脓毒症(sepsis)目前作为ICU首要死亡原因^{[1, 2]}，已超越急性心肌梗死和肺癌或乳腺癌死亡人数，对人类健康造成了巨大的威胁。脓毒症的发病机制极其复杂，随着各项相关基础研究的进展，目前认为其发病机制涉及了感染、炎症反应、免疫功能、凝血障碍、组织损伤、细菌移位、基因多态性等多个方面^[3]。脓毒症过程中最易及最常受累的器官即是胃肠道，其功能破坏与脓毒症的发生和发展过程均有密切的关系^[4]。胃肠道不仅是消化和吸收营养物质的器官，同时，它也是一个具有免疫、内分泌和屏障功能的重要脏器。老年脓毒症患者由于肠道相较来说已经退化，再加上老年人本身高龄、自身免疫力低下，而且往往存在着多种基础疾病等特点，肠黏膜屏障功能更容易受到损伤，可以说是在整个病程中肠道黏膜屏障功能最容易受损的一个族群^[5]。

乌司他丁(Ulinastatin，UTI)是从人尿中提取精制而成的一种广谱的蛋白酶抑制剂，结合乌司他丁的药理作用与肠黏膜屏障功能的保护措施，可以看出乌司他丁的抑制水解酶，稳定溶酶体膜，清除氧自由基，减少炎症因子释放，免疫调节等这些作用在应对脓毒症导致的肠黏膜屏障功能破坏方面都可能具有一定的效果，目前已有一些动物实验印证了此猜想，但临床实验证据仍比较缺乏^{[6, 7]}。

本实验以老年脓毒症患者为研究对象，研究乌司他丁对肠屏障功能能否起到一定的保护作用，为应用乌司他丁防治肠屏障功能损伤提供临床依据。

选择2014年3月至2015年3月广州市红十字会医院院中心ICU连续收治的老年脓毒症患者(年龄≥60岁)共68例。诊断标准参照2012年《国际脓毒症和脓毒症休克治疗指南》所制定的脓毒症诊断标准。排除标准：近1个月内急性胃肠道疾病者；有胃肠道肿瘤或胃肠道手术切除史者；慢性腹泻者；治疗不超过24 h内出院、死亡或未能坚持系统治疗患者；预后恶劣，并可能为患者死亡主要原因的病症，如心肺复苏术后、特重型颅脑损伤等。

入选患者随机(随机数字法)分为基础治疗组(n=34)和乌司他丁治疗组(n=34)。入选患者入科后均给予经鼻置入CORPAK 胃肠营养管，尽早给予能全力进行幽门后肠内营养[(25～35 kcal/(kg·d)]，积极纠正病因、高级生命支持、加强抗感染、纠正内环境紊乱及多器官保护等常规的基础治疗。乌司他丁治疗组加用乌司他丁[广东天普生化医药股份有限公司，批号(H20139876)]20 万单位 Q12 h/d，静滴治疗连续使用至ICU治疗终止。入科时两组患者年龄、性别组成、APACHE Ⅱ评分等一般指标差异无统计学意义(表 1)。

所有入选患者均于入住ICU当时与入住ICU后第2天、第3天、第7天(分别以D0、D2、D3、D7表示)抽取外周静脉血约6 mL，所采集血液以3 000 r/min离心30 min然后提取血浆上清液进行分装，标本置于-80℃冰箱保存用于检测血浆肠脂肪酸结合蛋白(IFABP)、二胺氧化酶(DAO)、D-乳酸(D-Lac)水平变化，并记录患者APACHE Ⅱ评分、ICU住院时间及28 d生存情况。血浆IFABP及DAO水平采用ELISA法快速定量检测，血浆D-Lac浓度采用分光光度法进行测定。

运用统计学软件SPSS 13.0对数据进行统计学处理。计量资料以均值±标准差(x±s)表示，总体差异及组内各时间点总体差异应用重复测量设计的方差分析；两组间各时间点差异应用t检验分析。两组资料间相关性的分析采用线性相关分析，双变量若服从正态分布应用Person相关，若不服从正态分布应用Spearman相关。以p < 0.05为差异具有统计学意义。

入科后，基础治疗组和乌司他丁治疗组患者APACHE Ⅱ评分、血浆IFABP、DAO、D-Lac水平均差异无统计学意义(p＞0.05)；经治疗后，基础治疗组和乌司他丁治疗组患者的 APACHE Ⅱ评分，血浆IFABP、DAO、D-Lac水平均有所下降，但乌司他丁治疗组的下降趋势表现得更加明显，APACHE Ⅱ评分，血浆IFABP在各观察时间点均显著低于同时间点的基础治疗组(p＜0.05)，DAO、D-Lac水平在D2和D3观察点乌司他丁组明显低于基础治疗组(p＜0.05)，至D7时间点，两组差异无统计学意义(p＞0.05)(表 2)；血浆IFABP、DAO、D-Lac水平与APACHE Ⅱ评分有显著相关性(p＜0.01)，但与ICU住院时间无明显相关(p＞0.05)；(表 3)两组28 d病死率差异无统计学意义(p＞0.05)(表 4)。

肠黏膜屏障在脓毒症发生发展的过程中一方面是受害者的身份，另一方面它也可以扮演启动者的角色^[8]。肠黏膜屏障主要包括免疫屏障、机械屏障、化学屏障和微生物屏障，可以有效地阻止肠腔内细菌和毒素通过肠道黏膜进入人体组织和血液循环中，是抵御细菌移位的天然防线。但是，在出现感染、休克等应激因素的刺激时，肠壁黏膜出现炎症水肿，缺血损伤，肠黏膜屏障功能被破坏，也会继而使肠道内的细菌和毒素入血，进一步加重全身的炎症反应^{[9, 10]}。

乌司他丁是炎症过程中体内伴生的一种抗炎分子，其理化作用主要包括以下三个方面：抑制蛋白、糖、脂类水解酶；稳定膜结构，抑制炎症介质的过度释放；改善微循环和改善组织灌注^{[11, 12]}。目前研究发现，乌司他丁在心、脑、肺、肾脏、肠道等多器官的保护作用已得到证实，临床上广泛应用^{[13, 14, 15, 16, 17, 18]}

目前临床上较客观地评价肠黏膜屏障功能的检测主要是血清学标志物的检测，从以下几个方面来进行评价：肠通透性检查、肠黏膜损伤检查和肠缺血指标检查，可以根据具体条件选用，本实验选用的血浆IFABP、DAO、D-Lac三个指标即是代表了这三个方面的检测方法，从不同角度对肠黏膜屏障功能作出评价^{[19, 20, 21, 22, 23]}。

本研究显示老年脓毒症患者早期血浆IFABP已出现升高(＞2.0 ng/mL)，说明老年脓毒症患者肠道黏膜早期已有不同程度的缺血，其后在治疗过程中两组患者的IFABP水平均有所下降(p＜0.05)，且乌司他丁治疗组较基础治疗组下降明显(p＜0.05)。说明治疗对于缓解老年脓毒症的肠道缺血缺氧状况有一定的效果，且加用乌司他丁治疗后，效果更加明显。血浆DAO及血浆D-Lac的变化情况与IFABP类似，说明老年脓毒症患者肠道黏膜早期已有不同程度损伤，肠道黏膜通透性升高，治疗对于缓解老年脓毒症的肠道黏膜损伤，降低肠道黏膜通透性有一定的效果，且加用乌司他丁治疗后，效果更加明显。

通过对肠黏膜指标的变化情况与患者APACHE Ⅱ评分以及ICU住院时间进行相关分析，结果显示血浆IFABP、DAO、D-Lac水平与患者APACHE Ⅱ水平及ICU住院时间有显著的正相关(p＜0.01)。这一结果说明了老年脓毒症患者肠黏膜屏障功能与病情的严重程度有显著的关联，肠道黏膜损伤及通透性的增加会加重老年脓毒症患者的病情，反之当病情好转时，肠道黏膜屏障功能也有所恢复。APACHE Ⅱ评分与疾病的严重程度呈显著的正相关，并且可以计算出死亡概率^{[24, 25]}，从而预测患者的病情预后，因此针对肠黏膜屏障功能的保护措施可以一定程度上改善患者的预后，减少ICU住院时间，降低治疗费用。

通过对两组患者病死率进行比较，两组患者的病死率差异无统计学意义(p>0.05)，即加用乌司他丁治疗后，并不能减少老年脓毒症患者的28 d病死率。原因之一可能与老年脓毒症患者这一患病群体本身的特点有关。老年脓毒症患者由于高龄，身体器官及系统已出现老化，机体免疫能力下降，且常常拥有多个基础病，病情进展过程中出现并发症的几率也较高，因此病死率较高，单纯的肠黏膜屏障功能的改善还不足以明显地影响病情的进展，逆转病情最终的发展结果。另一方面，可能也与药物的剂量及观察的样本量有关，还需要进一步有更大样本量和多中心的研究。

综上，乌司他丁对老年脓毒症患者肠屏障功能具有保护作用，可以一定程度上改善老年脓毒症患者的预后，减少ICU住院时间，但对降低28 d病死率无明显作用。