2016, Vol. 25
脓毒症休克是指病原微生物或其毒素在机体内引起的一种微循环障碍状态，可导致组织缺氧、代谢紊乱、细胞损害甚至多器官功能衰竭，病死率极高。目前脓毒症作为危重病患者的主要死因，常合并多种并发症。其中，急性肾损伤(AKI)是其最普遍、最严重的并发症之一，其主要特征为急性肾衰竭，主要表现为尿量的减少，氮质血症，电解质及液体平衡的紊乱等。研究显示，脓毒症性急性肾损伤患者的病情一般较其他急性肾损伤患者的病情更重，ICU治疗时间会更长，病死率亦更高[1]。目前已有大量研究探究了中心静脉压(CVP)在脓毒症休克致AKI中的作用[2, 3, 4]。近来，伴随床旁超声在ICU得到广泛应用，越来越多的证据显示：可应用床旁超声测量下腔静脉管径来指导脓毒症休克患者的液体复苏[5, 6, 7]。那么，下腔静脉扩张指数(dIVC)对脓毒症休克性急性肾损伤的发生率及其预后的影响如何？本文旨在探究dIVC对脓毒症休克性急性肾损伤的发生率及其预后所产生的影响。
1 资料与方法 1.1 一般资料回顾性采集2013年10月至2015年2月新疆医科大学第一附属医院EICU收治的确诊为脓毒症休克且已于液体复苏开始即刻及其后24 h时应用床旁超声测量了下腔静脉吸气及呼气时管径并排除合并有慢性肾功能不全、肺动脉高压、严重心力衰竭、心肌梗死、脑血管意外或放弃治疗的62例成年患者的资料。62例患者中男女患者分别为46例、16例，年龄为(63.6±16.7)岁，其中包括肺部感染29例，腹部感染13例及其他部位感染20例。
1.2 诊断标准(1) 脓毒症休克的诊断标准：采用了2012年美国胸科医师学会与危重病学会(ACCP/SCCM)联席会议标准[8]。即伴有下列任意1项或2项的严重脓毒症：①充分补液后仍存在低血压(收缩压低于90 mmHg或收缩压下降超过40 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；②应用血管活性药或正性肌力药纠正血压后，仍存在组织灌注异常。
(2) 急性肾损伤的诊断标准：采用2012年“改善全球肾脏病预后组织”(KDIGO)推荐的定义和分期标准[9]。即1期 AKI为：血肌酐升高达到基础值的1.5~1.9倍，或增高值≥26.5 μmol/L，或尿量<0.5 mL/(kg·h)并持续6~12 h；2期AKI为：血肌酐升高达到基础值的2.0~2.9倍，或尿量<0.5 mL/(kg·h),持续≥12 h；3期AKI为：血肌酐升高并达到基础值的3.0倍以上；或肌酐达到353.6 μmol/L以上；或开始肾脏替代治疗；或年龄<18岁，但eGFR<35 mL/min·(1.73m2)。
(3) 脓毒症休克性急性肾损伤的定义为：同时满足脓毒症休克的诊断标准和急性肾损伤的诊断标准，且需排除其他明确的非感染性原因所导致的急性肾损伤[10]。
1.3 治疗策略所有患者均已于EICU内接受综合性的治疗，均于右锁骨下静脉或右侧颈内静脉穿刺留置中心静脉导管，于股动脉穿刺留置PiCCO导管，并使用监护仪进行监测。脓毒症休克患者的诊疗均参照2012年国际严重脓毒症和脓毒症休克管理指南[8]。其他诊疗参照国内外的相关指南及EICU的常规诊疗。
1.4 监测指标及测量方法患者取平卧位，使用配有3.5 MHz微凸阵探头的床旁超声机(迈瑞，中国广州)，于右肋下纵向探查肝后段下腔静脉后，在距右心房入口约2~2.5 cm处分别冻结呼气末及吸气末的下腔静脉超声图像并测其最大径(IVCmax)和最小径(IVCmix)，重复测量3次，取其平均数。下腔静脉扩张指数dIVC=(IVCmax-IVCmix)/IVCmix×100％，测量机械通气患者下腔静脉管径时已将呼气末正压调至0 mmHg，上述工作均由同一位医师测量[11]。
1.5 分组方法按照研究对象液体复苏治疗后24 h时的dIVC分为L组和H组两组，即：dIVC<9%的患者为L组，dIVC≥9%的患者为H组。
1.6 统计学方法所有统计的研究数据均应用SPSS 17.0软件完成。正态分布的计量资料以均数±标准差(x±s)表示；非正态分布的计量资料以中位数(最大值，最小值)形式来表示。两组间计数资料比较采用χ2检验，计量资料比较采用独立样本t检验。以P<0.05为差异具有统计学意义。
2 结果 2.1 一般资料统计研究对象的一般资料如表 1所示。两组患者间的男女比例、年龄、APACHE Ⅱ 评分、基础疾病(糖尿病、高血压等)、肾毒性药物的使用情况、肌酐(Scr)基线值、感染部位等资料差异均无统计学意义(P>0.05)。
| 组别 | 例数 (男/女) | 年龄a (岁) | APACHE Ⅱ 评分a(分) | 糖尿病 (例) | 高血压 (例) | 肾毒性药物的 使用 (例) | Scr基线值a (μmol/L) | 感染部位(例) | ||
| 肺部 | 腹部 | 其他 | ||||||||
| L组 | 33(25/8) | 64.6±18.8 | 23.6±7.1 | 10 | 14 | 8 | 101.8±33.7 | 15 | 8 | 10 |
| H组 | 29(21/8) | 62.5±14.2 | 24.7±5.1 | 10 | 12 | 10 | 107.7±46.6 | 14 | 5 | 10 |
| 注：a 数据采用均数±标准差来表示 | ||||||||||
两组患者心率、平均动脉压、中心静脉氧饱和度、乳酸、外周血管阻力指数、心输出量指数及心舒张末期容量等参数在液体复苏开始即刻及其后24 h时的差异均无统计学意义。L组患者0 h的CVP高于H组，差异有统计学意义(t= 2.438，P<0.05)，24 h的 L组CVP高于H组，且差异亦具有统计学意义(t= 3.147，P<0.05)。液体复苏开始即刻时L组患者的dIVC低于H组，差异有统计学意义(t=-2.187，P<0.05 )。液体复苏开始后24 h时L组患者的dIVC亦低于H组，差异亦有统计学意义(t=-6.572，P<0.01)。为维持血压及心输出量所使用的去甲肾上腺素、多巴胺及多巴酚丁胺的剂量，两组间在液体复苏开始即刻及其后24 h时的差异均无统计学意义(P>0.05)。
| 检测指标 | L组 | H组 | ||
| 即刻 | 24 h | 即刻 | 24 h | |
| HR(次/min， x±s) | 111.6±23.0 | 109.4±26.1 | 118.3±24.0 | 107.6±14.8 |
| MAP(mmHg， x±s) | 83.6±14.9 | 78.9±10.8 | 79.8±11.2 | 80.7±12.1 |
| CVP(mmHg， x±s) | 12.1±5.0 | 12.9±3.5 | 9.3±4.2 | 10.0±3.7 |
| ScvO2(%， x±s) | 71.9±10.2 | 69.8±9.9 | 72.2±12.1 | 68.0±10.7 |
| CI[L/(min· m2)， x±s] | 3.4±1.0 | 3.6±0.8 | 3.6±1.3 | 3.3±1.0 |
| SVRI(dyn· s·cm-5·m2， x±s) | 2 040.5±830.1 | 1 791.4±594.0 | 1 874.5±836.1 | 1,628.5±544.9 |
| GEDV(mL/m2， x±s) | 803.0±149.7 | 836.2±204.4 | 747.7±231.8 | 828.9±108.3 |
| Lac[mmol/L, M( P25，P75)] | 4.4(0.6,14.5) | 1.6(0.5,16.0) | 4.2(0,11.2) | 1.8(0,15.0) |
| NE[μg/ (kg·min), M( P25，P75)] | 0.4(0,6.0) | 0.3(0,4.0) | 0.5(0,6.0) | 0.3(0,6.0) |
| DOPA[μg/ (kg·min), M( P25，P75)] | 0(0,20) | 0(0,19) | 0(0,18) | 0(0,13) |
| DOBU[μg/ (kg·min), M( P25，P75)] | 0(0,14) | 0(0,20) | 0(0,20) | 0(0,17) |
| dIVC(%， x±s) | 20.2±16.2 | 3.7±1.3 | 30.0±19.2a | 15.2±10.0a |
| 注：HR为心率，MAP为平均动脉压，CVP为中心静脉压，ScvO 2为中心静脉氧饱和度，CI为心输出量指数，SVRI为外周血管阻力指数，GEDV为全心舒张末期容量，Lac为乳酸，NE为去甲肾上腺素，DOPA为多巴胺，DOBU为多巴酚丁胺，dIVC为下腔静脉扩张指数；与L组比较，aP<0.05 | ||||
如表 3所示，所有患者中共有41例发生AKI，其中L组和H组分别为26例、15例，H组AKI发生率高于H组，其差异具有统计学意义(χ2=5.047，P<0.05)。L组中3期AKI发生率较H组更高，差异亦有统计学意义(χ2=5.209，P<0.05)。
| 组别 | AKI分期 | 总计 | ||
| 1期 | 2期 | 3期 | ||
| L组 | 5(15.2) | 5(15.2) | 16(48.5) | 26(78.8) |
| H组 | 4(13.8) | 5(17.2) | 6(20.7) | 15(51.7) |
| 合计 | 9(14.5) | 10(16.1) | 22(35.5) | 41(66.1) |
两组患者中共有23例患者于EICU内发生死亡，其中L组患者16例(48.5%)，H组患者7例(24.1%)，两组间差异有统计学意义(χ2=3.921，P<0.05)。EICU内死亡患者中19例发生AKI，未发生AKI的患者4例，两组间差异有统计学意义(χ2=4.433，P<0.05)。两组患者确诊28d后共死亡29例，L组和H组分别死亡18例(54.5%)、11例(37.9%)，L组患者病死率虽高于H组，但差异无统计学意义(χ2=1.711，P>0.05)。确诊28d后死亡的患者中，发生AKI患者23例，而未发生AKI患者有6例，两组间差异有统计学意义(χ2=4.226，P<0.05)。见表 4。
| 组别 | EICU内病死 | 28 d时病死 | ||
| AKI | 非AKI | AKI | 非AKI | |
| L组 | 14(42.4) | 2(6.1) | 15(45.5) | 3(9.1) |
| H组 | 5(17.2) | 2(6.9) | 8(27.6) | 3(10.3) |
| 合计 | 19(30.6) | 4(6.5) | 23(37.1) | 6(9.7) |
脓毒症休克性AKI的血流动力学复杂，常常涉及不同方面。目前已开展了较多关于通过改善血流量和灌注压两方面来满足肾灌注的研究。CI和MAP即通过提高肾脏的血流量和肾脏灌注压，来提高其肾小球滤过率，从而改善肾功能。杨荣利等[12]研究证实，CI<2.5 L/(min·m2)，患者发生AKI的概率最高，CI为2.5~4.0 L/(min·m2)与CI>4.0 L/(min·m2)的两组患者AKI发病率的差异无统计学意义；MAP维持在80~90 mmHg时，患者AKI的发病率最低。Deruddrre等[13]研究发现，使用血管活性药物将脓毒症休克患者MAP由65 mmHg提至85 mmHg，患者的Scr和尿量较对照组，差异亦并无统计学意义，即肾功能并未得到改善。此研究中，两组患者液体复苏即刻及其后24 h时的CI和MAP均差异无统计学意义，证实患者CI及MAP水平均不是导致L组较H组患者AKI发生率高的原因。
机体血流动力学状态可影响肾脏灌注，与AKI的发生关系密切[14, 15]。改善血容量，提高肾灌注，是保护肾脏的重要手段，但AKI患者的肾脏，排泄功能减退，容易出现水分的淤积，加重容量负荷，导致肾组织损伤加重。Kelm等[16]研究证实，大剂量的液体复苏可导致脓毒症休克患者的其他医疗干预需求增加且院内病死率增高。另外，相关研究亦显示，限制性的液体复苏策略治疗脓毒症休克效果更佳[17, 18]。
CVP可反映患者的有效循环血容量及右心功能，与脓毒症休克性AKI的发生密切相关[4]。在一定的范围内，补液提高CVP,可增加肾脏灌注，但CVP过高，不仅达不到增加肾脏灌注的目的，亦会导致肾脏后负荷的增加，进而造成肾脏灌注进一步减少，加重肾损伤的程度。有研究显示，CVP>10 mmHg组脓毒症休克患者，较CVP<10 mmHg组患者的AKI发生率更高，且三期AKI的比例亦更大。但CVP并不能预测患者对液体复苏的反应性[19]，且是否可以准确地反映心脏前负荷，目前亦存在争议[20, 21]。此外，有创性的中心静脉置管术，存在费时、费力且并发症多等问题。是否可应用既简便易行又无创的方法来指导脓毒症休克的液体复苏治疗，已然成为目前研究的热点。目前，床旁超声因其无创性、便捷性，已在急诊科和ICU等科室得到广泛应用[22, 23, 24]。下腔静脉作为容量大血管，其顺应性较好，管腔可随呼吸运动而变化，且随血容量的变化，管腔随呼吸运动变化的幅度亦会发生相应的改变。应用床旁超声测量患者下腔静脉，指导脓毒症休克患者的液体复苏，目前已逐渐成为研究的热点。相关研究证实，下腔静脉管径随呼吸变化的幅度与患者CVP及血容量关系密切，可一定程度上反映患者的容量反应情况[25, 26, 27, 28]。
统计结果显示，L组患者在液体复苏开始即刻的CVP和复苏后24 h时的CVP均比H组同时刻的CVP高，而dIVC却均较H组低，且上述差异均有统计学意义。L组患者CVP较H组高，即意味着L组患者肾脏后负荷较H组患者肾脏后负荷更高。研究结果示，所有研究对象中共有41例发生AKI，其中L组为26例(78.8%)，其发生率明显高于H组(15例，51.7%)，且其中3期AKI发生率亦高于H组。考虑是由于脓毒症休克液体复苏过程中给予了过多的液体，虽可增加患者的血容量，dIVC随之降低，但同时亦导致CVP更高，肾脏后负荷更重，导致肾灌注进一步减少，最终导致肾损伤加重。
本研究存在一定的不足：首先，研究为回顾性研究，其证据强度低于相关的前瞻性研究。其次，研究组虽查阅了所有的相关文献及研究结果，但截至目前为止，能够用于指导脓毒症休克患者液体复苏的dIVC截点的取值尚未定论。本研究以相关研究[7, 29, 30]作为基础，并对本研究数据进行相关分析认为，取dIVC=9%为界值进行分组探讨比较合理，但对于更优化的能够用于指导脓毒症休克患者液体复苏的dIVC截点值仍有待进一步的探讨研究。
总之，脓毒症休克性AKI在脓毒症休克患者中发病率高，加重其不良预后。虽然对于脓毒症休克性AKI的发生机制至今尚未阐明，但大量研究已证实，监测并调控患者血流动力学变化，对于脓毒症休克性AKI的防治至关重要。脓毒症休克患者的液体复苏，应在保证灌注压的同时，注意避免过低的dIVC，防止容量负荷过重，导致肾组织损伤。
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