2016, Vol. 25
572013 海南省三亚，解放军总医院海南分院心内科（付士辉）
心肌梗死及时准确的诊断是临床医生非常关心的问题 [1]。心肌缺血坏死时释放的肌钙蛋白有着接近100%的心肌组织特异性以及相对较高的灵敏度，能够反映微观区域的心肌损伤，成为心肌坏死的首选生物标志物 [2]。心肌梗死全球定义将肌钙蛋白水平升高明确为心肌梗死诊断的重要标准之一 [3]。 肌钙蛋白T的检测方法成为公认的急性心肌梗死诊断的标准方法。心肌缺血风险的早期识别是至关重要的，因为早期识别就意味着早期诊断和早期干预 [4]。最新的高敏肌钙蛋白T(hs-cTnT)检测方法可以有效测量极低水平的肌钙蛋白T和及时发现轻微的肌钙蛋白T水平上升,是甄别亚临床心肌损伤的有效手段[5, 6, 7]。使用hs-cTnT明显提高了心肌梗死诊断的效率和准确性患者也就更有可能更早地接收标准化的再血管化治疗和更早地转入监护室给予持续的规范治疗[8, 9, 10, 11]。除此之外，肌钙蛋白是急性冠脉综合症患者危险分层的重要的生物标志物，而hs-cTnT对不良预后的判断价值也要明显优于普通检测方法[12, 13, 14, 15]。总之，hs-cTnT不仅是首选的心肌损伤标志物，也是心血管不良预后有效的预测因子。
HDL-C是一种主要在肝脏和小肠内合成的高度异质性的脂蛋白。HDL-C对动脉血管具有保护性作用[16, 17]，且低水平的HDL-C是独立于低密度脂蛋白胆固醇之外的心血管危险因素 。 本研究旨在利用hs-cTnT这一发现亚临床心肌损伤和判断心血管不良预后有效手段，通过观察HDL-C和hs-cTnT水平之间的关系去研究HDL-C对亚临床心肌损伤及心血管不良预后的影响。
1 资料与方法 1.1 一般资料本研究是一项以社区为基础的横断面研究，选取了北京市石景山区苹果园社区。所有参与者均为社区内的永久居民，年龄≥60岁。全部种族为汉族。长期卧床、恶性肿瘤、精神障碍、严重心肺功能衰竭或透析的患者不纳入本调查。2007年9月至2009年1月开展了本次调查。在数据分析过程中，排除了患有冠心病、脑血管病、心力衰竭及外周血管病的患者，最终本次分析共获取885例受试者的完整资料。本课题研究方案经解放军总医院伦理委员会审核通过，被调查者均签定知情同意书。
1.2 问卷调查、病史采集执行标准化的调查问卷，身份信息包括性别、年龄等，生活信息包括吸烟饮酒等。病史采集内容包括目前所患疾病，既往曾患疾病及目前治疗情况等。
1.3 体格检查专人使用身高体质量测定仪测量，身高精确至1 cm，体质量精确至0.1 kg。体质量指数的计算公式为体质量(kg)除以的身高(m)的平方(kg/m2)。应用标准袖带水银柱式血压计(鱼跃牌，江苏医疗设备有限责任公司)进行收缩压(SBP)与舒张压(DBP)测量，间隔1 min后再测1次，计算2次平均值用于统计分析。
1.4 生化指标测定所有受检者禁食12 h后由护士穿刺收集静脉血10 mL。既往未曾诊断为糖尿病者按照美国糖尿病协会规定的口服葡萄糖耐量试验标准，口服75 g葡萄糖水120 min后，再次抽取静脉血样5 mL；已经明确诊断糖尿病者，进食100 g面粉做成的馒头(由解放军总医院内分泌科提供)120 min后，再次抽取静脉血样5 mL。所有血液标本依照统一规范保存和运送，同1 d内送至解放军总医院生化科，由对患者信息完全不知情的专业技术人员分离血清后使用全自动生化检测仪(Roche6000型自动生化仪)化验各项指标。空腹血糖、总胆固醇、甘油三酯、HDL-C、低密度脂蛋白胆固醇和尿酸的浓度分别使用各自的酶法试剂盒(Roche Diagnostics GmbH，Mannheim，德国)，在Roche6000型自动生化仪(Roche Diagnostics公司，美国)上测定。hs-cTnT使用hs-cTnT试剂盒(罗氏诊断公司，巴塞尔，瑞士)在模块化E170分析仪(罗氏诊断公司，巴塞尔，瑞士)进行电化学发光免疫分析。血清肌酐水平用Roche酶法试剂盒(Roche Diagnostics GmbH)在肾内科实验室日立7600自动分析仪(日立，东京，日本)上测定。同型半胱氨酸水平是在Dimension RxL Max分析仪(西门子医疗诊断公司，德国)通过高效液相色谱法荧光测定。高敏C反应蛋白水平是使用免疫比浊法试剂盒(西门子医疗诊断公司，德国)测定。口服葡萄糖或馒头后120 min的餐后血样只测血糖。
1.5 变量定义吸烟的概念为每天吸烟至少1支，并持续至少1年。高血压的定义为收缩压(SBP)≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，舒张压(DBP)≥90 mmHg，和(或)规律使用降压药物。糖尿病的定义为空腹血糖水平≥7.1 mmol/L，2 h后静脉血糖水平≥11.1 mmol/L，和(或)使用降血糖药或胰岛素。血肌酐数据输入以下校准方程：
Jaffe的动力学方法血肌酐(mg/dL)= 0.795×[酶学方法血肌酐(mg/L)]+0.29
eGFR的计算利用中国修改的CMDRD方程如下：
eGFR[mL/(min·1.73 m2)]= 175×校准血肌酐(mg/dL)-1.234×年龄(岁)-0.179(×0.79，女性)。
1.6 统计学方法经正态性检验符合正态分布的连续变量表示为均数和标准差，偏斜变量表示为中位数与四分位间距，分类变量表示为数字和百分比。在单因素分析中，连续变量使用Pearson相关分析，分类变量使用Spearman相关分析。为了评估HDL-C与hs-cTnT水平之间的相关性，本研究还进行了多元线性回归分析以避免混杂因素(协变量)的干扰。同时，为了更好地了解hs-cTnT和HDL-C水平不同的四分位数组之间的相关性，还对HDL-C水平不同的四分位数组进行了多元逐步回归分析，以获得比值比和95%可信区间。HDL-C水平四分位数组1被用作参考。回归模型1对年龄和性别进行了校正；模型2对高血压,糖尿病,是否吸烟,体质量指数,心率,收缩压,舒张压,eGFR,总胆固醇,甘油三酯,低密度脂蛋白胆固醇,空腹血糖和高敏C反应蛋白水平进行了校正;模型3对模型2以外的包括是否使用阿司匹林、他汀类药物、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂等因素进行了校正。所有的数据录入和管理是在一个Excel电子表格中进行，并使用SAS统计软件(SAS研究所股份有限公司，美国)9.1版本对数据进行了分析。以P<0.05为差异具有统计学意义。
2 结果 2.1 调查人群基本特征本研究中包含885例资料完整的受试者，其中包括367例男性(41.5%)，女性518例(58.5%)，年龄范围为60～96岁，(69.2±6.3)岁。共有237例吸烟者(26.8%)，187例糖尿病患者(21.1%)和463例高血压患者(52.3%)。表 1列出了本研究参与者的一般特征。
| 参数 | 调查结果 |
| 年龄(岁，x ±s) | 69.2±6.3 |
| 男性比例(%) | 41.5 |
| 体质量指数(kg/m2，x ±s) | 25.5±3.5 |
| 收缩压(mmHg，x ±s) | 133.4±18.1 |
| 舒张压(mmHg，x ±s) | 75.3±10.6 |
| 总胆固醇(mmol/L，x ±s) | 5.04±0.94 |
| 甘油三酯(mmol/L，M(P25、P75) | 1.50 (1.13,2.11) |
| 高密度脂蛋白胆固醇(mmol/L，M(P25、P75) | 1.41±0.38 |
| 低密度脂蛋白胆固醇(mmol/L，M(P25、P75) | 3.01±0.71 |
| 空腹血糖(mmol/L，M(P25、P75) | 5.32±1.66 |
| 同型半胱氨酸(μmol/L，M(P25、P75) | 18.8(15.9,23.1) |
| 高敏C反应蛋白(mg/L，M(P25、P75) | 0.25 (0.15,0.38) |
| 估算的肾小球滤过率[mL/(min·1.73m2)] | 87.8±143 |
| 尿酸(μmol/L) | 294.7±14.6 |
| 高敏肌钙蛋白T(pg/dL) | 7.62±10.39 |
| 高敏肌钙蛋白T可测(%) | 62.2 |
| 高敏肌钙蛋白T升高(%) | 12.1 |
| 现吸烟(%) | 26.8 |
| 糖尿病(%) | 21.1 |
| 高血压(%) | 52.3 |
为了研究HDL-C和hs-cTnT水平之间的关系，先将HDL-C和hs-cTnT水平作为连续变量进行单因素和多因素分析。简单相关分析的结果表明，HDL-C与hs-cTnT水平呈负相关关系(r=-0.06，P=0.008)。见表 2。
| 指标 | 简单相关系数 | P值 | β | P值 |
| 高密度脂蛋白胆固醇 | -0.06 | 0.008 | -0.07 | 0.31 |
| 其他因素 | ||||
| 年龄(岁) | 0.32 | <0.01 | 0.112 | <0.01 |
| 男性比例(%) | … | … | 0.200 | <0.01 |
| 高血压(%) | … | … | … | … |
| 糖尿病(%) | … | … | … | … |
| 现吸烟(%) | … | … | … | … |
| 体质量指数(kg/m2) | 0.04 | 0.18 | … | … |
| 收缩压(mm Hg) | 0.07 | 0.04 | … | … |
| 舒张压(mm Hg) | -0.10 | 0.002 | … | … |
| 总胆固醇(mmol/L) | -0.07 | 0.03 | … | … |
| 甘油三酯(mmol/L) | -0.03 | 0.38 | … | … |
| 低密度脂蛋白胆固醇(mmol/L) | -0.01 | 0.86 | … | … |
| 空腹血糖(mmol/L) | 0.05 | 0.02 | 0.10 | <0.01 |
| 高敏C反应蛋白(mg/L) | 0.14 | 0.01 | … | … |
| 尿酸(μmol/L) | 0.17 | <0.01 | … | … |
| 同型半胱氨酸(μmol/L) | 0.13 | <0.01 | … | … |
| 估算的肾小球滤过率[mL/(min·1.73m2)] | -0.22 | <0.001 | -0.01 | 0.016 |
多元线性回归分析未显示HDL-C与hs-cTnT水平独立相关；此外，男性，年龄，空腹血糖和eGFR水平分别独立地与hs-cTnT水平相关。再依照四分位数，将HDL-C水平分为四组(<1.15 mmol/L，1.15～1.35 mmol/L，1.36～1.59 mmol/L 和≥1.60 mmol/L)。表 3显示了参与者的hs-cTnT和HDL-C水平不同的四分位数组之间的关系。建立逐步Logistic回归模型，以HDL-C的第一四分位数组作为参考。结果说明，在调整了包括高血压、糖尿病、是否吸烟、体质量指数、心率、收缩压、舒张压、eGFR、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、空腹血糖和高敏C反应蛋白水平、是否使用阿司匹林、他汀类药物、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂等在内的混杂因素后，hs-cTnT水平与HDL-C水平的所有四分位数组呈独立相关性。
| 高密度脂蛋白胆固醇,mmol/L | 四分位数组 1 | 四分位数组 2 | 四分位数组 3 | 四分位数组 4 |
| 未校正 | ||||
| 比值比 | 参考值 | 0.74 (0.56～0.99) | 0.87 (0.75～1.00) | 0.79 (0.72～0.87) |
| P值 | 0.046 | 0.057 | <0.001 | |
| a模型 1 | ||||
| 比值比 | 参考值 | 0.82 (0.60～1.11) | 0.96 (0.82～1.12) | 0.84 (0.76～0.94) |
| P值 | 0.203 | 0.600 | 0.002 | |
| b模型 2 | ||||
| P值 | 0.056 | 0.261 | 0.005 | |
| c模型3 | ||||
| 比值比 | 参考值 | 0.71 (0.49～1.00) | 0.89 (0.74～1.08) | 0.80 (0.69～0.93) |
| P值 | 0.054 | 0.252 | 0.005 | |
| 注：比值比通过对比可测高敏肌钙蛋白T (≥3.0 pg/mL) 与不可测高敏肌钙蛋白T 获得。a模型1经过年龄和性别校正；b模型2经过高血压,糖尿病,是否吸烟,体质量指数,心率,收缩压,舒张压,肾小球滤过率,总胆固醇,甘油三酯,低密度脂蛋白胆固醇,空腹血糖和高敏C反应蛋白水平校正；c模型3经过模型2以外的包括是否使用阿司匹林、他汀类药物、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂等因素校正 | ||||
HDL-C具有抗动脉粥样硬化的生物学活性,是心血管疾病发生发展的一个非常重要的负性危险因素。首要的原因就是HDL能够逆向转运胆固醇,从而降低血浆和血管壁中的胆固醇水平。其次，HDL还具有抗炎及抗氧化作用，对动脉血管壁有直接的保护作用，并能促进动脉粥样斑快的消退。蛋白组学研究发现在HDL蛋白质组中包括40余种蛋白质，其中仅有约三分之一的蛋白质参与介导脂质转运，其余的蛋白在诸如蛋白酶的抑制、补体调节和急性反应中施加影响。这提示HDL因其蛋白组的多样性而具有各种各样的作用，除了外排磷脂、胆固醇和甘油三酯，HDL也可以运输和递送有生物活性的信号分子，如鞘氨醇-1 -磷酸和氧固醇，而产生更为广泛的细胞效应。流行病学资料也显示，HDL-C水平与心血管疾病事件呈负相关，如著名的佛明汉姆心脏病学研究发现HDL-C水平和冠心病发生率为反比关系，且低水平HDL-C是不良心血管疾病预后的独立预测因子。同时，也有一系列研究发现升高HDL-C的药物治疗可以降低心血管事件风险。在疑似急性心肌梗死患者中，心肌细胞的收缩结构是首选生化标志物。升高的肌钙蛋白水平和冠状动脉缺血事件之间的关系已经非常明确 ，即使是肌钙蛋白水平的轻微升高都与急性冠脉综合征患者不良结局的风险增加密切关联。有研究发现老年非ST段抬高型急性冠脉综合征患者行紧急PCI术时，添加低剂量的升高HDL-C水平药物(如瑞舒伐他汀类)，可降低血浆中升高的肌钙蛋白、C-反应蛋白、肌酸激酶同工酶、可溶性凝集素样氧化低密度脂蛋白受体-1(sLox-1)的水平，减轻PCI术所致的心肌损伤和炎症反应，尤其对PCI术后1个月左心室射血分数的提高起到很好的改善作用。同时，也有研究发现急性冠脉综合征患者炎症反应的严重程度与HDL-C水平的高低密切相关，且极低水平HDL-C的患者住院病死率明显高于较高水平HDL-C的患者。因此，密切监测危重症患者HDL-C水平，及时使用药物干预提升HDL-C水平对于患者的预后有重要的意义。
在无心血管疾病的老年人群中，心肌肌钙蛋白水平轻微升高与死亡率增加有关。因此,完全可以相信,低于常规检测范围的hs-cTnT检测能够进一步区分受试者未来心血管事件的风险。而hs-cTnT检测方法也就应运而生，允许最低测量浓度较常规测量方法低10%左右。研究HDL-C和hs-cTnT水平之间的关系，既有利于分析HDL-C水平变化对心肌损伤的作用，也可以判断HDL-C水平变化对心血管预后和全因死亡的影响。然而，国内外鲜有研究探讨两者之间的关系。本研究证实，HDL-C水平与hs-cTnT水平负相关，经多因素校正后，根据四分位数分组的HDL-C水平是hs-cTnT水平的独立相关因素。
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