发热是临床工作中最常见的症状之一，也是急诊就诊的常见原因之一^{[1, 2]}，有一部分患者的发热症状持续时间长，并且缺乏其他典型症状或阳性辅助检查结果，使病因诊断难度加大，制约了治疗的时效性和针对性^{[3, 4]}。1961年Petersdorf和Beeson提出将持续发热3周以上，体温超过38.5 ℃(101 ℉)，且住院1周未能确诊定义为不明原因发热(fever of unknown origin,FUO)^[5]。1991年将其中的“入院后1周仍未诊断”修改为“入院3 d或3次门诊未诊断”^[6]。通过不明原因发热的诊断定义，可以发现患者既往诊疗效果往往不理想，是较为常见的疑难杂症。本文通过Logistic回归分析方法，回顾性分析发热症状中的起热时间与FUO患者病因诊断的关联性，讨论起热时间对不明原因发热病因诊断的价值。

选择解放军总医院不明原因发热专家门诊2013年1月-2014年12月就诊的1 570例临床资料完整的患者作为基础组，将其中符合FUO诊断标准、起热时间明确并得到最终病因诊断的348例患者作为入选组(图 1)。

图 1 研究病例入选标准 Fig 1 Patient enrollment criteria of this study

图选项

根据国内外多个FUO的荟萃分析，将感染性疾病、结缔组织病、恶性肿瘤和其他类疾病四类作为FUO病因诊断结果分类类别；根据临床实际工作经验，将一个自然日的24 h分为凌晨(0:00-6:00)、上午(6:00-11:00)、中午(11:00-13:00)、下午(13:00-18:00)、夜间(18:00-24:00)五个时间段，作为记录起热时间的标准。收集患者相关临床资料，建立数据库。

采用SPSS 19.0统计软件进行数据处理。以性别、年龄等基本情况，对比基础组与入选组之间差异，以确定入选组是否存在偏倚。对入选组病例，将起热时间设置哑变量后与年龄、性别一同作为自变量，分别以四种病因诊断作为应变量进行二分类Logistic回归分析，观察起热时间、年龄、性别与感染性疾病、结缔组织病、恶性肿瘤和其他类疾病四类病因诊断是否存在关联。

基础组中男性768人(48.9%)，女性802人(51.1%)，年龄为42.45±17.60岁；入选组中男性172人(49.4%)，女性176人(50.6%)，年龄为43.99±18.50岁。性别使用χ²检验，年龄均值采用成组t检验，均P>0.05(表 1)，可以认为基础组与入选组病例间未见明显选择偏倚。

本次研究中，入选组348例患者中，感染性疾病88例(25.3%)，结缔组织病156例(55.2%)，恶性肿瘤60例(17.2%)，其他疾病44人(12.6%)，在年龄、性别、无规律起热、凌晨起热、上午起热、中午起热、下午起热、夜间起热中，下午起热与感染性疾病有统计学关联，且呈正相关(P=0.044，B=1.275)；夜间起热与结缔组织病有统计学关联，且呈正相关(P=0.029，B=0.838)；年龄与其他疾病有统计学关联，且呈负相关(P=0.010，B=-0.042)(表 2-5)。

对于FUO患者的诊治，应以明确病因为首要目标^{[7, 8]}，但由于FUO病因分布的广泛及复杂、患者临床特征及辅助检查缺乏特异度，导致难以及时、准确做出明确诊断^[8]。尽管目前医学诊疗技术迅猛发展，但FUO的诊断率并未得到明显提高，仍有约20%～30%患者虽接受各种诊疗措施却无法明确病因^{[9, 10]}。

既往国内外研究多针对FUO病因分布进行，提出免疫类疾病、结缔组织病、恶性肿瘤及其疾病的病因分类方法^{[11, 12, 13, 14]}，强调应详细询问病史及查体，并指出年龄、性别、热程、热型及伴随症状对于诊断非常重要^[15]。但这些方法仍源自传统诊疗思维策略，对FUO诊断率突破性的提高帮助较为局限。有研究认为，对于FUO的病因诊断，传统的问诊内容及项目所收集的信息可能并不充足^[16]，需要寻找一些针对性及关联性更高的病例信息进行采集。

本科自2005年起10余年间接诊约7 000余名FUO患者，随着经验的积累和诊断思维的改进，FUO患者未确诊率约10%，明显低于国外统计值。根据我们的观察，围绕发热症状进行询问、比较而得出的一些传统诊断思维上不被重视的症状特点，有助于做出初步分类诊断，特别是一些主观症状指标如起热时间、起热时是否畏寒、寒战与否、起热及退热时出汗量等，对于诊断可能存在一定指导价值^[17]。

起热时间与FUO的病因诊断存在一定关联性。本研究显示下午发热提示感染类疾病的可能性较大，可行降钙素原、急性时相蛋白^[18]等感染指针进一步检验,或予正电子发射断层显像/计算机体层扫描等检查以明确感染灶，并可给予广谱抗生素以观察效果；夜间发热提示结缔组织病可能性大，可进一步完善自身抗体、免疫等相关检查，同时给予小剂量激素以观察效果。该现象原因目前尚不明确，需要进一步研究以明确。本研究还显示年龄与其他疾病存在关联，呈负相关，其原因可能在于在FUO经典病因诊断四类分法中，其他类疾病包括一些无病理改变的功能性低热，多于体温调节中枢功能性障碍有关，在发育过程中的青少年及儿童中较多见，随着年龄增加，中枢神经系统体温调节功能发育完善，故于成年人、老年人中少见。此外，淋巴瘤患者常表现为凌晨起热，一些长期应用糖皮质激素的患者如激素量需调整(多见于激素量不足)常表现为晨起后发热，而感染性心内膜炎患者则可表现为起热时间的绝对不规律^{[7, 19]}，但这些例证目前仍是经验性总结，需要大样本的临床病例统计分析。

起热时间与病因的关联在既往文献中鲜有报道，可能因为一般疾病的诊断策略中,主要根据典型症状及阳性辅助检查结果做出诊断，观察起热时间的较少。但在FUO患者中，症状的不典型及阳性辅助检查的缺失，使起热时间的敏感度提高，对其进行观察的临床价值随之升高。国外对于致热源的动物实验显示，少量致热源注入动物体内引起体温快速升高，即早期发热阶段，可能与致热源信号刺激神经系统有关，刺激上传至体温调节中枢，导致机体快速的发热反应以抵御致热源。当致热源注入量增加，体温变化将出现晚期发热阶段，呈双峰(甚至三峰)状，可能与经典致热源引起体内免疫、神经多重反应有关，同时晚期发热阶段也会对早期发热阶段会产生影响，造成“污染”，导致早期阶段峰值及起峰时间产生变化，失去特征性^{[20, 21, 22]}。笔者推测，疾病导致的发热可能在早期发热阶段具有一定特征性，如起热时间等。典型疾病致热源释放量大、释放持续，体内致热源水平较高，早期发热阶段的特征不能清晰体现。FUO患者可能存在致热源释放量少或释放速度慢等特点，体内致热源水平较低，早期起热阶段受干扰较小，其特征能够清晰体现。同时，FUO患者致热源释放量少或释放速度慢，引起机体免疫反应与典型疾病存在一定差异，也可以对FUO患者缺乏典型症状及辅助检查阳性率低做出一定解释。因此，以起热时间为代表的发热症状可以表现出独特的规律性和指向性，为诊断提供帮助。

起热时间是发热症状学中重要也是容易被忽视的一项，将其归纳入症状而非体征，是强调判断重点应为患者主观感受到发热带来不适，而非单纯机械测量体温发现高于标准值，这可以排除基础体温高或仅局部(如腋窝)皮肤温度异常增高的患者。在临床工作中对FUO患者起热时间的病史采集，首先可分为能够描述其特点和不能描述其特点两类。需要注意部分患者可以明确表明自身起热时间无规律，应视作能够描述其特点，与因对起热时间不重视或回忆模糊导致无法描述起热时间特点的患者相区别。应尽量引导能描述起热时间特点且起热时间存在规律的FUO患者描述具体的时间段和时间点，避免一些模糊、易产生歧义的时间描述(如白天、晚上、半夜等)。根据笔者的临床经验，在一个自然日的24 h内，以凌晨(0:00-6:00)、上午(6:00-11:00)、中午(11:00-13:00)、下午(13:00-18:00)、夜间(18:00-24:00)作为区分和记录起热时间的5个时间段(图 2)。

图 2 起热时间病史采集策略 Fig 2 Strategy of fever onset time collection

图选项

FUO患者发热病史可长短不一，本研究中最长可见以发热20年为主诉就诊的患者。随着发热病史的增长，患者的躯体痛苦和心理压力逐渐增大，对个人及家庭造成巨大影响^[7]。然而，以FUO为表现的疾病的多样性和不典型性决定了一些适用于传统疾病的诊疗思维和模式可能帮忙不大，需寻找如起热时间等针对性和指导性更强的FUO诊疗策略进行补充，以快速准确地明确病因诊断，提高临床治疗的效率和效果。