革兰阳性球菌是医院及社区获得性感染常见病原体,尤以耐甲氧西林金黄色葡萄球菌为代表,万古霉素是其治疗常用药物。近些年来,金黄色葡萄球菌万古霉素最低抑菌浓度(MIC)漂移现象(MIC creep)[1, 2, 3]引起广泛关注,即不同时期分离的金黄色葡萄球菌虽然仍对万古霉素敏感,但其MIC出现逐渐上升的现象[4],更有研究指出随着细菌MIC升高,万古霉素治疗成功率有下降趋势[5, 6, 7, 8, 9]。2011年《万古霉素临床应用中国专家共识》建议提高万古霉素谷浓度水平以提高临床疗效[10]。而另一些研究对MIC漂移现象[4, 11, 12]及万古霉素谷浓度水平影响临床疗效方面提出了不同意见[13, 14, 15, 16]。因此,万古霉素谷浓度水平与临床疗效的关系仍是一个值得探讨的问题。笔者设计此回顾性研究,旨在分析不同万古霉素谷浓度水平下抗感染治疗效果是否存在差异,希望对万古霉素临床应用提供参考。
1 资料与方法 1.1 一般资料对2009年1月至2013年12月于北京大学第一医院完善万古霉素谷浓度检查的175例患者按以下标准进行筛选。入组标准:(1)病原学为革兰阳性球菌;(2)静脉滴注万古霉素≥72 h;(3)至少有一个谷浓度测定值;排除标准:(1)实验相关临床资料缺失者;(2)既往明确应用万古霉素抗感染治疗者;(3)有不能取出的植入物者(气管插管除外);(4)用药72 h内监测谷浓度者。见流程图 1。
1.2 研究方法1.2.1 临床资料入选患者根据其治疗期间平均万古霉素谷浓度水平分为3组:A组,谷浓度水平<10 mg/L;B组,谷浓度水平在10~15 mg/L;C组,谷浓度水平>15 mg/L;同时收集患者临床相关资料,见表 1。
指标 | 所有患者(n=59) | A组(n=18) | B组(n=12) | C组(n=29) | 统计值 | P值 |
人口学 | ||||||
年龄(岁,x ±s) | 74.20±16.73 | 65.11±18.75 | 77.08±12.86 | 78.66±14.98 | 9.489 | 0.009 |
性别(例) | 3.230 | 0.206 | ||||
男 | 33 | 7 | 7 | 19 | ||
女 | 26 | 11 | 5 | 10 | ||
感染部位(例) | ||||||
肺部感染 | 31 | 9 | 5 | 17 | 1.046 | 0.621 |
脓毒血症 | 18 | 6 | 4 | 8 | - | 0.934 |
泌尿系感染 | 4 | 1 | 2 | 1 | - | 0.313 |
软组织感染 | 3 | 1 | 0 | 2 | - | 1.000 |
腹腔感染 | 3 | 1 | 1 | 1 | - | 0.775 |
多部位感染 | 7 | 2 | 1 | 4 | - | 1.000 |
合并症(例) | ||||||
脑血管疾病 | 13 | 2 | 3 | 8 | - | 0.389 |
心血管疾病 | 29 | 8 | 5 | 16 | 0.849 | 0.656 |
基础肺部疾病 | 13 | 3 | 4 | 6 | - | 0.595 |
肾脏疾病 | 19 | 6 | 1 | 12 | - | 0.136 |
糖尿病 | 15 | 4 | 6 | 5 | - | 0.088 |
恶性肿瘤 | 8 | 3 | 1 | 4 | - | 0.892 |
自身免疫病 | 6 | 3 | 1 | 2 | - | 0.550 |
感染严重程度 | ||||||
入住ICU(例) | 25 | 6 | 8 | 11 | 3.737 | 0.177 |
APACHEⅡ评分(例) | 17.64±4.97 | 18.50±6.45 | 18.08±4.42 | 16.93±4.15 | 0.604 | 0.550 |
机械通气(例) | 18 | 6 | 6 | 6 | 3.537 | 0.180 |
病原体 | ||||||
MRSA(例) | 40 | 11 | 7 | 22 | 1.725 | 0.504 |
MIC值(例) | 1.03±0.55 | 0.92±0.46 | 0.79±0.26 | 1.19±0.63 | 3.388 | 0.184 |
联合用药(例) | ||||||
β内酰胺类 | 24 | 9 | 5 | 10 | 1.114 | 0.572 |
急性生理学和慢性健康状况评分(acute physiology and chronic health evaluation classification system,APACHEⅡ)、入住ICU、保留植入物可能与临床疗效相关[17,18,19],本课题对每位入组患者进行APACHE Ⅱ评分,并记录其入住ICU及气管插管情况,明确三组间病情严重程度有无差异。
1.2.3 疗效评价[20]治疗有效:指治疗结束时,所有开始用药时症状、体征、影像学和实验室检查等非微生物学指标恢复正常。对于结束治疗时仍可观察到一些临床症状、体征或非微生物学指标异常的患者,如无明确证据提示活动感染,则也可认为是治疗有效。治疗失败:指患者在治疗结束时,所有开始用药时症状、体征持续或不完全消失或恶化;或者出现了该疾病新的症状或体征和/或更换抗菌治疗方案。细菌清除:指复查病原学培养阴性,不包括原病原体替换成另一种病原体的情况。显效时间:开始用药至临床症状、体征、实验室及影像学检查等非微生物学指标开始出现好转趋势的时间。
1.3 统计学方法应用SPSS 17.0软件进行统计分析。对于计量资料采用方差分析(正态分布)或秩和检验(非正态分布),对于计数资料采用χ2检验,比较三组间可能会对研究目标产生影响因素的差异。对上述有差异的因素进行单因素Logistic回归分析,明确是否对研究目标产生影响。如组间无对研究目标产生影响的因素的差异,则进行χ2检验;否则,该差异因素将和万古霉素谷浓度水平一起建立多因素Logistic回归模型,以矫正组间差异。以P<0.05为差异有统计学意义。见图 2。
2 结果 2.1 临床特征5 年中能查到万古霉素谷浓度检测值的患者共计175例,59例符合标准纳入研究,A组患者18例(30.5%),B组患者12例(20.3%),C组患者29例(49.2%)。其中肺部感染31例(52.5%),脓毒血症18例(30.5%),泌尿系感染4例(6.8%),软组织感3例(5.1%),腹腔感染3例(5.1%),肺部感染及脓毒血症的患者所占比例较大(83%)。因MRSA应用万古霉素的患者有40例(67.8%),占主导地位。所有菌株MIC均≤2 mg/L,未发现耐药菌株。本研究中患者多高龄且合并多种基础疾病,入住ICU、APACHE Ⅱ评分、机械通气等反映病情严重程度的指标也较高。
三组患者在性别、感染部位、合并症、感染严重程度、病原体分布、病原体MIC值、联合用药、机械通气等方面差异无统计学意义,但在年龄上存在差异具有统计学意义,见表 1。
2.2 疗效评价59 例患者中,临床有效29例(49.2%),细菌清除19例(32%),在院死亡21例( 35.6%)。其中A组患者有效10例(55.6%),细菌清除7例(38.9%),死亡8例(44.4%),B组患者有效4例(33.3%),细菌清除3例(25%),死亡3例(25%),C组患者有效15例(51.7%),细菌清除7例(24.1%),死亡8例(27.6%)。A组患者的临床有效率及细菌清除率均较其他两组略高,明显升高。
采用χ2检验分析发现,三组患者的临床有效率、细菌清除率、在院病死率差异无统计学意义,其P值依次为0.490、0.815、0.455。进一步对年龄做单因素Logistic回归显示,其P值依次为0.030、0.038、0.040,即年龄为临床疗效、细菌清除、在院死亡之间存在相关性,故将年龄与谷浓度水平一同引入多因素Logistic回归模型,以矫正组间年龄不均衡对结果产生的影响。
多因素logistic回归结果显示,在矫正年龄后,三组间临床有效率及细菌清除率差异无统计学意义,其P值依次为0.439和0.801,但三组间在院病死率差别有统计学意义,其P值为0.024,OR值为2.421,即每增加1个浓度水平,生存率增加2.421倍。见表 2。
效果 | 所有患者(n=59) | A组(n=18) | B组(n=12) | C组(n=29) | (χ2检验) | (Logistic回归) | 95%CI | |||
F | P值 | OR | P | lower | upper | |||||
临床有效 | 29 | 10 | 4 | 15 | 1.574 | 0.490 | 1.302 | 0.439 | 0.668 | 2.541 |
细菌清除 | 19 | 7 | 3 | 9 | 0.687 | 0.815 | 1.093 | 0.801 | 0.549 | 2.173 |
在院死亡 | 21 | 8 | 5 | 8 | 1.619 | 0.455 | 2.421 | 0.024 | 1.121 | 5.232 |
注:参与多因素logistic回归的自变量为:谷浓度水平、年龄 |
为明确在临床有效的患者中,提高万古霉素谷浓度水平是否能较快显效并缩短住院时长及用药时长,进而减少花费,本研究对该部分患者进一步评价三组间上述指标的差异。其中,万古霉素使用天数为(17.00±8.11)d,住院天数为(56.76±44.87)d,显效天数为(4.28±2.74)d。A组患者的用药时长及住院时长较其他两组降低,显效时间略有延长,提示随着谷浓度水平提高,显效时间缩短,患者的经济负担可能增加。然而采用多个独立样本的非参数检验(Kruskal-Waillis H检验)分析显示:三组间用药时长、住院时长、显效时间差异均无统计学意义,其P值依次为0.643、0.053、0.389。见表 3。
指标 | 所有患者(n=29) | A组(n=10) | B组(n=4) | C组(n=15) | 统计值 | P值 |
用药时长 | 17.00±8.11 | 14.90±6.44 | 18.75±7.23 | 17.93±9.42 | 0.884 | 0.643 |
住院时长 | 56.76±44.87 | 33.70±18.17 | 79.00±45.53 | 66.20±52.48 | 5.870 | 0.053 |
显效时间 | 4.28±2.74 | 4.80±2.62 | 3.75±0.50 | 4.07±3.20 | 1.890 | 0.389 |
近些年来,随着MIC漂移现象的提出及多个指南[10, 21, 22]对万古霉素谷浓度目标值的修改,国外许多学者就万古霉素谷浓度水平与临床疗效的关系进行研究,但研究方法及结论不甚相同。国内相关研究较少,且多数未排除混杂因素的影响。
通过回顾文献[17, 19, 23, 24, 25, 26, 27],笔者发现可能影响万古霉素疗效的因素包括:谷浓度水平、菌株MIC值、感染部位、感染严重程度、年龄、联合应用β内酰胺类药物、入住ICU、糖尿病、既往应用万古霉素、有不能取出的植入物、给药方式等。本研究通过规定纳入排除标准排除后三项对实验结果的影响。通过对数据行统计学分析发现,除年龄外其余因素在三组间差异无统计学意义,进而通过多因素Logistic回归的方法对年龄进行校正,从而最大限度的排除了混杂因素的影响。
本研究根据谷浓度水平将纳入实验对象分为三组,就临床有效率、细菌清除率、在院病死率进行比较发现,三组间差异无统计学意义。在矫正了组间年龄差异后,临床有效率及细菌清除率仍差异无统计学意义,但在院病死率却随着谷浓度的增加而降低,提示提高谷浓度水平对临床疗效及细菌清除无帮助,但有降低在院病死率的可能。
在临床有效率方面,Hermsen等[13]对MRSA深部感染的研究,Jeffres等[14]对于MRSA肺炎的研究及Clemens等[15]对于MRSA脓毒血症的研究未发现万古霉素谷浓度≥15 mg/L与<15 mg/L临床疗效差异具有统计学意义。Albur等[16]Chung等[28]及Ackerman等[29]采用不同的分组界点,均未发现不同谷浓度组间临床疗效差异有统计学意义。以上实验的感染部位、分组标准及研究方法不近相同,但均支持提高谷浓度水平并不能增加临床有效率。然而Cheong等[30]对MRSA感染的重症患者研究提示万古霉素谷浓度大于10 mg/L能提高疗效,但其未就MIC值等混杂因素进行校正。在细菌清除方面国内外研究较少,蒙龙等[31]发现谷浓度以15 mg/L为界时,细菌清除率差异无统计学意义,与本研究相符。在死亡率方面,Zelenitsky等[19]在研究万古霉素治疗MRSA感染性休克患者时发现,万古霉素谷浓度>15 mg/L患者的生存率是<15 mg/L的2.5倍,这和本实验认为提高谷浓度水平能降低死亡率相一致,但Chung等[28]的前瞻性研究发现不同谷浓度水平死亡率无显著差别,该研究未检测菌株MIC值,不除外组间菌株MIC值不均衡对实验结果的影响。Neely等[32]认为对于MIC等于1 mg/L的菌种,谷浓度<15 mg/L足以达到AUC/MIC>400。Hidayat等[33]发现MIC大于 2 mg/L是万古霉素治疗不佳的独立危险因素,谷浓度>15 mg/L能提高疗效。由于多数研究未排除MIC影响,故研究结果差异可能与MIC不同相关。本研究对三组间菌株MIC值进行统计学分析,未发现组间差异,从而确保实验结果的可靠性。
笔者进一步对有效患者的用药时长、住院时长及显效时间进行分析,结果提示随着谷浓度水平提高,显效时间缩短,患者的经济负担可能增加,但差异无统计学意义。而Kullar等[34]发现:提高谷浓度水平不仅能提高临床疗效,还可缩短用药时间,减少住院花费。这种差异的产生可能与入组条件、不同地域菌株MIC值不同等相关,同时不除外本实验数据较少造成偏倚可能。就显效时间而言,本研究发现提高谷浓度水平可能会较快显效,但差异无统计学意义,且对最终疗效无影响,这和Hidayat等[33]研究结论相似,而Wunder Tnk等[35]研究否认提高谷浓度水平能较快显效。目前关于提高谷浓度水平是否能尽快显效进而减少住院费用研究尚少,结论不一,可能与研究方法、实验设计、当地菌株流行特点等诸多因素相关。
本研究有一定局限性,对于某些结果的解释要持以严谨的态度。第一,本研究采取的是回顾性研究方法,易产生选择偏倚;第二,本研究收集的是单中心小样本资料,未包含骨骼、心内膜等感染部位,可能会对统计学检验的效力产生影响;第三,本研究的病原学结果大多来自痰标本,致病菌可能包括某些口咽部定植菌,从而影响实验结果;第四,本研究未对h-VISA进行识别,可能影响实验结果;第五,在比较三组间患者经济负担时,本研究未对实际花费进行计算。
虽然近期多个指南[10, 21, 22]建议采用更高的万古霉素谷浓度(≥15 mg/L)以达到较好的治疗效果,然而目前关于谷浓度水平与临床疗效之间的关系尚有争议,且无论以10 mg/L还是15 mg/L为界,多数研究并未发现疗效差异具有统计学意义。考虑到菌株的地域差异及我国该类研究较少,笔者对应用万古霉素患者的谷浓度水平与临床疗效的关系进行分析,并最大限度的排除混杂因素的影响,结果显示:随着谷浓度水平的提高,三组间临床有效率及细菌清除率差异无统计学意义,在院病死率明显降低;此外,随着谷浓度水平的提高,用药时长和住院时长有增加趋势,提示患者的经济负担可能增加。目前的研究多为小样本回顾性研究,鉴于抗感染治疗的复杂性,多中心、前瞻性的研究来指导万古霉素的合理使用为临床所急需。
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