2015, Vol. 25
重症患者易出现急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)，AKI的发生与患者预后密切相关。根据流行病学研究显示，重症监护病房(intensive care unit，ICU)是AKI高发医疗单元，其AKI的发病率和病死率均高于医院内其他非ICU病房[1, 2]。改善AKI患者预后的关键在于早期诊断和早期干预。虽然目前关于AKI生物标记物的研究层出不穷，但至今仍未找到可媲美肌钙蛋白对急性冠脉综合征诊断价值的肾损伤标记物，AKI的诊断仍有赖于血清肌酐(serum creatinine，SCr)的升高和(或)尿量的减少。在治疗上，肾脏替代治疗(renal replacement therapy，RRT)也仍是重症AKI患者重要的治疗措施之一，据统计显示约5%~30%的重症AKI患者需要RRT治疗[3, 4]，但何时开始RRT治疗，目前还缺乏统一的量化标准，也是当今AKI领域各项研究争论的焦点。大多临床医生习惯以患者的SCr或尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)水平、AKI分级、内环境稳态等传统临床指标来作为何时开始RRT治疗的依据，但依据上述指标开始的早期RRT治疗是否获益，相关研究结果不一[5, 6]。因此，本研究旨在通过分析SCr、BUN或AKI分级等传统RRT开始指标对重症AKI患者预后的影响，从而为上述传统指标能否用于判断重症AKI患者最佳RRT开始时机提供一定的参考。
1 资料与方法 1.1 一般资料选择浙江省人民医院ICU在2011年1月至2015年1月期间收治的成年患者，要求符合AKI的诊断并接受连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy，CRRT)。浙江省人民医院ICU为综合性ICU，收治患者包括内科及外科重症患者。
1.1.1 入选标准年龄≥18 岁，ICU住院时间＞48 h，存在AKI并同时接受CRRT治疗的患者。AKI的诊断根据2012年改善全球肾脏病预后组织(Kidney Disease: Improving Global Outcomes，KDIGO)-AKI诊治指南[7]定义为以下任一：①48 h内SCr水平增加≥0.3 mg/dL (≥ 26.5 μmol/L)；②已知或推测在过去7 d内SCr增加至≥基础值的1.5倍；③尿量＜0.5 mL/(kg·h)至少持续6 h。
1.1.2 排除标准①入科前曾接受任何形式RRT治疗的患者；②因经济或其他非病情本身因素被迫中止CRRT治疗的患者；③ICU住院时间≤48 h者；④未成年患者；⑤脑死亡者；⑥临床资料不完整者。符合以上任一一条的患者将从研究中排除。
本研究符合医学伦理学标准，经医院伦理委员会批准。
1.2 研究方法本研究为单中心回顾性研究，所需研究资料从患者住院病历中获取，利用自行设计的表格记录所有研究对象的性别、年龄、既往病史、转入科室、入ICU诊断、入科至CRRT开始时间及转归等；同时记录CRRT治疗前48 h内的最差的实验室指标(血常规、肝功能、电解质水平和血气分析等)、循环状态(是否使用血管活性药物及平均动脉压)、肾功能情况(尿量、SCr、BUN和KDIGO分级)、组织灌注情况(血乳酸水平)，判断有无严重脓毒症，计算序贯器官衰竭评分(sequential organ failure assessment，SOFA)和急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ)评分。其中AKI的分级根据2012年KDIGO-AKI指南[7]进行(表 1)，严重脓毒症的诊断依据2014年中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南[8]定义为脓毒症伴由其导致的器官功能障碍和/或组织灌注不足(以下任意一项)：脓毒症所致低血压；乳酸水平超过实验室检测正常水平上限；即使给予足够的液体复苏，尿量仍＜0.5 mL/(kg·h)至少2 h；非肺炎所致的急性肺损伤且PaO2/FiO2＜250 mmHg；肺炎所致急性肺损伤且PaO2/FiO2＜200 mmHg；SCr水平＞176.8 μmol/L(2.0 mg/dL)；胆红素＞34.2 μmol/L(2 mg/dL)；血小板计数＜100×109/L；凝血障碍(INR＞1.5)。根据患者出院时预后分为存活组和死亡组，比较两组之间的差异，同时筛选影响重症AKI患者预后的危险因素。
| 分级 | 血清肌酐 | 尿量 |
| 1 | 基础值的1.5~1.9倍 或增加≥0.3 mg/dL (≥ 26.5 μmol/L) | <0.5 mL/(kg·h)持续6~12 h |
| 2 | 基础值的2.0~2.9倍 | <0.5 mL/(kg·h)至少12 h |
| 3 | 基础值的3.0倍及以上或肌酐升高至≥ 4.0 mg/dL(≥ 353.6 μmol/L)或开始进行肾脏替代治疗或年龄< 18岁时，eGFR下降至<35 mL/(min·1.73 m 2) | < 0.3 mL/(kg·h)至少24 h或无尿至少12 h |
使用SPSS 19.0软件进行统计学分析，计量资料以均数±标准差(x±s)表示，两组间比较用成组t检验，不符合正态分布的计量资料以中位数和四分位间距〔M(QL,QU)〕表示，采用非参数(Mann-Whitney检验)检验；计数资料采用χ2检验；采用多因素Cox比例风险模型检验SCr、BUN、KDIGO-AKI分级等因素对重症AKI患者预后的影响；同时将pH值、碳酸氢根(HCO3-)、血钾水平(K+)、血磷水平(P)、尿量、AKI分级等六项传统透析指标进行综合，采用试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线分析综合指标、SCr、BUN、乳酸等因素在预测重症AKI患者院内病死率的作用，其中研究对象的综合指标根据以下标准进行计算评分：pH (0分> 7.25；1分，7.15~7.25；2分，≤7.15)，HCO3- (0分>18 mmol/L；1分14~18 mmol/L；2分≤14 mmol/L),P(0分≤ 5 mg/dL；1分5~7 mg/dL； 2分 > 7 mg/dL),K+ (0分≤ 5.5 mmol/L；1分> 5.5 mmol/L；2分≥ 6.5 mmol/L),尿量[(0分≥ 0.5 mL/(kg·h)；1分0.3~0.5 mL/(kg·h)；2分≤ 0.3 mL/(kg·h))]，AKI分级(0分1级；1分2级；3分3级)。以p＜0.05 为差异具有统计学意义。
2 结果 2.1 基本资料及分析研究共纳入重症AKI患者258 例，其中男性180 人、女性78 人，年龄(64.3±17.8)岁。在AKI的病因上，感染是重症患者发生AKI的首位诱发因素，约占37.21%，其次为休克等原因所致的肾脏缺血性低灌注、药物如造影剂等的肾脏毒性作用、以及心脏等重大手术后，分别占24.0%、16.3%和10.1%。根据出院时存活与否，将所有研究对象分为存活组(104 例)和死亡组(154 例)，两组患者在性别、原发疾病性质、年龄、AKI病因组成等因素差异无统计学意义(均p＞0.05)；但死亡组中严重脓毒症患者比例明显高于存活组，分别为31.2%和19.2%，差异具有统计学意义(p=0.033),见表 2。
| 组别 | 性别 | 原发疾病性质 | 年龄(岁， x±s) | AKI a病因〔例(%)〕 | 严重脓毒症〔例(%)〕 | ||||
| 男/女 | 内科/外科 | 感染性 | 缺血性 | 肾毒性 | 重大手术术后 | 其他 | |||
| 所有患者( n=258) | 180/78 | 182/76 | 64.25±17.78 | 96(37.21) | 62(24.03) | 42(16.28) | 26(10.08) | 32(12.40) | 68(26.36) |
| 存活组( n=104) | 68/36 | 78/26 | 61.50±20.17 | 42(40.38) | 20(19.23) | 18(17.31) | 10(9.62) | 14(13.46) | 20(19.23) |
| 死亡组( n=154) | 112/42 | 104/50 | 66.10±15.83 | 54(35.06) | 42(27.27) | 24(15.58) | 16(10.39) | 18(11.69) | 48(31.17) |
| t/χ 2值 | 0.793 | 0.833 | 1.383 | 0.752 | 2.199 | 0.135 | 0.041 | 0.180 | 4.558 |
| p值 | 0.373 | 0.361 | 0.170 | 0.386 | 0.138 | 0.713 | 0.839 | 0.672 | 0.033 |
| 注： aAKI为急性肾损伤 | |||||||||
存活组和死亡组在开始CRRT治疗前，具有相似的循环状态(MAP、血管活性药物使用情况)、肾功能情况(AKI分级、尿量、BUN和SCr)、白细胞计数和胆红素水平(均p＞0.05)；在疾病严重程度上，虽然存活组的SOFA评分更低(p=0.019)，但两组患者具有相似的APACHEⅡ评分(p=0.197)；在内环境方面，两组患者在氧分压(PaO2)和血清钾、钙、磷等电解质(除钠外)水平差异无统计学意义(均p＞0.05)，但死亡组的pH值更低(p=0.024)，乳酸水平更高(p=0.006)；另存活组具有较高的入科至CRRT开始时间(p=0.032)，见表 3和表 4。
| 组别 | APACHE Ⅱ a(分， x±s) | SOFA b(分， x±s) | MAP c(mmHg， x±s) | 血管活性药物使用 | 入科至CRRT开始时间 d(d)〔M(QL,QU)〕 | 尿量[ml/(kg·h)]〔M(QL,QU)〕 | KDIGO-AKI分级 e | ||||||||
| 1级 | 2级 | 3级 | |||||||||||||
| 所有患者( n=258) | 20.99±7.86 | 8.45±3.65 | 84.90±22.48 | 132(51.16) | 1(5,0) | 0.56(1.67,0.28) | 64(24.81) | 62(24.03) | 132(51.16) | ||||||
| 存活组( n=104) | 19.90±7.53 | 7.54±3.25 | 87.78±23.18 | 46(44.23) | 2(7.75,0.25) | 0.56(1.32,0.28) | 24(23.08) | 30(28.85) | 50(48.08) | ||||||
| 死亡组( n=154) | 21.72±8.04 | 9.06±3.80 | 82.95±21.93 | 86(55.84) | 1(3.5,0) | 0.56(1.67,0.14) | 40(25.97) | 32(20.78) | 82(53.25) | ||||||
| t/χ 2值 | 1.296 | 2.368 | -1.198 | 1.675 | -2.140 | -0.164 | 0.279 | 2.213 | 0.664 | ||||||
| p值 | 0.197 | 0.019 | 0.233 | 0.196 | 0.032 | 0.870 | 0.597 | 0.137 | 0.415 | ||||||
| 组别 | WBC a(×10 9/L， x±s) | Lac b(mmol/L， x±s) | 白蛋白(g/L， x±s) | ALT c(U/L)〔M(QL,QU)〕 | TB d(μmol/L)〔M(QL,QU) 〕 | BUN e(mmol/L， x±s) | SCr f(mmol/L， x±s) | 电解质(mmol/L， x±s) | 血气分析( x±s)〔M(QL,QU) 〕 | ||||||
| 钾 | 钠 | 钙 | 磷 | pH g | HCO 3 -(mmol/L) | PaO 2 h(mmHg) | PaCO 2 i(mmHg) | ||||||||
| 所有患者( n=258) | 15.05±12.78 | 3.44±2.73 | 28.51±7.39 | 28.00(136.00,15.00) | 16.00(28.25,10.55) | 16.58±13.24 | 309.02±239.53 | 3.85±0.79 | 142.25±8.08 | 1.26±0.67 | 1.39±0.85 | 7.32±0.34 | 19.53±6.02 | 104.36±41.07 | 34.40(42.70,28.85) |
| 存活组( n=104) | 15.38±13.64 | 2.64±2.30 | 28.70±6.53 | 21.00(91.00,10.00) | 16.40(28.08,11.65) | 17.42±13.92 | 344.71±277.25 | 3.85±0.87 | 140.36±8.56 | 1.22±0.40 | 1.27±0.75 | 7.41±0.34 | 19.19±6.95 | 102.72±39.19 | 31.70(42.18,25.48) |
| 死亡组( n=154) | 14.83±12.25 | 3.97±2.87 | 28.38±7.95 | 37.00(196.00,18.50) | 16.00(28.25,9.55) | 16.02±12.82 | 284.92±208.77 | 3.85±0.73 | 143.52±7.54 | 1.28±0.81 | 1.47±0.91 | 7.27±0.34 | 19.76±5.33 | 105.46±42.50 | 35.70(45.10,29.85) |
| t/χ 2值 | -0.236 | 2.800 | -0.238 | -2.538 | -0.739 | -0.586 | -1.322 | 0.009 | 2.212 | 0.543 | 1.298 | -2.283 | 0.533 | 0.372 | -2.264 |
| p值 | 0.814 | 0.006 | 0.812 | 0.011 | 0.460 | 0.559 | 0.189 | 0.993 | 0.029 | 0.588 | 0.197 | 0.024 | 0.595 | 0.711 | 0.024 |
| 注： aAPACHEⅡ为急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ； bSOFA为序贯器官衰竭评分； cMAP为平均动脉压； dCRRT为持续性肾脏替代治疗； eKDIGO-AKI分级为根据2012年改善全球肾脏病预后组织-急性肾损伤指南进行的急性肾损伤分级; | |||||||||||||||
| 危险因素 | β值 | S.E值 | χ 2值 | p值 | OR 值 e | 95% CI f |
| BUN a | -0.005 | 0.010 | 0.224 | 0.636 | 0.995 | 0.977~1.015 |
| SCr b | 0.000 | 0.000 | 0.372 | 0.542 | 1.000 | 0.999~1.001 |
| KDIGO-AKI分级 c | 0.093 | 0.176 | 0.276 | 0.599 | 1.097 | 0.776~1.551 |
| pH d | -0.534 | 0.299 | 3.196 | 0.074 | 0.586 | 0.326~1.053 |
| HCO 3 - | 0.002 | 0.020 | 0.011 | 0.916 | 1.002 | 0.963~1.043 |
| 血钾水平 | -0.021 | 0.179 | 0.014 | 0.907 | 0.979 | 0.689~1.391 |
| 血磷水平 | 0.013 | 0.006 | 4.110 | 0.043 | 1.013 | 1.000~1.025 |
| 尿量 | -0.012 | 0.132 | 0.008 | 0.927 | 0.988 | 0.763~1.280 |
| 乳酸 | 0.106 | 0.041 | 6.850 | 0.009 | 1.112 | 1.027~1.205 |
| 注： aBUN为尿素氮； bSCr为血清肌酐； cKDIGO-AKI分级为根据2012年改善全球肾脏病预后组织-急性肾损伤指南进行的急性肾损伤分级； dpH为血液酸碱度； eOR 值为优势比； f95CI为95%可信区间 | ||||||
采用多因素Cox比例风险模型检验分析后发现，仅血磷水平(p=0.043)和乳酸水平(p=0.009)为影响重症AKI患者的独立危险因素，而SCr、BUN、KDIGO-AKI分级、尿量、pH值、HCO3-、血钾水平等传统RRT开始参考指标则与患者预后无显著相关(均p＞0.05)。因此将pH值、HCO3-、血钾水平、血磷水平、尿量和AKI分级这六项传统指标进行综合，采用ROC曲线分析并比较综合指标和SCr、BUN、乳酸等因素在预测重症AKI患者院内病死率的作用，结果显示综合指标和乳酸的曲线下面积(area under the curve，AUC)较高，分别为0.669 [95%可信区间(CI)：0.577～0.762]和0.683(95%CI：0.590~0.777)，而SCr和BUN这两项指标的AUC均＜0.5，分别为0.460(95% CI：0.358~0.562)和0.469(95% CI：0.366~0.571)。见表 4和图 1。
 |
| a综合指标根据以下标准进行计算评分：pH (0，> 7.25；1，7.15~7.25；2，≤7.15)，HCO3- (0，>18 mmol/L；1,14~18 mmol/L；2，≤ 14 mmol/L),P(0，≤ 5 mg/dL，1,5~7 mg/dL; 2,> 7 mg/dL),K+ (0，≤ 5.5 mmol/L；1，> 5.5 mmol/L；2,≥ 6.5mmol/L),尿量[(0，≥ 0.5 mL/(kg·h)；1，0.3~0.5 mL/(kg·h)；2,≤ 0.3 mL/(kg·h))]，AKI分级(0，1级；1，2级；3,3级)；bBUN为尿素氮，cSCr为血清肌酐 图 1 重症AKI患者院内病死率的生存曲线分析(ROC) Fig 1 Receiver operating characteristic (ROC) curves for in-hospital mortality of critically ill patients with AKI |
对于重症AKI患者，除纠正病因，防治肾脏进一步受损，维持水、电解质和酸碱平衡等支持治疗外，及时进行RRT治疗也是重要的治疗措施之一。传统的RRT开始指征主要包括严重的酸碱和电解质紊乱、少尿、容量过负荷和明显的尿毒症症状等，但并没有明确、公认的阈值界定。2012年KDIGO-AKI指南[7]中也强调当AKI患者出现危及生命的容量、电解质和酸碱平衡改变时，应紧急开始RRT，但这些仅为紧急适应症，其他尚未出现上述紧急状态的重症AKI患者，何时开始RRT治疗仍不明确。对这类患者，Karvellas等[9]的Meta分析结果显示早期RRT治疗能降低患者的病死率，但Schneider等[10]和Gaudry等[11]的研究却未观察到早期RRT在提高重症AKI患者预后上的优势。在上述研究中，多以尿量、SCr或BUN水平、AKI分级等指标作为区分早期与晚期RRT的依据，而目前临床上也以上述指标最为常用。鉴于相关研究结果不一，本研究旨在通过比较上述指标对重症AKI患者预后的影响，从不同角度论证其在判断重症AKI患者最佳RRT开始时机中的价值。
在本研究中，根据患者预后将所有纳入研究的重症AKI并接受CRRT治疗的患者分为存活组和死亡组，结果显示两组患者在行CRRT治疗前，无论是BNU或SCr水平、尿量、还是AKI分级差异无统计学意义。采用多因素Cox比例风险模型检验分析后发现上述指标与重症AKI患者预后无显著相关，且进一步行ROC曲线分析后也发现BUN或SCr水平无法有效预测重症AKI患者院内病死率。这与Bagshaw等[12]和Jamale等[13]的研究类似，在上述两项研究中，均以BNU或SCr水平作为早期RRT开始的依据，结果却未发现早期RRT在改善患者预后上的作用。此外，Bagshaw等[12]的研究还发现如果以ICU入科至RRT开始的时间来划分早期和晚期RRT，那么早期组患者的预后明显优于晚期组。但在本研究中却发现存活组具有较高的入科至CRRT开始时间，与上述研究结果不符。值得一提的是，本研究中存活组在CRRT治疗前的SOFA评分较低，而SOFA评分反映患者病情严重程度和预后。SOFA评分较低可能反映了存活组患者在入科时病情相对较轻，因此病情进展至需CRRT治疗的时间较长。在AKI分级上，Shiao等[14]的研究结果显示基于AKI分级的早期RRT治疗的患者具有较高的生存率，而研究中采用的是急性透析质量倡议-风险、损伤、衰竭、丢失和终末期肾衰竭(acute dialysis quality initiative group，ADQI-RIFLE)的AKI分级标准；国内一项同样基于ADQI-RIFLE 分级的研究也显示早期RRT治疗能明显改善AKI患者的预后[15]。但上述两项研究质量不高，且研究对象均仅限于术后患者。而Chou等[16]的研究却表明RIFLE 分级与重症AKI患者预后无明显相关，其在RRT开始时机上的判断价值有限。另两项以急性肾损伤国际组织(acute kidney injury network，AKIN)标准为AKI分级依据的研究也表明重症AKI患者的AKIN-分级水平与预后无显著相关性[17, 18]。在尿量方面，Boussekey等[19]和Bagshaw等[20]的研究结果均表明少尿是重症AKI患者死亡的独立危险因素；另有研究结果显示基于尿量的早期RRT治疗组的患者，其生存率高于晚期RRT治疗的患者[21]。而本研究结果却未显示尿量与重症AKI患者预后的相关性，与此前研究结果不符。但本研究未对尿量多少进行分层分析，且未考虑有无利尿剂的影响。
除尿量、SCr或BUN水平、AKI分级外，血清电解质水平、酸碱平衡等内环境稳态指标也是临床医生判断是否需行RRT治疗的重要参考。严重高钾尤其是出现当血清钾水平＞6.5 mmol/L或出现高钾心脏毒性时，是公认的紧急RRT指征之一。但在本研究中，存活组和死亡组患者具有相似的血清钾水平，且多因素Cox比例风险模型检验分析结果也显示血清钾水平与重症AKI患者预后相关性较差，而血清磷水平却与患者死亡显著相关。出现上述研究结果的原因可能与以下两方面因素有关。一方面，临床医师对血钾异常较血磷异常更为重视；另一方面，当患者出现血磷异常时，缺少有效地药物补磷或降磷措施，而面对血钾异常时，药物治疗通常有效。严重代谢性酸中毒亦是紧急RRT的指征之一。而临床上判断患者是否存在代谢性酸中毒主要依据pH值和血清HCO3-浓度这两项指标。有研究表明，AKI患者的pH值＜7.2与预后显著相关[22]。另有研究表明血清HCO3-浓度是评估AKI患者预后的有效指标[23]。虽然在本研究中，死亡组患者的pH值显著低于存活组，但两组患者的血清HCO3-浓度相似，且进一步分析也未发现这两项指标与重症AKI患者预后之间存在显著相关性，与前述研究结果存在差异。
考虑到本研究中未发现某一项传统RRT开始指标是判断重症AKI患者预后的理想指标。因此将pH值、HCO3-、血钾水平、血磷水平、尿量和AKI分级这六项指标进行综合，通过ROC曲线对此综合指标进行分析。结果显示，综合指标有较强的预测重症AKI患者院内病死率的作用，其AUC值远高于SCr、BUN等指标。另外，研究还显示，重症AKI患者的乳酸水平不仅是死亡的独立危险因素，且通过ROC曲线分析也发现乳酸在预测重症AKI患者院内病死率的良好作用，这不仅与Allegretti等[24]和Kawarazaki等[25]的研究结果类似，近期国内的一项研究结果也再次证实乳酸水平在判断重症患者预后的价值[26]。考虑乳酸水平升高与患者预后显著相关，而CRRT尤其是高容量血液滤过能有效地清除体内蓄积的乳酸，一直以来被认为可用于乳酸酸中毒患者的治疗。最新的一项研究也进一步证实了CRRT在清除乳酸方面上的作用，并且此作用与CRRT治疗剂量相关[27]。但是对存在乳酸升高尤其是乳酸酸中毒患者，如未合并其他RRT适应证，是否需要行RRT治疗以清除体内过多地乳酸，或者说以专门清除乳酸为目的干预能否使患者获益，目前仍存在争议。甚至有专家认为乳酸酸中毒不应作为CRRT的非肾性适应证之一，因为CRRT更多的作用主要在于改善患者病因、稳定血流动力学、纠正组织缺氧等，从而降低体内乳酸水平，改善患者预后，而不是通过单纯清除乳酸的作用[28]。
此外，本研究还发现，感染是ICU患者发生AKI的首位病因，且死亡组中严重脓毒症患者的比例远高于存活组。国外一项涉及23个国家54家医院的大型多中心、前瞻、观察性研究表明，47.5%的ICU患者发生AKI与脓毒症相关[29]；在Uchino等[30]的研究中，也显示脓毒症是ICU患者发生AKI的首要病因，且住院病死率明显高于非脓毒症AKI患者。对脓毒症伴AKI患者，研究表明，在处于KDIGO-AKI 2级时即给予CRRT治疗，可显著提高患者住院生存率和改善存活患者的肾功能[31, 32]。考虑目前脓毒症致AKI的发病机制尚未完全清楚，国内外相关临床研究正在持续开展中，明确发病机制将有助于尽早切断病情进展进程，从而在根本上预防AKI的发生。
综上所述，本研究结果显示，对重症AKI患者，CRRT治疗前的尿量、SCr或BUN水平、AKI分级、pH值、HCO3-、血钾水平等传统指标与预后相关性较差，而将上述指标结合后生成的综合指标，却显示出与预后良好的相关性。因此，临床医师在RRT时机的判断上，因根据病情综合考虑，而不是单纯根据某一临床指标。当然本研究存在许多不足之处。首先，本研究为单中心、观察性研究，样本量小，研究对象又仅限于AKI并同时接受CRRT治疗的患者；其次，未对综合指标的阈值进行进一步讨论；第三，未考虑其他因素如CRRT治疗参数、患者液体过负荷情况等对研究的影响。考虑到研究本身的缺陷，未来还有待大样本、多中心的随机对照研究进一步明确。
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