暴发性紫癜(purpura fulminans，PF)是一种少见的快速进展性血栓栓塞性疾病，常伴有皮肤出血和弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)，可发展为多器官功能衰竭和大血管栓塞，病死率高达18%～40%^[1]。临床常见三种类型：①遗传性蛋白C、蛋白S缺乏或称为遗传性暴发性紫癜；②自身免疫获得性蛋白C、蛋白S缺乏，或称为特发性暴发性紫癜；③急性感染性暴发性紫癜(acute infectious purpura fulminans,AIRF)。其中AIRF常因严重脓毒症、脓毒性休克收住ICU。早期诊断、恰当的治疗可改善预后。本文结合，郑州大学第一附属医院收治的一例AIRF，探讨该病的诊断与治疗，以提高对该病的认识。

患者：陈某，男性，16岁，在校学生。因“咽痛伴咳嗽3 d，发热1 d，皮疹6 h”为主诉，于2014年9月28日入住我院综合ICU。患者3 d前无诱因出现咽痛伴咳嗽，按感冒给予对症治疗。1 d前突发高热达40 ℃，给予柴胡口服液退热处理。6 h前出现全身散在大小不一皮疹，呈进行性增多。入院查体：T 37.7 ℃，P 140次/min，RR 30次/min，BP 85/40 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。神志淡漠，回答问题切题，全身皮肤多发散在紫癜，以四肢为主，大小不一，形态不规则(见图 1A、B)。四肢厥冷，颈软，双侧巴氏征阴性，克氏征阴性。血常规(括号内为参考值)：白细胞(WBC) 23.6×10⁹ L^-1(3.5~9.5×10⁹ L^-1)，红细胞(RBC) 3.36×10¹² L^-1(3.8~5.1×10⁹ L^-1)，血红蛋白(HGB) 105 g/L(115~150 g/L)，中性粒细胞比例(NE%) 92.5%，血小板(PLT) 28×10⁹ L^-1(125~350×10⁹ L^-1)。谷丙转氨酶(AST) 44 U/L(0~40 U/L)，谷草转氨酶(ALT) 88 U/L(0~40 U/L)，肌酐(Cr)144 μmmol/L(20~115 μmmol/L)，肌酸激酶(CK)1 840 U/L(26~192 U/L)，肌酸激酶同工酶(CK-MB) 52.9 U/L(0~25 U/L)。凝血功能：凝血酶原时间(PT)31.10 s(8.8~13.6 s)，国际标准化比值(INR)2.74(0.8~1.6)，凝血酶原时间活动度(PT )22.00%(70%~150%)，部分凝血酶原时间(APTT)91.90 s(26~40 s)，纤维蛋白原(FIB) 1.01 g/L(2~4 g/L)，D-二聚体 3.04 mg/L(0~0.55 mg/L)。血气分析：pH 7.24(7.35~7.45)，PCO₂ 28 mmHg (35~45 mmHg)，PO₂ 88 mmHg，Lac 8.3 mmol/L，BE 15.4 mmol/ L，其余化验均无明显异常。初步诊断：(1)血流感染，感染性休克，DIC；(2)多脏器功能不全综合征(MODS)；(3) 皮疹待查：药疹？暴发性紫癜？

A、B为患者入院时上下肢皮损情况；C为住院23 d患者下肢皮损情况 图 1 入院后患者皮损改变

图选项

入院后给予液体复苏、抽取血培养后，亚胺培南-西司他汀+万古霉素抗感染，去甲肾上腺素0.6 μg/(kg·min)持续泵入，氢化可的松200 mg/d持续泵入。同时给予输注新鲜冰冻血浆、冷沉淀等纠正DIC。患者去甲肾上腺素逐渐减量，3 d后停用；同时血培养回示：脑膜炎奈瑟球菌。遂行腰穿检查示：压力23 cmH₂O(1 cmH₂O=0.098 kPa)，脑脊液：氯112.5 mmol/L(120~130 mmol/L)，葡萄糖1.75 mmol/L (2.5~4.4 mmol/L)，乳酸脱氢酶23 U/L(10~30 U/L)，蛋白484 mg/L(150~450 mg/L)，细胞数32×10⁶/L [(0~8)×10⁶ L^-1]，单个核细胞比率40.0%，多个核细胞比率60.0%。胸腹部CT未见明显异常。明确诊断为脑膜炎奈瑟球菌相关的AIRF。因合并脑膜炎调整为血脑屏障通透性高的美罗培南。入院后体温、降钙素原及血常规逐渐好转(图 2)。入院第7天复查血培养阴性，按降阶梯原则，结合药敏结果，调整为头孢曲松治疗。抗感染总疗程约3周。入院后第9天皮肤活检病理：表皮角化过度，部分表皮坏死，下方可见新生表皮组织，真皮内散在少许炎细胞及核尘样物，部分细胞挤压明显。住院第23天，患者无发热，生命体征平稳，皮肤出血性坏死无加重出院(见图 1C)。出院1个月后随访，患者生活自理，皮肤出血性坏死部位基本愈合。

图 2

图选项

暴发性紫癜又名坏死性紫癜，1884年由Guelliot首次描述^[2]。AIPF是暴发性紫癜最常见形式，文献报道多见于儿童，成人也偶有报道。其主要病理生理机制是严重脓毒症导致的急性炎症反应，激活凝血系统和补体系统，导致内皮细胞功能丧失^[3]。同时大范围的凝血物质激活进一步加剧凝血因子和血小板的消耗，抗凝和抗炎的蛋白如蛋白C/蛋白S丢失，导致血栓形成和纤溶系统抑制，最终发展为DIC。表现为微血管血栓和皮肤紫癜^[4]。可出现皮肤外其他组织的微血管血栓及出血性梗死，常见于肺、肾、中枢神经系统、肾上腺等，这也是AIPF导致多器官功能衰竭和高病死率的原因。

AIPF主要依靠典型临床表现及病原学检测，临床特征为：①全身多发皮肤出血坏死，以四肢为主；②发热；③低血压；④DIC。四个特征全部出现的患者少见。该患者起病急骤，发热1 d即出现全身广泛的大片状皮肤坏死，并迅速出现休克、DIC。具备4个典型的临床特征，且血培养是脑膜炎奈瑟球菌，皮肤病理活检显示有表皮坏死，诊断明确。引起AIPF最常见致病菌是脑膜炎奈瑟球菌，其感染的患者20%会合并AIPF。 其他较常见的致病菌为肺炎链球菌，流感嗜血杆菌和葡萄球菌等。多数患者有免疫抑制病史^{[2, 5]}，也有免疫功能正常的病例报道^{[6, 7, 8, 9]}。该患者为少年学生，没有基础疾病，免疫功能正常。

AIPF的治疗主要是积极的抗感染、充足的支持治疗和辅助治疗。结合该患者的治疗，笔者认为主要治疗措施如下：(1)有低血压、休克或组织灌注不足的严重脓毒症患者，应按照指南要求积极的液体复苏、抗生素应用前留取血培养标本，该患者入ICU后立即留取了血培养标本^[10]。(2)入ICU 1 h内给予静脉应用广谱抗生素，依据“降阶梯治疗”原则，初始治疗经验性的覆盖可能致病菌，合并脑膜炎的患者应选择透过血脑屏障良好的药物。3~5 d后，依据血培养结果，转为目标治疗。即使血培养阴性患者，也应在血压稳定、体温控制后，经验性的“降阶梯治疗”。该患者入院后给予亚胺培南-西司他丁+万古霉素治疗，3 d后血培养报告示：脑膜炎奈瑟球菌，且腰穿提示存在化脓性脑膜炎，依据药敏调整为美罗培南单药治疗。7 d后血培养阴性，血压正常，调整为头孢曲松治疗至23 d出院。(3)休克患者可早期、积极应用血管活性药物如去甲肾上腺素维持平均动脉压≥65 mmHg。Bai等^[11]研究认为，感染性休克患者，早用血管活性药物，预后比晚用好。笔者亦认为，持续的低灌注可以诱发心肌梗死、脑梗死引起不可逆转器官损伤，可以在液体复苏的同时，应用血管活性药物，尤其是中老年患者。(4)出现DIC的患者给予紧急输注新鲜冰冻血浆，补偿消耗的凝血因子；对血小板减少症(PLT＜20×10⁹ L^-1)和低纤维蛋白血症(FIB＜1 g/dL)患者，可输注血小板或冷沉淀治疗。(5)重组活化蛋白C已经撤市，目前已不建议使用。早期认为暴发性紫癜患者存在获得性的蛋白C/蛋白S缺乏，补充重组活化蛋白C有益于AIPF的治疗^[12]，但后来研究认为重组活化蛋白C不能改善器官衰竭和28 d病死率，反而增加颅内出血风险^[13]。(6)AIPF患者应该谨慎抗凝治疗^[2]，但合并大血管栓塞和中心静脉导管栓塞是可以考虑抗凝。抗凝时应该输注新鲜冰冻血浆，这样既可以减少出血风险，又避免了严重脓毒血症时由于抗凝血酶缺乏导致的肝素抵抗。(7) 外科治疗^[14]：肢体大片状皮肤坏死，合并继发感染，难以控制时可考虑截肢手术；此外根据皮损情况选用焦痂切开术、筋膜切开术、人工植皮等。本例患者血培养脑膜炎奈瑟球菌、感染性休克、DIC；经积极治疗休克和DIC纠正，皮肤病变未留大的瘢痕，未予外科手术干预，出院1个月随访，皮损恢复良好。

综上所述，在临床工作中应提高对AIPF的认识，若患者出现发热、全身大片出血坏死、低血压和DIC，应考虑到AIPF可能，尽早明确诊断和积极抗感染治疗是患者预后良好的关键。