2016, Vol. 23
急性肺损伤(ALI)是由多种肺内外因素如严重创伤、感染、休克、脓毒症和大量输血等非心源性原因导致的一种急性呼吸衰竭，其严重阶段被定义为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。ALI和ARDS已成为ICU中最常见的病种，病死率高达40%以上[1]。虽然ALI的发生机制目前尚未阐明，但致病因素引发单核-巨噬细胞和中性粒细胞等聚集、活化，释放大量炎症介质和基质金属蛋白酶 (matrix metalloproteinases,MMPs)等，导致肺泡上皮细胞外基质(extracellular matrix,ECM)破坏和通透性增加是引起ALI的主要原因[2, 3]。探讨ALI发生发展机制，寻找新型有效的缓解办法成为当前ALI治疗的研究热点。
1 MMP-9 1.1 MMP-9概述MMPs是由多种锌离子依赖性酶组成的能够降解细胞外基质蛋白的重要酶类。在正常稳定状态的组织中，MMPs表达量极少，而在涉及人体多种生理和病理过程中，如炎症、胚胎发生、血管形成、肿瘤侵袭转移时，其表达量上升[4, 5]。它被分为五大类：胶原酶、明胶酶、基质溶素、膜型金属蛋白酶及其他。现在普遍认为MMPs是细胞与细胞之间以及细胞与基质之间联系的调节信号分子[6]。MMP-9是MMPs中的一种，属于明胶酶类，最初是在小鼠胚胎发育的破骨细胞中被发现，随后的研究表明MMP-9存在于多种生物体内，并且可在多种细胞内表达。现在越来越多的实验研究表明在不同肺损伤模型中MMP-9的表达活性增加[7, 8]。
1.2 MMP-9与ALIALI的发生与多种因素有关，如果不对其进行控制，很有可能导致患者发生更为严重的ARDS。ALI和ARDS是重度损伤致使机体发生全身炎症反应过程中肺部损伤的不同阶段。国内外都有报道指出MMP-9与ALI的发生密切相关[9, 10]。在正常肺组织细胞内只产生极微量的MMP-9，一旦发生ALI，MMP-9的表达量急剧上升。临床研究也表明ALI患者MMP-9的水平也是升高的[11, 12]。MMP-9可以储存在中性粒细胞中，机体发生炎症损伤后可以被迅速释放出来[13]。受到刺激后MMP-9易于被释放出的同时，它还可以放大炎症反应，加重机体损伤。有研究指出MMP-9不仅被动地作为炎症反应的下游产物而出现，还可以对多种促炎因子发挥正反馈作用，是炎症反应重要的调节分子[14]。放大的炎症反应致使肺部损伤加重，从而导致ALI的发生，这可能是MMP-9致使ALI发生的一种机制。另有学者发现MMP-9与其抑制剂TIMP-1之间的比例失衡是导致ALI发生的一个重要因素[15, 16]。鉴于上述MMP-9的重要作用，抑制MMP-9的表达活性，研发MMP-9的抑制剂可成为缓解ALI的一种手段。但是，目前还没有研发出特异性阻断MMP-9的抑制药物。近年来，科研人员也在利用MMP-9的基因敲除小鼠来研究ALI。但是，结果存在争议。一方面，Renckens等[17]和Albaiceta等[18]研究发现在脓毒症和机械通气模型中MMP-9基因敲除小鼠的肺损伤程度加重；另一发面，Yoon等[19]和Rahman等[20]研究表明MMP-9基因敲除可以减轻气道炎症和肺损伤。
总之，MMP-9促进ALI的确切机制还有待去研究，MMP-9特异性的抑制剂还有待去开发，另外MMP-9基因敲除与ALI的关系还有待进一步去探索。
2 HIF-1 2.1 HIF-1概述低氧诱导因子1(HIF-1)最初是在研究缺氧诱导的促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)基因表达时在细胞核中提取出的一种蛋白质，它是由HIF-1α和HIF-1β两个亚基组成的一种具有转录活性的核蛋白，几乎存在于所有细胞当中[21]。发挥功能的主要是HIF-1α亚基。HIF-1α与急性低氧有关，它位于细胞质中，在常氧下极易降解，但在低氧下HIF-1α稳定性和转录活性都显著增加。有研究表明，低氧条件下HIF-1α可以直接促进多种促炎因子的表达，引起组织器官损伤[22]。ALI的发生必然伴随着缺氧，而缺氧又是调控HIF-1的主要因素之一。近年来，HIF-1α在ALI中的研究也日趋增多。
2.2 HIF-1与ALIALI过程中产生的大量炎症因子会导致HIF-1的表达增加，而增加的HIF-1又会使炎症因子进一步增加，从而形成正反馈的促炎效应，放大炎症反应[23]，进而加重肺损伤。另外，在发生肺损伤时，有报道指出缺氧可通过HIF-1α介导肺泡上皮细胞的凋亡[24]。新近研究也表明，肺部炎症产生的NO导致的HIF-1表达上调抑制了肺泡上皮细胞的损伤修复[25]，这说明肺损伤过程中增加的HIF-1影响了肺上皮细胞的损伤修复。关于HIF-1在调节肺血管通透性方面的研究也有报道，但结论目前尚有争议。Becker等[26]研究发现HIF-1蛋白水平的表达与加重肺血管屏障破坏相关，而Morote-Garcia等[27]报道了HIF-1诱导腺苷激酶的下调减轻了缺氧导致的肺血管的渗漏。因此，关于HIF-1与肺血管通透性的关系仍需要进一步的去研究。目前，国内外都有研究指出HIF-1与ALI相关，且利用HIF-1的抑制剂可以减轻急性肺损伤[28]。越来越多的研究也聚焦于抑制HIF-1途径来减轻肺损伤[29]。但是，HIF-1在ALI中发挥作用的确切机制目前还尚不清楚。有研究使用HIF-1单基因敲除(HIF-1+/-)小鼠，发现HIF-1+/-可以减轻缺血-再灌注诱导的ALI[30]。目前还未有文献报道使用HIF-1双基因敲除(HIF-1-/-)小鼠来研究ALI。
总之，目前对于HIF-1在急性肺损伤中发挥作用的机制还不甚明了，关于在肺血管通透性方面发挥的作用还存在争议。这都需要有更多的研究来阐明。
3 SIRT1 3.1 SIRT1概述去乙酰化酶Sir2基因家族对细胞的生存、凋亡、衰老等生理活动起着十分重要的调节作用，而SIR2的同源蛋白质统称为Sirtuins家族。哺乳动物Sirtuins蛋白家族包括7个成员，即Sirtuin1-7。Sirtuin1(SIRT1)是哺乳动物中第一个被发现的Sirtuins蛋白家族成员，由于SIRT1与SIR2的同源性最高，所以也是目前研究的最为深入的一种Sirtuin蛋白。SIRT1是与机体代谢关系密切的一种代谢调节酶，具有尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)依赖的蛋白质去乙酰化酶活性，可通过调节组蛋白及相关转录因子、信号转导分子的乙酰化修饰水平而参与调节基因的转录和有关代谢酶的活性[31]。已有研究表明，SIRT1可显著下调炎症基因的表达，也可帮助增强自身免疫力[32, 33]。
3.2 SIRT1与ALI目前关于SIRT1在ALI中的研究还并不多。Gu等[34]研究发现SIRT1激活剂SRT1720可以减少肺泡II型上皮细胞的凋亡，从而减轻肺损伤。Guo等[35]研究指出沉默血管生成素样蛋白4(ANGPTL4)可通过调节SIRT1而减轻脂多糖诱导的急性肺损伤以及Zhang等[36]研究发现淫羊藿苷可以通过上调SIRT1 的表达来减轻小肠缺血-再灌注诱导的急性肺损伤。由此可以看出，SIRT1充当一种“保护剂”在不同类型的急性肺损伤中均发挥着重要作用。但是，目前关于SIRT1基因敲除在ALI中的研究还未见报道。Li等[37]研究发现，通过干扰RNA下调SIRT1基因的表达可以加重脂多糖诱导的急性肺损伤，且指出SIRT1是调节脂多糖诱导ALI的一种有效的调节分子。SIRT1发挥功能的一个重要特性是能够在组织细胞内进行核-浆穿梭变化，且在不同组织细胞内的定位也不同，如在小鼠胰腺β细胞中SIRT1既存在于细胞核也存在于细胞质中[38]。SIRT1在细胞核中主要起到抗凋亡的作用，细胞核中SIRT1表达增加从而抑制凋亡的发生[39]。但关于SIRT1在细胞质中发挥的作用还未阐明清楚。由于SIRT1在细胞核和细胞质中发挥不同的功能，所以其核-浆穿梭可能会影响各种组织细胞的生理和病理过程。目前关于在ALI过程中SIRT1在肺组织各细胞内变化的研究还不清楚。
总之，目前对于SIRT1在ALI过程中的研究还较少，其减轻急性损伤伴随的肺部损害的机制还有待去阐明。
4 MMP-9、HIF-1和SIRT1相关性的研究在ALI中HIF-1和SIRT1相关性的研究尚未见报道，但HIF-1和SIRT1都与MMP-9的表达相关。有研究指出通过干扰RNA使HIF-1基因沉默后可以明显抑制MMP-9的表达以及SIRT1基因敲除后可以明显增加MMP-9的表达[40, 41]。这说明MMP-9与HIF-1的表达呈正相关，而与SIRT1的表达呈负相关。这也与MMP-9和HIF-1促进ALI以及SIRT1抑制ALI的情况基本一致。MMP-9属于细胞外基质成分，它是怎样在ALI过程中与细胞发生联系的目前还不清楚，但在肿瘤研究中，发现它可通过整合素通路发挥作用[42]。另外，整合素家族在ALI中也发挥着重要作用[43]。因此笔者推测，在ALI过程中MMP-9可能通过某些整合素激活下游的HIF-1或者SIRT1起作用。HIF-1和SIRT1之间在ALI中有何关联，目前还不清楚。但是，SIRT1可催化组蛋白H1上Lys26、H4上Lys14、H4上Lys16的去乙酰化，下调众多炎症相关基因的表达[44]；此外，转染 SIRT1 在抑制中性粒细胞诱导的MMP-9表达的同时，可下调MMP-9启动子区 H3上Lys14的乙酰化水平，提示组蛋白H3也是SIRT1的作用靶点[45]。鉴于SIRT1的这些作用，同时HIF-1也属于一种组蛋白。笔者推测，在发生ALI过程中SIRT1很有可能通过使HIF-1去乙酰化而抑制HIF-1的过度表达，从而减轻急性肺损伤。另外，国内外都有报道称MMP-9、HIF-1和SIRT1均可通过NF-kB等信号通路发挥作用[46, 47, 48]，因此猜测MMP-9、HIF-1以及SIRT1在ALI过程中具有一定的相关性，但需要有研究去探索及验证。
5 结语综上所述，MMP-9、HIF-1和SIRT1 与急性肺损伤的发生密切相关，表明它们都有可能成为临床上缓解患者急性肺损伤的潜在靶点。然而目前关于MMP-9、HIF-1以及SIRT1在急性肺损伤发生发展中的机制及它们之间的联系尚不清晰，尤其是MMP-9和HIF-1在肺损伤中发挥的作用还存在争议，而SIRT1在肺损伤中的研究并不多，因此还需要国内外研究者进一步进行大样本、多途径的探索。
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