中华急诊医学杂志  2016, Vol. 25 Issue (3):288-293
不规则趋化因子在百草枯致大鼠急性肺损伤过程中的表达
王娜, 朱哲, 赵敏     
110004 沈阳,中国医科大学附属盛京医院急诊科 (王娜系中国医科大学在读硕士研究生,目前在辽宁省职业病防治院工作)
摘要目的 通过观察不规则趋化因子(fractalkine,FKN,又称CX3CL1)在百草枯(paraquat,PQ)中毒早期大鼠血清及肺组织的表达,探讨FKN在PQ致大鼠急性肺损伤的作用。方法 SD大鼠66只,随机(随机数字法)分为染毒组(36只)和对照组(30只)。染毒组腹腔注入PQ(22 mg/kg),对照组给等量生理盐水。每组分别在染毒后6、12、24、72及120 h处死大鼠。测定肺脏系数,检测血清及肺组织匀浆FKN含量(ELISA法),观察肺组织病理改变(HE染色)及FKN的表达(免疫组化法)。应用SPSS 19.0软件分析数据。结果 在各观察时间点(6、12、24、72及120 h),染毒组肺脏系数分别为(5.03±0.07、5.17±0.10、5.46±0.10、5.68±0.15及5.83±0.11),明显高于对照组(4.49±0.20、4.28±0.13、4.45±0.17、4.31±0.19及4.31±0.16),差异具有统计学意义(P<0.01);染毒组血清FKN质量浓度(pg/mL)分别为140.9±15.8、157.9±17.6、188.8±24.8、224.4±18.1及229.9±10.0,明显高于对照组(121.7±12.8、121.6±12.1、118.3±14.0、122.8±12.4及120.5±8.8),差异具有统计学意义(6 h时P<0.05,其余P<0.01);染毒组肺组织匀浆FKN质量浓度(pg/mL)分别为(4 222.0±641.1、5 021.0±514.5、5 911.6±478.1、7 092.2±652.9及7 639.3±666.6),明显高于对照组(2 860.2±477.3、3 068.9±446.0、3 168.7±728.5、3 178.0±488.2及3 147.3±426.6),差异具有统计学意义(P<0.01)。镜下观察,与对照组相比,染毒组大鼠肺组织病理改变为炎性细胞浸润、肺组织充血水肿及结构破坏等急性肺损伤表现,并随时间推移逐渐加重。FKN主要表达于支气管和肺泡上皮细胞、肺小动脉内皮细胞中,FKN表达增多的区域炎性细胞浸润增多。肺组织匀浆FKN含量与肺脏系数呈正相关(r=0.937),血清FKN含量与肺组织匀浆FKN含量呈正相关(r=0.968)。结论 FKN与PQ致大鼠急性肺损伤的发病过程紧密相关。
关键词百草枯     中毒     不规则趋化因子     肺损伤     大鼠    
Expression of fractalkine in acute lung injury induced by paraquat in rats
Wang Na, Zhu Zhe, Zhao Min     
Department of Emergency, Shengjing Hospital of China Medical University, Shenyang 110004, China
Corresponding author: Zhao Min,Email: zhaom@sj-hospital.org
Fund program: National Clinical Key Specialty Construction Program(2012694)
Abstract: Objective To observe the expression of fractalkine (FKN or CX3CL1) in serum and lung tissue in early phases after paraquat (PQ) poisoning in rats,and to analyze the effect of FKN on acute lung injury induced by PQ. Methods Atotal of 66 SD rats were randomly(random number) divided into two groups, namely PQ group(n=36) and control group(n=30). Through intra-peritoneal route, PQ (22 mg/kg) was administered to PQ group, and an equal volume of normal saline to control group instead. Rats were separately sacrificed at 6 h,12 h,24 h,72hand 120hafter poisoning. Lung coefficient was determined. The levels of FKN in serum and lung tissue homogenate were detected by ELISA. Lung pathological changes were observed by HE staining. FKN changes were investigated by immunohistochemistry staining. Data was analyzed by SPSS 19.0. Results From 6hto 120hafter poisoning, parameter determined in PQ group had great changes, compared with the control group. At 6 h, 12 h, 24 h, 72hand 120 h, lung coefficients in PQ group were 5.03±0.07, 5.17±0.10, 5.46±0.10, 5.68±0.15 and 5.83±0.11,respectively , which were significantly higher than those(4.49±0.20, 4.28±0.13, 4.45±0.17, 4.31±0.19 and 4.31±0.16) in control group(P<0.01). Levels of FKN(pg/mL) in serum were 140.9±15.8, 157.9±17.6, 188.8±24.8, 224.4±18.1 and 229.9±10.0,respectively, significantly higher than those(121.7±12.8, 121.6±12.1, 118.3±14.0, 122.8±12.4 and 120.5±8.8) in control group(6hP<0.05, others P<0.01). Levels of FKN(pg/mL) in lung tissue homogenate were 4 222.0±641.1, 5 021.0±514.5, 5 911.6±478.1, 7 092.2±652.9 and 7 639.3±666.6,respectively,significantly higher than those(2 860.2±477.3, 3 068.9±446.0, 3 168.7±728.5, 3 178.0±488.2 and 3 147.3±426.6) in control group(P<0.01). In PQ group, pathological changes manifested themselves in inflammatory cell infiltration, congestion, edema, structural damage, etc. The lung injury aggravated gradually from 6hto 120 h. In control group, there was no significant change. FKN expressed mainly in bronchial cells, alveolar epithelial cells and pulmonary artery endothelial cells. Where there was higher expression of FKN, there were more inflammatory cells infiltrated. The level of FKN in lung tissue homogenate was positively correlated with lung coefficient(r= 0.937). The level of FKN in serum was positively related to that in lung tissue homogenate(r=0.968).Conclusions There is correlation between FKN and acute lung injury induced by PQ in rats.
Key words: Paraquat     Poisoning     Fractalkine     Lung injury     Rat    

百草枯(paraquat,PQ)是世界范围内广泛使用的有机杂环类接触性脱叶剂及除草剂[1],对人畜有较强毒性,吸收后以肺内含量最高,急性肺泡炎和迅速进展的肺间质纤维化,是PQ中毒的主要死因。PQ中毒急性肺损伤的机制尚不完全清楚,目前认为炎症反应在PQ中毒中发挥了重要作用[2,3]。不规则趋化因子(fractalkine,FKN,又称CX3CL1)属趋化因子CX3C亚族,具有促进白细胞的黏附、转运,影响活性氧簇,加快炎性因子渗出等多种生物学作用,参与了多种炎性疾病的发生及发展过程,包括肺部疾病[4,5,6,7],但其与PQ中毒肺损伤的相关研究却罕见报道。本实验通过观察PQ染毒早期不同时间点肺组织中FKN的表达及变化,探讨FKN与PQ致大鼠急性肺损伤的关系,为研究PQ中毒急性肺损伤的发病机制提供依据。

1 材料与方法 1.1 主要试剂及实验地点

主要试剂:20%百草枯溶液(江苏南通先正达药业),大鼠Fractalkine ELISA试剂盒、兔抗大鼠CX3CL1多克隆抗体(武汉博士德生物工程有限公司),免疫组化试剂盒(北京中杉金桥生物技术有限公司)。实验地点:中国医科大学附属盛京医院实验中心。

1.2 动物模型制作及标本采集 1.2.1 动物模型制作

SPF级健康成年雄性SD大白鼠66只(由中国医科大学附属盛京医院动物实验中心提供),适应性喂养1周,体质量(392±38)g。将66只大鼠随机(随机数字法)分成染毒组(36只)和对照组(30只)。染毒组以PQ 22 mg/kg腹腔注射染毒,对照组给予等量的生理盐水。每组按观察时间点(染毒后6、12、24、72、120 h)随机分(随机数字法)为5个亚组,染毒72 h组8只大鼠,染毒120 h组10只,其他亚组各6只。至观察终点,染毒72 h组死亡2只,染毒120 h组死亡3只,均剔除实验。染毒120 h组,1只大鼠因在麻醉过程中死亡,亦剔除实验。各亚组均保留6只入组观察。

1.2.2 标本采集

麻醉前称质量,10%水合氯醛300 mg/kg腹腔注射麻醉。腹主动脉采血约5 mL放入离心管中(静置30 min,3 500 r/min,离心15 min),留取上清液,置于-80 ℃冰箱保存。放血处死后,迅速打开胸腔,取出完整肺组织,冰生理盐水漂洗,滤纸吸干表面水分,称量肺组织湿质量。左侧肺组织投入液氮冷冻,并置于-80 ℃冰箱保存。右侧肺组织置于中性甲醛中固定24 h后,切取约1 cm×1 cm×0.5 cm大小,常规石蜡包埋。

1.3 肺脏系数测定

肺脏系数=肺湿质量(g)/体质量(kg)。

1.4 血清及肺组织匀浆FKN浓度测定(ELISA法)

冰冻的血清及肺组织标本先于4 ℃冰箱解冻。制备肺组织匀浆:切取质量约100 mg肺组织,以每克肺组织加入9 mL PBS缓冲液的比例,冰浴下眼科剪剪碎,匀浆机充分匀浆(每次15 s,间隙30 s,连续3~5次),置EP管中离心(4 ℃,3 000 r/min,15 min),吸取上清液置于EP管中。实验步骤严格按照试剂盒说明操作,应用Curve 1.4软件绘制标准曲线并计算浓度。

1.5 肺组织病理学观察

4 μm切片,HE染色,光学显微镜下观察。

1.6 肺组织FKN免疫组化染色

采用链霉亲和素-生物素标记法(SABC)进行染色,实验步骤严格按照试剂盒说明进行。一抗兔抗大鼠CX3CL1多克隆抗体稀释浓度为1∶ 50。镜下随机选取3个高倍视野,以胞质/胞膜出现棕黄色颗粒为阳性,运用免疫组化分析软件(NIS-Elements Br 3.0)进行图像分析,分别计算每个视野阳性染色的平均吸光度值(MOD),取其平均数进行统计学处理。

1.7 统计学方法

应用SPSS 19.0软件处理数据。统计量以均数±标准差(x±s)表示,数据比较采用单因素方差分析,两组间数据比较采用LSD-t检验。相关性分析采用Pearson相关分析。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果 2.1 实验动物观察

对照组大鼠观察期内无明显变化,活动敏捷,饮食正常,反应正常,毛发光滑,体质量增加或无明显改变。染毒组大鼠染毒后逐渐开始出现活动减少、进食进水减少、精神萎靡,皮毛蓬松,部分大鼠甚至在口鼻及肢端出现血性分泌物,有呼吸急促、呼吸困难等缺氧表现,严重者死亡。

2.2 肺组织病理变化

对照组肺组织结构正常,肺泡结构清晰,未见破坏,无充血水肿,无炎性渗出及炎细胞浸润。染毒组出现急性肺损伤表现。染毒后6 h即可见少量炎性细胞浸润,轻度肺泡间隔增宽,但肺泡结构清晰,无充血水肿;此后随观察时间延长,病情进行性加重,炎性细胞浸润进行性增多(主要有中性粒细胞、淋巴细胞及巨噬细胞等),肺泡间隔逐渐增宽,12 h起肺泡及间隔局部充血并逐渐加重,24 h起肺泡结构开始出现明显破坏且程度逐渐加重;至120 h,肺泡结构破坏严重,肺泡不张,辨认不清,大量炎性细胞聚集,少部分组织出现纤维化改变。见图 1

A:对照组;B:染毒后6 h组;C:染毒后12 h组;D:染毒后24 h组;E:染毒后72 h组;F:染毒后120 h组 图 1 各组大鼠肺组织病理变化(HE×100) Fig 1 The pathological changes of rat lung tissue in each group(HE×100)
2.3 肺脏系数

对照组肺脏系数在各观察时间点无明显变化。染毒组肺脏系数在染毒后6、12、24、72、120 h呈逐渐增高趋势,明显高于对照组,差异具有统计学意义(P<0.01);染毒组在染毒后12、24、72及120 h与前一个观察时间点比较有明显增高(12 h及120 h时P<0.05,24 h及72 h时P<0.01)。见表 1

表 1 各组肺脏系数、血清及肺组织FKN含量的变化Table 1 The changes of lung coefficient, levels of FKN in serum and in lung in each group
(x± s )
组别例数肺脏系数血清FKN质量浓度(pg/mL)肺组织匀浆FKN质量浓度(pg/mL)肺组织FKN平均吸光度
对照组
6 h64.49±0.20121.7±12.82 860.2±477.30.143±0.008
12 h64.28±0.13121.6±12.13 068.9±446.00.144±0.008
24 h64.45±0.17118.3±14.03 168.7±728.50.139±0.007
72 h64.31±0.19122.8±12.43 178.0±488.20.139±0.008
120 h64.31±0.16120.5±8.83 147.3±426.60.144±0.006
染毒组
6 h65.03±0.07b140.9±15.8a4 222.0±641.1b0.164±0.006b
12 h65.17±0.10bc157.9±17.6b5 021.0±514.5bc0.172±0.006bc
24 h65.46±0.10bd188.8±24.8bc5 911.6±478.1bc0.191±0.007bd
72 h65.68±0.15bd224.4±18.1bd7 092.2±652.9bd0.201±0.006bd
120 h65.83±0.11bc229.9±10.0b7 639.3±666.6b0.209±0.006bc
注:与对照组比较,aP<0.05,bP<0.01;与前一观察时间点比较,cP<0.05,dP<0.01
2.4 血清及肺组织匀浆FKN含量变化 2.4.1 血清FKN含量

对照组在各观察时间点无明显变化。染毒组在染毒后6、12、24、72、120 h呈逐渐增高趋势,明显高于对照组,差异具有统计学意义(6 h时P<0.05,12、24、72及120 h时P<0.01);染毒组在染毒后24 h及72 h与前一个观察时间点比较有明显增高(24 h时P<0.05,72 h时P<0.01)。见表 1

2.4.2 肺组织匀浆FKN含量

对照组在各观察时间点无明显变化。染毒组在染毒后6、12、24、72、120 h呈逐渐增高趋势,明显高于对照组,差异具有统计学意义(P<0.01);染毒组在染毒后12、24及72 h与前一个观察时间点比较有明显增高(12 h及24 h时P<0.05,72 h时P<0.01)。见表 1

2.5 FKN在肺组织中的表达

FKN主要表达于支气管和肺泡上皮细胞、肺小动脉内皮细胞中,在对照组中仅少量表达,染毒组中表达量增多,镜下阳性浓染的区域炎性细胞浸润增多。肺组织FKN相对表达,对照组在各观察时间点无明显变化;染毒组在染毒后6、12、24、72、120 h呈逐渐增高趋势,明显高于对照组,差异具有统计学意义(P<0.01);在染毒后12、24、72及120 h与前一个观察时间点比较有明显增高(12 h及120 h时P<0.05,24 h及72 h时P<0.01)。见图 2

A:对照组;B:染毒后6 h组;C:染毒后12 h组;D:染毒后24 h组;E:染毒后72 h组;F:染毒后120 h组 图 2 各组大鼠肺组织FKN免疫组化染色结果(SABC×400) Fig 2 The expression of FKN in lung tissue of each group by immunohistochemical staining(SABC×400)
2.6 相关性分析 2.6.1 肺组织匀浆FKN含量与肺脏系数的相关性

肺组织匀浆FKN含量与肺脏系数的变化趋势相同,均从染毒后6 h开始增高,至120 h仍呈逐渐增高趋势,应用Pearson相关分析得出二者呈正相关(r=0.937,P<0.01)。

2.6.2 血清FKN含量与肺组织匀浆FKN含量的相关性 血清FKN含量与肺组织匀浆FKN含量的变化趋势一致,均从染毒后6 h开始增高,至120 h仍呈逐渐增高趋势,应用Pearson相关分析得出二者呈正相关(r=0.968,P<0.01)。见图 3
图 3 检测指标的相关性分析 Fig 3 The correlation between parameters determined
3 讨论

FKN是趋化因子CX3C亚族里的唯一成员[6,7,8],在20世纪90年代末期被发现,由Bazan等学者从美国国家生物技术信息中心(NCBI)的表达序列标签(EST)库中经Blast分析法得到。FKN主要表达在内皮细胞及上皮细胞,具有膜结合型和可溶型两种形式。跨膜受体CX3CRl分子是趋化因子FKN的特殊受体。膜结合型FKN既有趋化作用又有黏附功能,介导俘获快速血流中其受体CX3CR1阳性的白细胞,还能激活它们,同时又能诱导所表达的内皮细胞活化,促使白细胞与这些活化的内皮细胞黏附,且黏附过程无需整合素介导。当膜结合型FKN被溶蛋白性裂解后以游离的形式释放,对多种炎性细胞表现出强烈的趋化作用。FKN的特异性受体CX3CR1属于G蛋白耦联受体超家族,当FKN与受体CX3CR1结合以后,可以通过与G蛋白耦联,启动细胞内信号转导机制,从而产生相应的生物学效应。

在本实验中,分别对血清可溶型FKN及肺组织匀浆中结合型FKN进行了定量检测。结果显示,染毒组大鼠肺组织匀浆FKN含量及血清FKN含量在各观察时间点均明显高于对照组,从6 h开始增高,至120 h仍呈进行性增高趋势。该结果,同肺脏系数变化趋势相同。肺脏系数的大小与肺及体质量有关,是反应肺水肿的测量指标之一,肺脏系数增大,体现肺水肿加重、肺损伤加重。病理学观察证实,在急性百草枯中毒早期,肺组织出现炎性细胞浸润、充血水肿、结构破坏等急性肺损伤表现,随时间推移逐渐加重,甚至局部出现纤维化改变。实验中肺组织匀浆FKN含量与肺脏系数呈正相关,证实了FKN的表达同肺损伤程度的一致性,说明FKN与急性PQ中毒早期肺损伤的发病过程紧密相关。镜下观察,FKN主要表达于支气管和肺泡上皮细胞及肺小动脉内皮细胞,对照组中仅少量表达,但在染毒组中随着肺损伤加重,FKN染色加深,表达增多。推测PQ中毒早期肺损伤时,刺激诱导了肺组织中结合型FKN的表达。实验中得出,血清可溶型FKN与肺组织匀浆中结合型FKN的含量呈正相关,说明结合型FKN活化后裂解释放入血,使血清可溶型FKN增多。镜下仍观察到,FKN表达增多的区域炎性细胞浸润增多,说明FKN被激活后促进了炎症反应,诱发并加重了肺组织损伤。

近年来,氧化应激引起的炎症反应是较为公认的PQ中毒机制[2,3,9]。PQ中毒后,在早期肺损伤激活后,大量巨噬细胞、淋巴细胞、中性粒细胞及支气管、肺泡上皮细胞、血管内皮细胞和肺间质细胞活化,分泌细胞因子、炎性介质等多种生物活性物质,如核因子-κB(NF-κB)、转化生长因子-β(TGF-β)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等及继发性炎症因子形成“细胞因子级联反应”,启动肺部炎症,而且一旦启动就难以控制,形成放大效应,加速肺泡炎症进展及肺纤维化的形成。FKN是与多种细胞因子相关联的活性因子。研究表明,FKN与CX3CR1结合以后,可以增加NF-κB的表达,促进动脉粥样硬化形成[10];还可以通过诱导巨噬细胞聚集、上调TGF-β1和I型胶原蛋白的表达水平,促进高血压引起的肾间质纤维化[11]。NF-κB及TGF-β1在PQ中毒肺损伤时都发挥着重要作用[2,3],抑制FKN的表达或许可以为PQ中毒的治疗提供新的思路。

更有研究显示,多种肺脏疾病的发生发展都与FKN关系密切。在内毒素诱导的小鼠急性肺损伤模型中[12],实验组肺组织中FKN表达较对照组显著增加,与病情进展一致。在肺动脉高压、肺血管重构相关实验研究中[13,14,15],实验组FKN的表达与活性氧(ROS)呈正相关,与抑制羟自由基能力(IHRA)呈负相关,其可促进肺及血管平滑肌细胞增殖,加速病情进展。在采用自体血栓法复制的大鼠肺动脉栓塞模型中[16],实验组血清FKN和肺组织FKN mRNA水平的表达明显增加,且与TNF-α等炎性因子的变化趋势一致,与肺动脉栓塞的发病相关。在体内肺结核的发病部位,亦观察到FKN的表达较其他部位增多,且其可促进单核细胞聚集及肉芽肿形成[17]。然而,目前对FKN与PQ中毒肺损伤的相关性研究甚少。本实验对FKN在PQ中毒急性肺损伤中的作用做了初步探索,发现FKN同PQ中毒肺损伤的病情进展相一致,但相关研究仍需深入。FKN特殊的趋化和黏附双重功能、受体CX3CR1的特异性以及其在炎症疾病细胞因子级联反应中的重要地位,在研究中值得关注。

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