2016, Vol. 25
随着医疗水平和急救技术的不断发展，创伤患者可以得到及时有效的救治，但是院内感染(NI)、创伤相关凝血病(TIC)、多器官功能衰竭(MOF)及死亡发生依旧常见[1, 2]。越来越多的研究关注到男女性别差异对创伤预后结局的影响[3, 4, 5, 6]，然而关于女性保护作用的内在机制仍存在着许多争议[4, 7, 8, 9]。笔者此前研究发现性激素可能是影响创伤患者预后与性别差异的重要因素[10]，但近来更多证据显示Toll样受体信号转导途径在伤后早期免疫应答反应中发挥突出作用[11, 12, 13]，而基因位于X染色体上的白细胞介素-1受体相关激酶-1(IRAK-1)是Toll样受体信号途径的重要中间媒介[14, 15, 16]。有文献报道IRAK-1基因多态性在白种人相对常见，尤其是男性人群，而携带IRAK-1 C/C基因型的脓毒症患者[17, 18]及创伤患者[19]被发现有着更差的临床预后。基于IRAK-1基因多态性在不同种族表达的显著差异性[20, 21]，本研究预进一步探究IRAK-1基因突变型在中国创伤人群预后中的作用,主要研究中国人群IRAK-1基因多态性与创伤患者预后性别差异的相关性。
1 资料与方法 1.1 一般资料选择2013年1月至2013年12月上海市第六人民医院急性创伤中心急诊重症监护室(EICU)收治的创伤患者进行前瞻性队列研究。入选标准：(1)成年钝性创伤患者(年龄>18岁)；(2)EICU住院，且预计存活时间>24 h。排除标准：(1)重度颅脑损伤(简明损伤评分 AIS≥4或格拉斯昏迷评分GCS≤3)，高位颈椎损伤；(2)年龄>90岁；(3)锐器伤，火器伤；(4)妊娠期妇女，慢性肺炎，恶性肿瘤，自身免疫疾病等。本研究由上海市第六人民医院伦理委员会审查通过。
1.2 观察指标IRAK-1基因型：患者入院后取患者外周静脉血5 mL于-80 ℃冰箱冷冻保存。IRAK-1基因位于X染色体上，其基因分型是由[rs1059703]单核苷酸多态性(SNP)决定，即在基因片段12外显子1595位点上胸腺嘧啶核苷(T)转换为胞嘧啶核苷(C)从而导致的非同义突变[17]。采用限制性内切酶片段长度多态性法(RFLP)测定IRAK-1基因分型，首先设计引物Primer Premier 5.0(Premier，Canada)，上游引物序列5’GGAGCAGCCCTGTGGTTT 3’ ，下游引物序列5’GGAGTCAAGTGCCAGGAGC3’，然后进行聚合酶链反应PCR(GeneAmp PCR System 9700,USA)扩增目的基因片段，使用限制性内切酶(New England Biolabs,USA)分离基因后电泳，最后凝胶成像(GelDoc 2000 BIO-RAD,USA)观察结果。中国人群IRAK-1基因分为突变型T/T；野生型C/C；杂合型CT。
感染指标：患者住院期间取痰液、尿液、血液、各种引流液及导管标本送至本院检验科分离作微生物培养，根据微生物来源进行分类：肺部感染，尿路感染，血行感染，伤口感染等。
多器官功能衰竭指标：Denver多功能器官衰竭评分涉及四种系统：呼吸系统(肺功能)、消化系统(肝功能)、泌尿系统(肾功能)和循环系统(心脏功能)。多功能器官衰竭(MOF)定义为Denver MOF 评分>3分[22]。
1.3 数据收集与分组患者基本数据资料收集由两位受过专业培训的医师进行。记录患者年龄、身高、体质量、损伤严重程度评分(ISS)、致伤机制、入院时收缩压及格拉斯昏迷指数评分(GCS)、伤后24 h内液体复苏量(输血量+补液量)、ICU住院天数、总住院天数、NI、MOF和住院病死情况。根据患者是否发生NI，分为感染组和非感染组；根据是否发生MOF，分为MOF组和非MOF组；根据病死情况分为死亡组和存活组。
1.4 统计学方法用SPSS 19.0(IBM)软件包进行统计学处理，对样本资料进行正态分布检验，服从正态分布的计量资料采用t检验，用均数±标准差(x±s)表示，服从偏态分布的计量资料采用Mann-Whitney U秩和检验，用中位数和四分位数表示。计数资料采用χ2检验或Fisher精确检验分析，结果用百分数(%)表示。多因素分析采用Logistic回归模型分析，结果用OR及95%可信区间(CI)表示。对NI、MOF及死亡患者进行配对比较，以P＜0.05为差异具有统计学意义。
2 结果 2.1 基本资料符合标准的入选患者360例，年龄(45.7±15.7)岁，其中男性比例70.6%，创伤严重程度评分(ISS)(16.9±8.8)分，体质量指数(BMI)(23.6±2.3)kg/m2 。306例创伤患者中NI、MOF、病死比例分别是12.2%、10.8%、6.9%。所选患者IRAK-1基因型分布如下：突变型(T/T) 52例(14.4%)、野生型(C/C) 268例(74.5%)、杂合型(C/T)40例(11.1%)。
2.2 创伤患者预后性别差异 2.2.1 单因素分析入选患者中男性254例，女性106例。男女患者比较，女性患者的年龄(P=0.018)及BMI(P=0.033)显著低于男性，而男性创伤患者MOF(P=0.041)及病死(P=0.047)发生率显著高于女性，但在ISS、入院时收缩压及GCS、ICU住院时间、总住院时间和NI发生率上差异无统计学意义。同时男性与女性患者的IRAK-1基因分型(P<0.01)和致伤机制(P=0.019)差异有统计学意义，见表 1。
| 变量 | 男性(n=254) | 女性(n=106) | t/x2/Z值 | P值 |
| 年龄(岁，例) | 44.40±14.99 | 48.79±16.87 | -2.38 | 0.018a |
| IRAK-1基因(例，%) | 109.36 | <0.01a | ||
| 突变型T/T | 45(17.7) | 7(6.6) | 7.48 | 0.006a |
| 野生型C/C | 209(82.3) | 59(55.7) | 27.86 | <0.01a |
| 杂合型C/T | 0 | 40(37.7) | 107.83 | <0.01a |
| BMI (kg/m2，x±s) | 23.79±2.11 | 23.13±2.82 | 2.16 | 0.033a |
| ISS(分，x±s) | 16.74±8.85 | 17.44±8.84 | -0.69 | 0.490 |
| 致伤机制(例，%) | 7.91 | 0.019a | ||
| 车祸伤 | 140(55.1) | 75(70.8) | 7.60 | 0.006a |
| 坠落伤 | 78(30.7) | 23(21.7) | 3.01 | 0.091 |
| 挤压伤 | 36(14.2) | 8(7.5) | 3.06 | 0.080 |
| 收缩压(mmHg，x±s) | 118.98±23.48 | 117.11±27.62 | 0.65 | 0.517 |
| GCS[分，M(P25，P75)] | 15(15, 15) | 15(14.75, 15) | -0.05 | 0.957 |
| 24 h内液体复苏 | ||||
| 输血量[mL，M(P25，P75)] | 200 (0, 600) | 0 (0, 600) | -1.05 | 0.302 |
| 补液量(mL,x±s) | 1903.16±757.04 | 1996.75±628.89 | -1.10 | 0.270 |
| ICU天数[d,M(P25，P75)] | 5 (3, 8) | 5 (3, 9) | -0.50 | 0.615 |
| 总住院天数[d，M(P25，P75)] | 10 (7, 15) | 12 (7, 19) | -1.35 | 0.176 |
| NI(例，%) | 34(13.4) | 10(9.4) | 1.09 | 0.297 |
| 肺部感染 | 13(5.1) | 3(2.8) | — | 0.413b |
| 尿路感染 | 4(1.6) | 3(2.8) | — | 0.425b |
| 伤口感染 | 14(5.5) | 4(3.8) | 0.48 | 0.490 |
| 血行感染 | 5(2.0) | 1(0.9) | — | 0.675b |
| MOF(例，%) | 33(13.0) | 6(5.7) | 4.16 | 0.041a |
| 病死率(例，%) | 22(8.7) | 3(2.8) | 3.94 | 0.047a |
| 注：aP< 0.05；b采用Fisher 确切概率法检验；BMI为体质量指数; ISS为损伤严重度评分; GCS为昏迷指数评分; ICU为重症监护病房; NI为院内感染; MOF为多器官功能衰竭 | ||||
采用多因素Logistic回归模型，分析性别因素与创伤患者预后结局(NI、MOF、病死率)的相关性。模型中控制的混杂因素包括：年龄、BMI、ISS、致伤机制、入院首次收缩压、GCS和24 h内液体复苏量。结果显示，男性患者MOF的发生率约是女性的4倍(OR=3.855,95%CI：1.329~11.181,P=0.013)，男性患者病死率约是女性的6倍(OR=5.742,95%CI:1.429~23.066,P=0.014)，但在NI的发生率上男女性别差异无统计学意义(OR=2.117,95%CI：0.932~4.807,P=0.073)，见图 1。
 |
| NI：院内感染；MOF：多功能器官衰竭；aP< 0.05 图 1 男性与女性创伤患者NI、MOF、病死率比值比(OR) Fig 1 Odds Ratio (OR) associated with gender (Female vs. Male) for NI, MOF and mortality in casualties |
入选360例创伤患者中，NI发生44例为感染组。根据年龄、性别、BMI、ISS、致伤机制等指标，对44例感染组患者进行配对，从非感染组中选出44例配对患者组成对照组。比较两组数据，结果发现两组患者的IRAK-1基因分型差异无统计学意义，见表 2。
| 变量 | 感染组(n=44) | 非感染组(n=44) | t/x2/Z值 | P值 |
| 年龄(岁，x±s) | 48.75±15.08 | 48.86±13.08 | 0.37 | 0.712 |
| 男性(例，%) | 34(77.3) | 34(77.3) | — | — |
| BMI (kg/m2，x±s) | 23.34±2.01 | 23.44±2.31 | 0.24 | 0.815 |
| ISS(分，x±s) | 20.57±9.20 | 20.25±8.64 | -0.17 | 0.868 |
| 创伤机制(例，%) | ||||
| 车祸伤 | 29(65.9) | 26(59.1) | 0.44 | 0.509 |
| 收缩压(mmHg，x±s) | 113.31±26.93 | 118.01±23.73 | 0.87 | 0.388 |
| GCS[分，M(P25，P75)] | 15 (15, 15) | 15 (14, 15) | -0.57 | 0.571 |
| 24 h内液体复苏 | ||||
| 输血量[mL，M(P25，P75)] | 400 (0, 800) | 0 (0, 650) | -1.09 | 0.276 |
| 补液量(mL，x±s) | 1 966.74±697.18 | 1 810.24±731.73 | -1.01 | 0.316 |
| IRAK-1基因(例，%) | ||||
| 突变型T/T | 2(4.5) | 5(11.4) | — | 0.237a |
| 野生型C/C | 37(84.1) | 34(77.3) | 0.66 | 0.418 |
| 杂合型C/T | 5(11.4) | 5(11.4) | — | — |
| 注：a 采用Fisher 确切概率法检验; BMI为体质量指数; ISS为损伤严重度评分; GCS为昏迷指数评分；1 mmHg=0.133 kPa | ||||
| 变量 | MOF组(n=39) | 非MOF组(n=39) | t/χ2/Z值 | P值 |
| 年龄(岁，x±s) | 50.26±15.16 | 50.64±13.21 | 0.12 | 0.905 |
| 男性(例，%) | 33(84.6) | 33(84.6) | — | — |
| BMI (kg/m2，x±s) | 23.85±2.88 | 23.89±1.90 | 0.08 | 0.939 |
| ISS(分，x±s) | 26.44±9.92 | 24.82±8.11 | -0.79 | 0.434 |
| 创伤机制(例，%) | ||||
| 车祸伤 | 24(61.5) | 24(61.5) | — | — |
| 收缩压(mmHg，x±s) | 108.28±27.60 | 112.90±27.73 | 0.74 | 0.464 |
| GCS[分，M(P25，P75)] | 15 (13, 15) | 15 (14, 15) | -0.59 | 0.553 |
| 24 h内液体复苏 | ||||
| 输血量[mL，M(P25，P75)] | 400 (0, 800) | 400 (0, 600) | -1.45 | 0.147 |
| 补液量(mL，x±s) | 2 076.41±706.37 | 1 771.79±703.73 | -1.91 | 0.060 |
| IRAK-1基因(例，%) | ||||
| 突变型T/T | 1(2.6) | 10(25.6) | 8.57 | 0.003a |
| 野生型C/C | 35(89.7) | 26(66.7) | 6.09 | 0.014a |
| 杂合型C/T | 3(7.7) | 3(7.7) | — | — |
| 注：aP< 0.05；BMI为体质量指数; ISS为损伤严重度评分; GCS为昏迷指数评分 | ||||
| 变量 | 死亡组(n=25) | 存活组(n=25) | t/x2/Z值 | P值 |
| 年龄(岁，x±s) | 53.52±14.69 | 52.76±12.39 | -0.20 | 0.844 |
| 男性(例，%) | 22(88.0) | 22(88.0) | — | — |
| BMI (kg/m2，x±s) | 23.35±2.38 | 23.24±1.77 | -0.18 | 0.855 |
| ISS(分，x±s) | 28.20±10.31 | 26.08±7.637 | -0.83 | 0.413 |
| 创伤机制(例，%) | ||||
| 车祸伤 | 15(60.0) | 13(52.0) | 0.33 | 0.569 |
| 收缩压(mmHg，x±s) | 114.72±22.74 | 106.40±22.81 | -1.29 | 0.203 |
| GCS[分，M(P25，P75)] | 14(13, 15) | 15(14, 15) | -1.46 | 0.145 |
| 24 h内液体复苏 | ||||
| 输血量[mL，M(P25，P75)] | 400(0, 800) | 400(0, 600) | -0.13 | 0.894 |
| 补液量(mL，x±s) | 1 901.20±641.02 | 1 753.20±661.88 | -0.80 | 0.426 |
| IRAK-1基因(例，%) | ||||
| 突变型T/T | 1(4.0) | 8(32.0) | 6.64 | 0.010a |
| 野生型C/C | 23(92.0) | 15(60.0) | 7.02 | 0.008a |
| 杂合型C/T | 1(4.0) | 2(8.0) | 0.36 | 0.552 |
| 注：aP< 0.05；BMI为体质量指数; ISS为损伤严重度评分; GCS为昏迷指数评分 | ||||
入选360例患者，MOF发生39例为MOF组，根据年龄、性别、BMI、ISS、致伤机制等指标，对39例MOF组患者进行配对，从非MOF组中选出39例配对患者组成对照组。比较两组数据，结果发现MOF组患者中IRAK-1基因中突变型T/T比例显著低于非MOF组(P=0.003)，而MOF组患者中IRAK-1基因中野生型C/C比例显著高于非MOF组(P=0.014)。
2.3.3 配对比较死亡组与存活组IRAK-1基因型差异入选360例患者中，死亡发生25例。根据年龄、性别、BMI、ISS、致伤机制等指标，对25例死亡组患者进行配对，从存活组中选出25例配对患者组成对照组。比较两组数据，结果发现死亡组患者中IRAK-1基因中突变型T/T比例显著低于存活组(P=0.023)，而死亡组患者中IRAK-1基因中野生型C/C比例显著高于存活组(P=0.008)。
3 讨论尽管大量研究显示严重创伤患者预后存在性别差异，女性患者有着更好的预后结局[4, 5, 6, 9]。但也有研究报道发现女性创伤患者伤后出现并发症及死亡的风险并没有降低[3]。更有甚者Napolitano等[23]发现钝挫伤后男性患者肺炎发生率高，但伴有肺炎的女性患者死亡风险显著增加。本研究通过比较男女创伤患者资料，发现男性患者发生MOF及死亡风险显著高于女性，而NI发生率差异无统计学意义。
对于创伤患者性别差异的内在机制研究目前仍存在争议[7, 19, 23]，大量实验室数据显示性激素机制可能解释创伤患者预后的性别差异，即雌激素对创伤机体的保护作用[7]。笔者此前的研究也发现18岁≤年龄≤45岁的年轻女性创伤患者病死率明显低于同年龄层男性，从而推测性激素水平可能影响创伤患者预后[10]。但近来Sperry等[4, 9]研究发现严重创伤患者中女性患者有着更好的预后结局，但与年龄和性激素水平无关。这提示可能存在其他潜在机制影响创伤预后性别差异。
有研究报道在失血性休克患者中IRAK-1介导的Toll样受体信号转导途径可能引起肝损伤和全身系统炎症反应[11]，甚至凝血功能异常和器官功能衰竭[13]。IRAK-1基因位于X染色体，其表达可能影响创伤预后性别差异。Arcaroli等[17]发现在脓毒症患者中IRAK-1 C/C基因型有着更差的预后结局，而Sperry等[19]研究显示IRAK-1基因多态性可以作为伤后发生MOF和死亡的预测指标，但其研究人群都是白种人，而IRAK-1基因在不同种族之间表达有着明显差异[20, 21]。欧美人群IRAK-1 C/C基因型发生率为12.5%[19]或14%[17]被认为是突变型，而本研究数据显示，在中国人群中，IRAK-1 C/C基因型作为野生型，其发生率高达74.4%，这远远高于欧美人群，其中男性C/C基因型比例为82.3%，女性C/C基因型比例为55.7%。本研究发现创伤患者中MOF及死亡发生率差异有统计学意义，而NI差异不明显。根据影响创伤预后的危险因素配对后，发现MOF组及死亡组中IRAK-1野生型基因(C/C)比例显著增高，而NI组中IRAK-1野生型分布比例差异无统计学意义。而且IRAK-1 C/C基因型在男性患者比例明显高于女性，从而推断创伤患者中IRAK-1野生型基因可能会引起较差的预后结局，即IRAK-1基因多样性与创伤预后的性别差异相关。
本研究局限在样本量小，结果仅发现IRAK-1基因多态性可能与创伤患者预后性别差异相关，但其发生机制仍不明确。为探索IRAK-1基因多态性与创伤患者预后间的具体联系，明确其内在的发生机制，需要进一步多因素资料分析，扩大样本量，细化预后指标。
综上所述，创伤患者预后存在性别差异，女性患者发生MOF与死亡的风险显著低于男性患者。而男性患者中IRAK-1 C/C基因型占极大比例(82.3%)，这可能是影响创伤预后性别差异的重要因素。
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