2016, Vol. 25
胸痛是急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)最常见的的临床症状。如何在胸痛患者早期准确地诊断和除外AMI，一直以来是对急诊医务工作者提出的重大挑战[1]。2007年美国临床生化学会推荐肌钙蛋白(cardiac troponin ，cTn)作为诊断心肌梗死的首选指标[2]，并建议实验室心脏标志物周转时间(turnaround time，TAT)应该至少控制在60 min内，最理想为30 min或更短[3]，因此床边检测(point-of-care testing ，POCT)作为一种放置随意、即时报告的新型检验方法在急诊科应用越来越广泛[4]。本研究旨在通过检测和比较急诊科疑诊AMI胸痛患者床边敏感性肌钙蛋白I(point-of-care testing for sensitive cardiac troponin I，POCT-cTnI)和中心实验室高敏肌钙蛋T(central laboratory testing for high sensitive cardiac troponin T，CLT-hscTnT)，评估POCT-cTnI早期诊断AMI的分析性能。
1 资料与方法 1.1 一般资料选取中山大学附属第一医院急诊科2011年12月1日至2012年4月1日怀疑AMI的胸痛患者127例。⑴入选标准：胸痛或不适超过5 min；年龄≥18岁；提示AMI可能，临床医生计划进行心肌损伤标志物检测的患者。⑵排除标准：胸痛起病时间超过12 h；肾功能不全；明确或高度疑诊其他非冠脉源性胸痛；外院已经明确诊断为AMI；恶性肿瘤终末期；不能听从医嘱配合诊治的患者。
本项研究通过了中山大学附属第一医院医学伦理委员会审批，所有研究对象均签署知情同意书。
1.2 研究方法 1.2.1 试验设计本研究为前瞻性的观察性研究。
1.2.2 临床评估采集患者病史、体格检查、心电图(electrocardiogram，ECG)和中心实验室心肌损伤标志物(包括cTn、磷酸肌酸同工酶和肌红蛋白)等实验室检验结果，以及基线资料如：性别、年龄、危险因素，最严重胸痛起病时间等。
1.2.3 最终诊断的判定标准每位患者从首次进入急诊科开始至随访90 d内所获得的全部临床资料均由两名临床医师独立审阅，再给出最终诊断，诊断分为：AMI、不稳定型心绞痛[5, 6](unstable angina，UA)、非冠脉性心源性胸痛(如心肌炎、心动过速等)、非心源性胸痛(如未累及冠脉的主动脉夹层、肺栓塞等)，以及不明原因的胸痛。如果最终诊断未达成一致，则由第三名医师做出判定。其中AMI的诊断标准参照2012年第3版心肌梗死全球统一定义指南[7]：检测到心肌损伤标志物存在进行性的上升或下降；同时伴有急性心肌缺血的证据。
1.2.4 参与研究的cTn检测方法采集患者入院即刻、入院后3 h、入院后6 h血标本，同时进行POCT-cTnI和CLT-hscTnT的检测，由研究员单独记录检测结果，不指导并影响临床决策。当患者明确诊断为AMI并需要转诊至导管室或相应专科时，则终止cTn的连续样本采集。⑴ POCT-cTnI：使用AQT90 FLEX cTnI测试卡，及AQT90 FLEX 快速免疫分析仪检测分析；由丹麦雷度米特公司 (Radiometer)生产。第99百分位值为0.023 ng/mL，变异系数(coefficient of variation，CV)≤10%时的最低检测浓度为0.039 ng/mL，可检测范围是0.010～25 ng/mL。 ⑵ CLT-hscTnT：使用Roche cTnT hs检测试剂盒，及Roche cobas e 601全自动免疫分析仪检测分析；由瑞士罗氏诊断公司(Roche Diagnostics)生产。第99百分位值为0.014 ng/mL，CV ≤10%时的最低检测浓度为0.013 ng/mL，可检测范围是0.003～10 ng/mL。上述两种检测方法的检测性能均来自制造商的说明。
1.2.5 随访通过电话随诊患者本人或家属，完善患者90 d内可获得的全部临床资料。
1.3 统计学方法使用R 2.11.1统计软件分析。连续性计量资料采用均数±标准差 (x ±s)或中位数(四分位数间距)[M(P25，P75)]表示，对于服从正态分布资料组间比较采用独立样本t检验，不服从正态分布采用wilcox秩和检验；计数资料采用数字和百分数表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。参与研究的cTn诊断性能由ROC曲线来评价，采用DeLong检验比较ROC曲线下面积(areas under ROC curve，AUC)，并计算不同诊断界值时的敏感性、特异性、阴性预测值(negative predictive value，NPV)，和阳性预测值(positive predictive value，PPV)。取双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 患者的临床基线资料本研究共纳入符合条件的疑诊AMI胸痛患者127例，其中男性57例(44.4%)，年龄(68±11)岁。最终诊断为AMI 40例(31.5%)，其中ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)18例(14.2%)；UA 31例(24.4%)，非冠脉心源性胸痛12例(9.5%)，非心源性胸痛9例(7.1%)，不明原因性胸痛35例(27.5%)。将AMI组和非AMI组患者的临床基线资料进行比较，其中性别构成、吸烟史、既往心肌梗死、既往充血性心力衰竭、就诊时收缩压、就诊首次ECG表现呈ST段抬高、非特异性ST段变化，和ECG有动态变化，差异均有统计学意义，见表 1。
| 临床特点 | 全部患者(n=127) | AMI组(n=40) | 非AMI组(n=87) | 统计值 | P值 |
| 年龄 (岁，x ±s) | 68±11 | 69±9 | 67±11 | t=1.180 | 0.240 |
| 男性 (例，%) | 57 (44.4) | 27 (67.5) | 30 (34.5) | χ2=12.075 | <0.01 |
| 体质量指数 (岁，x ±s) | 23.1±3.3 | 23.4±2.7 | 23.0±3.5 | t=0.621 | 0.536 |
| 传统危险因素 (例，%) | |||||
| 高血压 | 82 (64.6) | 25 (62.5) | 57 (65.5) | χ2=0.109 | 0.741 |
| 糖尿病 | 30 (23.6) | 10 (25.0) | 20 (23.0) | χ2=0.061 | 0.804 |
| 血脂障碍 | 50 (39.4) | 13 (32.5) | 37 (42.5) | χ2=1.155 | 0.283 |
| 冠心病家族史 | 19 (15.0) | 6 (15.0) | 13 (14.9) | χ2=0.000 | 0.993 |
| 高血压病家族史 | 44 (34.6) | 10 (25.0) | 34 (39.1) | χ2=2.399 | 0.121 |
| 目前吸烟 | 23 (18.1) | 12 (30.0) | 11 (12.6) | χ2=5.566 | 0.018 |
| 既往吸烟(戒＞5年) | 19 (15.0) | 11 (27.5) | 8 (9.2) | χ2=7.216 | 0.007 |
| 既往病史 (例，%) | |||||
| 冠心病 | 56 (44.1) | 22 (55.0) | 34 (39.1) | χ2=2.817 | 0.093 |
| 心肌梗死 | 22 (17.3) | 11 (27.5) | 11 (12.6) | χ2=4.223 | 0.040 |
| 血运重建 | 26 (20.5) | 10 (25.0) | 16 (18.4) | χ2=0.735 | 0.391 |
| 脑卒中 | 15 (11.8) | 5 (12.5) | 10 (11.5) | χ2=0.027 | 0.870 |
| 周围动脉疾病 | 13 (10.2) | 5 (12.5) | 8 (9.2) | χ2=0.326 | 0.568 |
| 心律失常 | 29 (22.8) | 7 (17.5) | 22 (25.3) | χ2=0.943 | 0.331 |
| 充血性心力衰竭 | 10 (7.9) | 7 (17.5) | 3 (3.4) | χ2=7.459 | 0.006 |
| 最严重胸痛起病时间 | |||||
| [h，M(P25，P75)] | 3(1.75，5) | 3(1.8，5.7) | 3(1.5，4.0) | w=1684.5 | 0.774 |
| 临床表现(入急诊时) | |||||
| 收缩压 (mmHg，x ±s) | 148±31 | 137±29 | 153±31 | t=-2.769 | 0.006 |
| 舒张压 (mmHg，x ±s) | 79±14 | 77±14 | 80±14 | t=-1.078 | 0.283 |
| 心率 (次/min，x ±s) | 82±16 | 84±18 | 81±15 | t=1.056 | 0.293 |
| 首份ECG表现 (例，%) | |||||
| ST段抬高 | 24 (18.9) | 18 (45.0) | 6 (6.9) | χ2=25.958 | <0.001 |
| ST段压低 | 42 (33.1) | 14 (35.0) | 28 (32.2) | χ2=0.098 | 0.754 |
| T波倒置 | 18 (14.2) | 3 (7.5) | 15 (17.2) | χ2=2.138 | 0.144 |
| 病理性Q波 | 6 (4.7) | 2 (5.0) | 4 (4.6) | Fisher | 1.000 |
| 左/右束支传导阻滞 | 10 (7.9) | 1 (2.5) | 9 (10.3) | Fisher | 0.267 |
| 非特异性ST段改变 | 12 (9.4) | 1 (2.5) | 11 (12.6) | Fisher | 0.005 |
| 正常ECG | 15 (11.8) | 1 (2.5) | 14 (16.1) | Fisher | 0.335 |
| ECG动态变化 (例，%) | 48 (37.8) | 32 (80.0) | 16 (18.4) | χ2=44.239 | <0.01 |
| 注：1 mmHg=0.133 kPa | |||||
根据最终诊断进行分类，两种检测方法入院即刻cTn水平在AMI组均显著高于其他胸痛病因诊断组，见图 1。
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| 胸痛患者入院即刻的两种cTn水平表示为相应检测方法的第99百分位值的倍数，并根据最终诊断进行分类。箱式图的箱子两端分别对应四分位数，中横线为中位数，茎的两端分别对应最大值和最小值，未显示的箱子末端部分表明超过10倍的第99百分值 图 1 不同最终诊断的两种检测方法入院即刻的cTn水平比较 Fig. 1 Levels of cTns at presentation as assessed by two assays,according to the final diagnosis |
两种检测方法入院即刻cTn水平对AMI诊断准确性，见图 2：⑴ 对于全部患者(胸痛起病不超过12 h，n=127)，入院即刻POCT-cTnI的AUC为0.901(95%CI：0.839～0.963)，与之相应CLT-hscTnT的AUC为0.907(95%CI：0.850～0.964)，两者差异无统计学意义(Z=0.235，P=0.745)(图 2A)。⑵对于胸痛起病不超过3 h的患者(n=75)，入院即刻POCT-cTnI的AUC为0.838(95%CI：0.736～0.940)，与之相应CLT-hscTnT的AUC为0.874(95%CI：0.777～0.939)，两者差异无统计学意义(Z=1.187，P=0.235)(图 2B)。⑶对于胸痛起病不超过6 h的患者(n=107)，入院即刻POCT-cTnI的AUC为0.894(95%CI：0.824～0.963)，CLT-hscTnT的AUC为0.900(95%CI：0.835～0.965)，两者差异无统计学意义(Z=0.294，P=0.769)(图 2C)。
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| A. 胸痛起病≤12 h;B. 胸痛起病≤3 h;C. 胸痛起病≤6 h 图 2 两种检测方法入院即刻cTn水平在不同胸痛起病时间患者对AMI诊断的ROC曲线 Fig. 2 Diagnostic accuracy of two cTn assays at presentation shown by ROC curves,according to time since onset of chest pain |
根据患者胸痛起病时间的不同进行分类，两种检测方法入院即刻cTn水平应用不同诊断界值对AMI的诊断特性，见表 2。
| 入院即刻cTn诊断特性 | POCT-cTnI | CLT-hscTnT | ||
| 99th百分位值 (0.023 ng/mL) | 10%CV值 (0.039 ng/mL) | 99th百分位值a (0.014 ng/mL) | 传统诊断界值b (0.1 ng/mL) | |
| 百分位数(95%CI) | ||||
| 全部患者 | ||||
| 敏感性 | 77.5 (61.1～88.6) | 65.0 (48.3～78.9) | 92.5 (78.5～98.0) | 27.5 (23.7～40.4) |
| 特异性 | 94.2 (86.5～97.9) | 94.2 (86.5～97.7) | 77.0 (66.5～85.0) | 97.7 (91.2～99.6) |
| NPV | 90.1 (81.6～95.1) | 85.4 (76.4～91.5) | 95.7 (87.1～98.9) | 74.5 (65.4～82.0) |
| PPV | 86.1 (69.7～94.8) | 83.9 (66.5～93.9) | 64.9 (51.1～76.8) | 84.6 (53.6～97.2) |
| 胸痛起病≤3 h | ||||
| 敏感性 | 69.6 (47.0～85.9) | 52.2 (31.1～72.6) | 87.0 (65.3～96.6) | 13.0 (3.4～34.7) |
| 特异性 | 92.3 (80.6～97.5) | 92.3 (80.6～97.5) | 75.0 (60.8～85.5) | 98.1 (88.4～99.9) |
| NPV | 87.3 (74.9～94.3) | 81.4 (68.7～89.9) | 92.9 (79.4～98.1) | 71.8 (59.7～81.6) |
| PPV | 80.0 (55.7～93.4) | 75.0 (47.4～91.7) | 60.6 (42.2～76.6) | 75.0 (21.9～98.7) |
| 胸痛起病≤6 h | ||||
| 敏感性 | 74.3 (56.4～86.9) | 60.0 (42.2～75.6) | 91.4 (75.8～97.8) | 25.7 (13.1～43.6) |
| 特异性 | 94.4 (85.7～98.2) | 94.4 (85.7～98.2) | 75.0 (63.2～84.1) | 98.6 (91.5～99.9) |
| NPV | 88.3 (78.5～94.2) | 82.9 (72.7～90.0) | 94.7 (84.5～98.6) | 73.2 (63.1～81.4) |
| PPV | 86.7 (68.4～95.6) | 84.0 (63.1～94.7) | 64.0 (49.1～76.7) | 90.0 (54.1～99.5) |
| 注：a hscTnT的10%CV值为0.013 ng/mL，低于该检测方法的第99百分位值，故只展示第99百分位值；b传统诊断界值：根据1970年WHO对AMI的定义标准，cTnT的判断值为0.1 ng/mL (由前代Elecsys troponinT检测法ROC曲线分析结果所决定)[21] | ||||
入院即刻、入院后3 h、入院后6 h cTn水平对AMI诊断准确性，见图 3。POCT-cTnI(n=82)在入院即刻的AUC为0.858(95%CI：0.764～0.952)，入院后3 h的AUC为0.931(95%CI：0.866～0.996)，入院后6 h的AUC为0.949(95%CI：0.885～0.985)(图 3A)；其中入院即刻与入院后3 h相比，两者差异有统计学意义(Z=-2.038，P=0.042)，入院即刻与入院后6 h相比，两者差异 有统计学意义(Z=-2.216，P=0.027)，入院后3 h与入院后6 h相比，两者差异无统计学意义(Z=-1.435，P=0.151)。 CLT-hscTnT(n=79)在入院即刻的AUC为0.885(95%CI：0.802～0.967)，入院后3 h的AUC为0.934(95%CI：0.879～0.988)，入院后6 h的AUC为0.965(95%CI：0.935～0.999)(图 3B)，其中入院即刻与入院后 3 h相比，两者差异无统计学意义(Z=-1.785，P=0.074)，入院即刻与入院后6 h相比，两者差异具有统计学意义(Z=-2.420，P=0.016)，入院后3 h与入院后6 h相比，两者差异有统计学意义(Z=-2.378，P=0.017)。
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| A. POCT-cTnI不同时间点对AMI诊断的ROC曲线；B. CLT-hscTnT不同时间点对AMI诊断的ROC曲线 图 3 两种检测方法入院后不同时间点cTn对平对AMI诊断的ROC曲线 Fig. 3 ROC curves for baseline and serial samples of two cTn assays respectively |
两种检测方法入院后3 h、入院后6 hcTn水平应用不同诊断界值所对AMI的诊断特性，见表 3。
| 入院即刻cTn诊断特性 | POCT-cTnI | CLT-hscTnT | ||
| 99th百分位值 (0.023 ng/mL) | 10%CV值 (0.039 ng/mL) | 99th百分位值a (0.014 ng/mL) | 传统诊断界值b (0.1 ng/mL) | |
| 百分位数(95%CI) | ||||
| 入院3 h | ||||
| 敏感性 | 96.4 (79.8～99.8) | 82.1 (62.4～93.2) | 100 (85.0～100) | 60.7 (40.7～77.9) |
| 特异性 | 92.0 (82.8～96.7) | 93.3 (84.5～97.5) | 77.2 (66.1～85.6) | 97.5 (90.3～99.6) |
| NPV | 98.6 (91.2～99.9) | 93.3 (84.5～97.5) | 100 (92.6～100) | 87.5 (78.3～93.3) |
| PPV | 81.8 (63.9～92.4) | 82.1 (62.4～93.2) | 60.9 (45.4～74.5) | 89.5 (65.5～98.2) |
| 入院6 h | ||||
| 敏感性 | 96.4 (79.8～99.8) | 75.0 (54.8～88.6) | 100 (88.0～100) | 86.1 (69.7～94.8) |
| 特异性 | 90.0 (78.8～95.9) | 98.3 (89.9～99.9) | 64.3 (50.3～76.3) | 92.9 (81.9～97.7) |
| NPV | 98.2 (89.0～99.9) | 89.4 (78.8～95.3) | 100 (88.0～100) | 91.2 (80.0～96.7) |
| PPV | 81.8 (63.9～92.4) | 95.5 (75.1～99.8) | 64.3 (50.3～76.3) | 88.6 (72.3～96.3) |
| 注：a hscTnT的10%CV值为0.013 ng/mL，低于该检测方法的第99百分位值，故只展示第99百分位值；b传统诊断界值：根据1970年WHO对AMI的定义标准，cTnT的判断值为0.1 ng/mL (由前代Elecsys troponinT检测法ROC曲线分析结果所决定)[21] | ||||
心肌损伤标志物的联合检测常被提倡用于AMI的早期诊断[8, 9, 10]，因为在心肌坏死的早期，传统cTn敏感性较低而难以在循环中被检测出来。但随着新一代敏感性cTn的应用[11]，cTn在正常人群参考范围内以及心肌坏死的早期就能被检测到[12]。数项研究表明，单独使用中心实验室敏感性cTn，并将AMI诊断界值设定在正常人群参考上限的第99百分位数[13]，或是10%CV时的最小浓度值[14]，均具有良好的早期诊断性能。2011欧洲心脏病学会非ST段抬高型急性冠脉综合征指南已明确提出，应用hscTn可实现“3 h快速排除诊断方案”[15]。
近年来，研究表明POCT-cTn可以显著的缩短TAT[16]，能在第一时间辅助临床医师作出决策，因此在急诊科的应用越来越广泛，但其诊断性能在各项研究中的评价不尽相同。2004年Collinson等[17]的研究认为POCT和CLT(均检测cTnT，Roche Diagnostics)在诊断准确性上是相近的；以及在RATPAC研究[18]中对进入到POCT组的全部亚组人群进行回顾性分析，认为POCT-cTnI(Siemens Healthcare Diagnostics)不需要联合其他心肌损伤标志物就可在90 min内实现对胸痛患者的AMI诊断评估。但较之CLT-cTn，即使是可定量检测的POCT-cTn，大部分的研究仍认为其对AMI的诊断性能，特别是敏感性偏低[19, 20]。因此，本研究对中山大学附属第一医院急诊科127例胸痛患者进行前瞻性的观察性研究，较为系统全面地评估了POCT-cTnI使用指南推荐的诊断界值时[7]早期诊断或除外AMI的分析性能。
本研究主要有四点发现。第一，入院即刻的POCT-cTnI水平就具有很高的诊断准确性，AUC面积可达0.901，而CLT-hscTnT的AUC为0.907，两者诊断准确性相近。第二，无论是以在正常人群第99百分位值或10%CV时的最小浓度作为诊断界值，入院即刻的POCT-cTnI水平均具备良好的诊断特性。其中，POCT-cTnI在第99百分位数时的敏感性为77.5% ，特异性为94.2%，NPV为90.1%，PPV为86.1%；CLT-hscTnT在相应诊断界值时(0.014 ng/mL)同样显示出良好的诊断特性，敏感性为92.5%，特异性为77.0%。第三，入院后3 h POCT-cTnI的ROC曲线分析显示，AUC增加至0.931，诊断准确性较入院即刻水平进一步增加，并且与入院后6 h(AUC=0.949)的诊断准确性相近；而在诊断特性上，入院后3 h POCT-cTnI在第99百分位值的敏感性为96.4%，特异性为92.0%，NPV为98.6%，PPV为81.8%，表现出优异的除外诊断能力。此外笔者还可以看到，CLT-hscTnT应用第99百分位值有着更加“令人放心”的除外诊断价值，3 h NPV达100%，这也与Keller[5]和Reichlin等[6]关于CLT-hscTn的两项多中心研究结果相一致。第四，即使对于胸痛起病距就诊时间较短的患者，POCT-cTnI也能表现出较好的诊断准确性，在胸痛起病不超过3 h 和6 h的患者中，POCT-cTnI的AUC分别达到0.838和0.894。
以第99百分位数作为诊断界值，POCT-cTnI表现出与CLT-hscTnT同样良好的早期诊断性能，这为POCT-cTnI在入院后3 h的检测结果可实现诊断或除外AMI提供了临床实践依据，从而使早期诊断为AMI的这部分患者有可能通过更早地开始证据性用药，更早地接受血运重建，以及更早地收入心血管科接受专科治疗，以降低不良心血管事件的发生。同时对于早期除外AMI的胸痛患者，使之有可能判定为低危而减少不必要的急诊滞留，加快诊疗的周转，节约医疗资源；或者更为及时地提醒医生可能需要结合D-二聚体或胸部CT等检查手段，以鉴别是否存在其他高危胸痛如主动脉夹层、肺栓塞等情况。
值得一提的是，CLT-hscTnT如果应用0.1 ng/mL这一传统临床诊断界值[21]时，入院即刻水平的诊断特异性虽然很高(97.7%)，但是敏感性仅为27.5%；3 h敏感性也只有60.7%，6 h敏感性可达86.1%，因此提示医院如仍沿用传统诊断界值作为诊断标准时，对于首次cTn阴性的患者，临床医师往往需要将cTn的复查时间延长至入院后6~9 h以防止出现漏诊。这也正如在关于hscTn中国专家共识中所提到[22]的“hscTn的诊断起点一定要降到第99百分位值，否则‘高敏’就毫无意义”。
本研究显示出POCT-cTnI对AMI有较高的早期诊断价值，但临床应用中仍要注重全面的临床评估，包括详细的采集病史、体格检查、动态监测ECG，以及根据患者病情需要完善超声心动图[23]、64排螺旋CT血管成像[24]等检查，以鉴别AMI与其他可能引起cTn升高的疾病，如心肌炎、心肌病、主动脉夹层、心力衰竭、肾功能不全等[7]；同时对STEMI患者来说，ECG仍然是必不可少的诊断工具，当cTn结合临床评估和ECG时，应该可以表现出更高的诊断准确性[25]，从而进一步减少临床诊断不确定的比例。研究局限性:第一，测定cTn的POCT方法众多[26, 27]，特别是cTnI，因此本研究结论推广到其他床边敏感性cTn的临床应用时还需谨慎。第二，本研究只关注了在规定时间点上单次样本的cTn诊断特性，而对监测cTn动态变化相关的诊断性能尚未评估。此外，本研究为观察性研究，并未将POCT-cTnI的早期诊断价值真正的应用于临床实践进行量化评估，因此还有待前瞻性的干预性试验进一步验证。
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