2016, Vol. 25
450053 郑州，郑州市儿童医院PICU（成怡冰）;
200032 上海，上海复旦大学附属儿科医院PICU（陆国平）;
410007 长沙，湖南省儿童医院（祝益民）
北京儿童医院2008年统计显示，脓毒症及严重脓毒症占PICU住院危重患者的45.3%，严重脓毒症患者住院病死率高达21.2%[1]。国外有关危重儿童患者的研究显示，危重儿童维生素D缺乏率高达29.5%～69.0%[2, 3, 4, 5]。成人研究显示入院前25(OH)维生素D缺乏是危重患者发生脓毒症的重要预测因素，且维生素D缺乏的脓毒症患者病死率更高[6]。但也有研究认为，维生素D水平与脓毒症患者病死率间无相关性，不能代表脓毒症患者疾病严重程度，维生素D缺乏并不能成为预测脓毒症患者临床结局的因素[7, 8]。目前国内外缺乏关于儿童脓毒症/严重脓毒症患者维生素D水平与预后关系的研究。本研究探讨维生素D缺乏是否会影响脓毒症/严重脓毒症患者的预后。
1 资料与方法 1.1 一般资料
2013年3月1日至2014年3月30日期间收入首都医科大学附属北京儿童医院、上海复旦大学附属儿科医院和郑州市儿童医院PICU的符合危重症标准的脓毒症/严重脓毒症患儿为研究对象。本研究已获得伦理委员会批准以及患儿家长的知情同意。
1.1.1 病例纳入标准所有患者均符合《2012年版国际严重脓毒症与脓毒症休克治疗指南》提出的儿童脓毒症/严重脓毒症诊断标准[9, 10]。同时符合危重症诊断标准[11, 12] ，即小儿危重病例评分(PCIS)≤90分，或符合美国PICU入院标准。
1.1.2 病例剔除标准①新生儿或纠正胎龄不足41周的早产儿；②年龄≥18岁患者；③心脏病手术后进入PICU或有心脏手术史的患者。
1.2 血清25(OH)维生素D检测方法入院24 h内留取静脉血2 mL，离心后取上清，-20℃保存，统一送至北京中同蓝博临床检验所，采用德国D&G公司的25(OH)D检测试剂，用酶联免疫法检测血清25(OH)D水平。
1.3 资料收集和维生素D缺乏标准入院24 h内完成PCIS评分。使用WHO Anthro(适用于0～5岁)及AnthroPlus(适用于5～19岁)软件计算Z值，评估患者营养状况[13, 14]。 通过评价患儿PICU住院时间，总住院时间，出院病死率，28 d病死率及住院花费来判断患儿预后。参考国外有关危重儿童的相关研究[2, 3, 4, 5]，将患儿分为维生素D充足[25(OH)维生素D≥20 ng/mL]、轻度维生素D缺乏[10 ng/mL<25(OH)维生素D<20 ng/mL]和重度维生素D缺乏[25(OH)维生素D≤10 ng/mL]3组。考虑到维生素D充足和轻度维生素D缺乏例数较少，因此本文将这两组进行合并，与重度维生素D缺乏组进行比较。
1.4 统计学方法应用SPSS 19.0统计软件。正态分布计量资料采用均数±标准差(x ±s)表示，偏态分布计量资料则采用中位数(四分位数)表示。两组之间比较采用成组t检验分析、Wilcoxon秩和检验进行比较；率的比较采用χ2检验。以P<0.05为差异具有统计学意义。
2 结果 2.1 基本资料共纳入194例患儿，其中男117例(60.3%)，女77例(39.7%)，男女比例约为1.5: 1。脓毒症96例(49.5%)，严重脓毒症例98例(50.5%)。中位月龄12个月(5，38)个月，1岁以内儿童占49.5%(96/194)。中位身高75.25 cm(63.00，98.50) cm，中位体质量10.0 kg(6.60，15.00) kg。
63例(32.5%)患者存在营养不良，20例(10.3%)患者存在肥胖/超重。患者入院疾病以呼吸系统为主101例，占52.1%(101/194)。合并基础疾病的患者82例，占42.3%(82/194)，其中27例(13.9%)合并先天性心脏病。167例(86.1%)合并脏器功能障碍，90例(46.4%)出现多脏器功能障碍，其中以伴有呼吸功能障碍比例最高达71.6%(139/194)。13例住院期间死亡，出院病死率为6.7%；47例28 d内死亡，28 d病死率为24.2%(47/194)见表 1。
| 指标 | 数值[(x ±s)，(四分位间距)或百分数] |
| 年龄(月) | 12(5，38) |
| ＜12月(1岁) | 96/194(49.5) |
| ≥12月(1岁)且＜60(5岁) | 64/194(33.0) |
| ≥60月(5岁) | 34/194(17.5) |
| 性别(男) | 117/194(60.3) |
| 体质量(kg) | 10.00(6.60，15.00) |
| 身高(cm) | 75.25(63.00，98.50) |
| 不同季节患儿分布(例,%) | |
| 春 | 59/194(30.4) |
| 夏 | 85/194(43.8) |
| 秋 | 37/194(19.1) |
| 冬 | 13/194(6.7) |
| 营养状况(例,%) | |
| 营养不良 | 63/194(32.5) |
| 营养正常 | 111/194(57.2) |
| 肥胖/超重 | 20/194(10.3) |
| 脓毒症(%) | 96/194(49.5) |
| 严重脓毒症(%) | 98/194(50.5) |
| PCIS评分(%) | |
| ＞70且≤90 | 161/194(83.0) |
| ≤70 | 33/194(17.0) |
| 入PICU主要疾病(%) | |
| 呼吸系统 | 101/194(52.1) |
| 消化系统 | 7/194(3.6) |
| 神经系统 | 40/194(20.6) |
| 血液/肿瘤 | 9/194(4.6) |
| 创伤/术后 | 13/194(6.7) |
| 其他 | 24/194(12.4%) |
| 脏器功能障碍(%) | |
| 呼吸系统 | 139/194(71.6) |
| 肝脏 | 57/194(29.4) |
| 神经系统 | 50/194(25.8) |
| 心血管系统 | 33/194(17.0) |
| 血液 | 17/194(8.8) |
| 肾脏 | 12/194(6.2) |
| 基础疾病(例,%) | |
| 先天性心脏病 | 27/194(13.9) |
| 血液/肿瘤 | 7/194(3.6) |
| 先天发育畸形 | 26/194(13.4) |
| 免疫功能缺陷 | 7/194(3.6) |
| 其他 | 15/194(7.7) |
| 出院病死率(例,%) | 13/194(6.7) |
| 28 d病死率(例,%) | 47/194(24.2) |
| PICU住院时间(d) | 9(6，13) |
| 总住院时间(d) | 16(9，26) |
| 花费(元) | 40 715.46(26 414.75，77 760.90) |
入院时中位维生素D水平9.79 ng/mL(5.32，18.46) ng/mL，维生素D缺乏率77.8%(151/194)，其中轻度维生素D缺乏率26.8%(53/194)，重度维生素D缺乏率50.5%(98/194)。入院时患者维生素D水平与患儿性别、年龄、入院季节、营养状况PCIS评分间均不存在无相关分析,见表 2。
| 指标 | 维生素D水平(ng/mL) | Z值 | P值 | |
| 性别 | 男 | 10.29(5.87，19.17) | -0.770 | 0.441 |
| 女 | 9.44(5.89，17.98) | |||
| 年龄 | ＜1岁 | 8.89(4.70，18.26) | 2.979 | 0.226 |
| ≥1岁且＜5岁 | 11.28(6.84，20.26) | |||
| ≥5岁 | 9.27(5.21，18.03) | |||
| 季节 | 春 | 15.59±12.82 | 1.936 | 0.586 |
| 夏 | 11.45±8.53 | |||
| 秋 | 14.49±7.94 | |||
| 冬 | 8.67±4.48 | |||
| 体质量 | 超重/肥胖 | 11.37(4.31，14.16) | -0.702 | 0.483 |
| 正常/营养不良 | 9.58(5.36，18.78) | |||
| PCIS评分 | ＞70且≤90 | 11.12(5.31，19.09) | -0.662 | 0.508 |
| ≤70 | 9.26(5.60，15.29) |
根据患者入院时维生素D水平分为维生素D正常组，维生素D轻度缺乏组和维生素D重度缺乏组，发现三组患者中位PICU住院时间分别为8 d(6，13)；9 d(6，13.4)；9 d(6，13.3)，P=0.833，三组患者PICU住院时间之间差异无统计学意义。三组患者的中位总住院时间分别为13 d(9，21)；14 d(9，24)；17 d(10，28)；组间差异无统计学意义(P=0.257)。
2.3.2 维生素D水平与病死率根据患者住院期间是否死亡，将患者分为存活组和死亡组。与存活患者相比，住院期间死亡患者维生素D缺乏率更高(100%vs.76.2%，P=0.076)，但差异无统计学意义。28 d死亡患者的维生素D缺乏率略高于存活患者(78.7%vs. 77.6%，P=0.866)，但组间差异无统计学意义。
根据维生素D水平分组后，结果显示三组患者出院时病死率分别为0%，3.8%和11.2%，P=0.03；与维生素D充足组/轻度维生素D缺乏组患者相比，重度维生素D缺乏组患者出院时病死率最高，差异具有统计学意义(P=0.011，见表 3)；而维生素D充足组和轻度维生素D缺乏组患者间病死率差异无统计学意义(P=0.500)。与维生素D充足的患者相比，重度维生素D缺乏的患者28 d病死率也更高(22.2%vs. 28.6%，P=0.637)，但差异无统计学意义。
| 组别 | 死亡 (%) | 存活 (%) | χ2值 | P值 |
| 维生素D充足/轻度 缺乏组(n=96) | 2(2.1) | 94(97.9) | 6.482 | 0.011 |
| 重度维生素D缺乏组(n=98) | 11(11.2) | 87(88.8) |
根据患者入院时维生素D水平分组后分析显示，三组患者中位住院花费分别为36 836.2元(27 186.5，59 805.8)，39 602.6元(26 790.8，83 167.3)，47 102.9元(23 419.8，87 999.9)，重度维生素D缺乏组患者中位住院花费最高，其次为轻度维生素D缺乏组，而维生素D充足组患者中位住院花费最低，但三组间的差异无统计学意义(P=0.465)。
3 讨论
本研究中PICU脓毒症/严重脓毒症患者维生素D缺乏率77.8%，国内正常儿童维生素D缺乏率约为13.2%～68.5%[15, 16, 17]，较正常儿童维生素D缺乏率高，略高于国外报道危重病儿童维生素D缺乏率29.5%～69.0%[2, 3, 4, 5]。本组患儿入院时中位维生素D水平为9.79 ng/mL，与Cecchi等[18]关于成人脓毒症患者中位维生素D 10.1 ng/mL相似。若将25(OH)维生素D<30 ng/mL作为维生素D缺乏的标准，则本研究中维生素D缺乏可高达94.3%，与Jeng等[19]报道的脓毒症患者维生素D缺乏100%相接近。
本研究中，维生素D水平与患者性别、年龄、入院季节等不存在相关性，这与健康儿童中的报道有所不同[15, 16, 17]。与Rippel等[4]及McNally[5]等关于危重儿童维生素D水平的研究相似。造成这种差异的可能原因是PICU患者病情较重，低年龄患者较多，不能很好地比较各年龄段维生素D的水平。而本研究中纳入患者四季分布不均匀，也可能是未能找出维生素D水平与入院季节间关系的原因。本研究并未发现肥胖/超重患者维生素D水平低于营养正常/营养不良的患者，与有关文献中报道的结果不同[3]，可能与本研究所纳入的肥胖/超重患者病例数少有关(n=20)。有报道显示，维生素D水平与患者疾病严重程度间存在相关性[3, 5]，本研究根据PCIS评分对患者进行分组，未发现维生素D水平与PCIS评分间的关系。
Moromizato等[6]对3 386例成人危重患者进行有关入院前维生素D水平与疾病严重程度的研究，其中包含568例脓毒症患者，结果显示入院前25(OH)维生素D缺乏是危重患者发生脓毒症的重要预测因素；而存在维生素D缺乏的脓毒症患者，住院病死率、30 d病死率及90 d病死率均更高。Hu等[20]也认为维生素D缺乏是90 d病死率的独立危险因素。部分研究认为，维生素D缺乏的患者再入院的机率和病死率均更高[21, 22, 23]。维生素D充足的患者，存活时间更长[24]。但也有研究认为维生素D水平与患者病死率、90 d病死率、1年病死率等不存在相关性[25, 26, 27, 28]。
本组患者入院时维生素D水平与患者是否死亡无明显相关。但与维生素D充足组和轻度维生素D缺乏组患者相比，重度维生素D缺乏组出院病死率显著增高，与Moromizato等[6]的研究相似。这可能提示入院时存在重度维生素D缺乏的脓毒症患者，临床结局可能更差。Higgins等[21]2014年对203例成人危重患者的研究显示，与维生素D充足和不足的患者相比，维生素D缺乏患者PICU住院时间显示增加。Quraishi等[22]的研究也有类似的结论。而McNally等[5]对儿童危重患者的研究显示，维生素D缺乏与PICU住院时间延长1.92 d有关。但在本研究中并未得出类似的结果。维生素D水平与PICU住院时间、总住院时及住院总花费间均不存在明显相关性。这与Amrein等[23]和Barnett等[28]的研究结论相似。造成这种差异的原因可能与入组患者病种不同有关。
由于本研究中收治患儿来源复杂，很多患儿存在外院住院史或由院内其他科室转入，未能获取患者入院前饮食情况，未获取入院时院外患病时长；是否补充维生素D制剂等资料，仅采集PCIS评分来评价疾病严重程度，可能对研究结果造成影响。本研究未设置正常对照，未能对同期正常健康儿童的维生素D水平进行检测。
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