P=0.516),见表 4。
组别 | 例数 | T0 | T1 | T2 | T3 |
A组 | 116 | 20.53±5.16 | 16.32±2.14 | 13.14±4.97 | 11.48±2.08 |
F组 | 121 | 21.42±6.05 | 17.25±2.70 | 14.86±7.82 | 12.40±2.22 |
注:时间效应F=46.829、P< 0.01,组间效应F=8.709、P=0.003,交互效应F=0.672、P=0.516 |
脑电图采集采用日本光电1518K视频脑电图仪,采用盘状电极,按国际10-20系统位置放置电极,行单极、双极描记,选择时间常数0.3 s,高频滤波30 Hz,纸速30 mm/s,增益5 mm/50 m,所有患者于T0时开始每日监测脑电图半小时,由同一人对患者脑电图进行分析诊断。发现所有患者T0时的脑电图均有异常。其中33例表现为各导联θ波明显增多,枕顶部α波不规则、不稳定;183例脑电图表现为α波解体,被θ节律所取代,δ波明显增多,尤以额、颞区明显;18例患者脑电图背景以δ波为主要节律,θ波尚存,α波基本消失;3例患者脑电图上出现尖波、尖慢综合波,说明这些患者存在不同程度的脑功能障碍。T0时两组患者脑电图异常率均为100%。随着治疗的进行患者脑功能的逐渐好转,脑电图也同步好转,表现为背景波频率逐渐增快,慢波逐渐减少,尖波、尖慢综合波逐渐消失,各组患者脑电图异常率(异常人数占总人数的比例)逐渐降低。其中A组较F组降低更明显,T1时差异无统计学意义(P=0.435),T2、T3时比较差异均有统计学意义(χ2=4.325、P=0.038,χ2=4.615、P=0.032),见表 5。
组别 | T0 | T1 | T2 | T3 |
A组(n=116) | 116(100.0) | 111(95.7) | 76(65.5) | 49(42.2) |
F组(n=121) | 121(100.0) | 1185(97.) | 94(77.7) | 68(56.2) |
χ2值 | 0.609 | 4.325 | 4.615 | |
P值 | 0.435 | 0.038 | 0.032 |
通过术后合并症发生率、好转出院率、术后28 d病死率来评价各组治疗的安全性,其中A组术后合并症发生率、术后28 d的病死率较F组低(χ2=4.005、P=0.045,χ2=4.771、P=0.028),好转出院率较F组高(χ2=4.784、P=0.029),见表 6。
组别 | 术后合并症发生率 | 好转出院率 | 术后28 d的病死率 |
A组(n=116) | 53(45.7) | 104(89.7) | 15(12.9) |
F组(n=121) | 71(58.7) | 96(79.3) | 29(24.0) |
χ2值 | 4.005 | 4.784 | 4.771 |
P值 | 0.045 | 0.029 | 0.028 |
谵妄是一种急性发作、病程波动、意识水平、认知功能改变的脑功能障碍综合征,有三种亚型即:活跃型、安静型和混合型。在ICU患者中,混合型和安静型谵妄最为常见,如果不实施常规监测,通常被漏诊(隐性)[7]。谵妄发生的病理生理机制尚不清楚,但炎症反应可能为其原因之一,全身炎症反应与神经功能改变之间可能存在一种复杂和双向的关系。而细胞因子在认知功能障碍发展进程中可能扮演一个重要的角色。危重病产生的炎性细胞因子如IL-1、IL-6、TNF-α和干扰素,有可能通过增加血脑屏障的通透性和改变神经传递引起谵妄[8]。其中IL-6是前炎性细胞因子中最强炎症介质,与组织损伤的严重度和持续时间相关,能够反映手术应激所致的炎性反应的严重程度;TNF-α具有抗感染和免疫调节作用,是炎症早期最具影响的介质之一,可诱发其他炎性介质,启动炎性级联反应。研究发现血清和脑脊液中S100β蛋白水平同中枢神经系统疾患的发生、发展和临床状态关系密切有望成为评估中枢神经系统疾患的实验室指标,反映脑损伤严重程度及预后[9]。还有研究表明S100β蛋白水平可作为危重患者谵妄持续时间的生物指标[10]。本研究通过使用重症医学意识模糊评估法(CAM-ICU)早期筛查出谵妄患者,分别给予安宫牛黄丸辅助氟哌啶醇治疗及单纯氟哌啶醇治疗,将血清S100β蛋白、IL-6、TNF-α水平结合患者脑电图异常率、谵妄持续时间、ICU治疗时间作为有效性评估的指标,并对患者术后合并症发生率、好转出院率、术后28 d的病死率等安全性指标进行比较,从安全性、有效性方面了解安宫牛黄丸辅助氟哌啶醇治疗谵妄的疗效。
安宫牛黄丸出自清代医家吴鞠通所著《温病条辨》。根据吴鞠通的记载,安宫牛黄丸具有清热解毒,镇惊开窍的功效,用来治疗温热病热陷心包所致神昏证,沿用至今,临床上用于治疗多种相关疾病。而谵妄导致的注意力、认知功能急剧下降,情绪、行为障碍,睡眠觉醒周期紊乱等临床表现符合中医温病辩证。安宫牛黄丸药方经药理研究证明,可迅速透过血脑屏障,减少炎症性细胞因子的表达,消除自由基,改善脑循环,减轻脑水肿,从而起到对脑神经元的保护作用[11, 12],符合谵妄治疗的原则。虽然传统抗精神病药氟哌啶醇作为治疗谵妄的一线首选药已在临床上得到广泛应用[13],但其疗效存在争议[5]。因此本研究选择符合谵妄中医辩证施治的安宫牛黄丸辅助氟哌啶醇治疗谵妄,对这种中西药联合治疗谵妄的方法进行研究。
本研究结果表明安宫牛黄丸辅助氟哌啶醇治疗组的患者S100β蛋白、IL-6、TNF-α血清水平、脑电图异常率均较单纯使用氟哌啶醇组明显下降,且患者的谵妄持续时间、ICU治疗时间也较单纯氟哌啶醇组明显缩短。这与S100β蛋白水平可作为危重患者谵妄持续时间的生物指标的研究[11]结论相符。而术后合并症发生率、术后28 d的病死率安宫牛黄丸辅助氟哌啶醇治疗组均较单纯氟哌啶醇组低;好转出院率较单纯氟哌啶醇组高。因此本研究结果提示安宫牛黄丸辅助氟哌啶醇治疗谵妄在安全性有效性方面均比单纯氟哌啶醇治疗疗效好。考虑安宫牛黄丸辅助氟哌啶醇治疗组通过抑制炎症性细胞因子的表达,改善脑循环,保护脑神经,从而缩短患者谵妄持续时间、ICU治疗时间,达到减少患者术后合并症发生率、术后病死率,减少远期认知障碍发生率,减少医疗费用,提高患者术后生活质量,改善患者预后的目的。
综上所诉,安宫牛黄丸辅助氟哌啶醇治疗谵妄是疗效显著的一种中西药联合疗法。因安宫牛黄丸的药方中有朱砂,而朱砂的主要成分是硫化汞(HgS),其安全性近年来引起了越来越多的关注。最新研究表明安宫牛黄丸虽然含有朱砂,但不含有可溶性的高毒性汞价态[13],且临床尚未有合理服用安宫牛黄丸导致毒性反应的报道。从这个角度上,可以认为安宫牛黄丸口服是安全的。且本研究中安宫牛黄丸的用量严格按照使用说明,排除肝肾功能不全的患者,最多疗程不超过7 d,最大程度的减少安宫牛黄丸的毒性反应。但因安宫牛黄丸辅助氟哌啶醇治疗谵妄相关临床研究很少,能否成为治疗谵妄的一线药还需扩大样本量和多中心的进一步研究。
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