严重脓毒症定义为脓毒症合并脏器功能不全，脓毒症休克则表现为严重脓毒症合并有严重低灌注单纯补液不能改善。严重脓毒症/脓毒症休克在美国的发生率每年超过750 000人次，病死率可达28%～50%^{[1, 2]}。虽然拯救脓毒症运动指南SSC-2004、SSC-2008和SSC-2012^{[3, 4, 5]}先后发布，并提出了Bundle治疗策略，但是病死率却没有显著下降。虽然有文献从不同角度推荐血液净化辅助治疗严重脓毒症/脓毒症休克，但是争议仍然不断。本文拟通过多角度阐明严重脓毒症/脓毒症休克与血液净化治疗二者之间关系。

在急性肾功能衰竭(ARF)和血流动力学稳定的患者，选择持续静脉静脉血液滤过(CRRT)和间断血液透析(IHD)，效果一致。在血流动力学不稳定的脓毒症患者，选择CRRT可更好地管理液体平衡。Mehta等^[6]将166例危重合并ARF患者随机分成IHD组和CRRT组，观察其ICU和普通病房病死率、住院时间以及肾功能恢复情况，与IHD组比较，CRRT在ICU病死率、住院病死率差异具有统计学意义(59.5% vs. 41.5%,P＜0.02 ；65.5% vs. 47.6%，P＜0.02)，住院时间和肾功能恢复之间差异无统计学意义(15.1dvs. 16.7 d，P＞0.05；34.9% vs. 33.3%，P＞0.05)。 剔除CRRT组患者疾病明显偏重的因素，经过Logistic回归分析，CRRT组死亡Odds值为1.3，90% CI 0.6～2.7，差异无统计学意义。Kellum等^[7]关于CRRT与CHD治疗危重病的荟萃分析中，入选13个研究，1 400患者被分析。其中仅仅3个研究为随机对照研究(RCT)。调整研究质量和疾病严重性后分析，接受CRRT治疗的患者，其病死率降低。SSC-2004指南指出，根据当时文献，合并ARF危重患者，很难确定哪种血液净化治疗更为有效。但鉴于CRRT治疗的潜在益处，建议更多的RCT试验来检验。

在严重脓毒症合并ARF患者，CRRT和IHD作用一致(2B证据)；在血流动力学不稳定的脓毒症患者，建议使用CRRT治疗来管理液体平衡(2D证据)。截止当前，检索到5项RCT研究^{[6, 8, 9, 10, 11]}，其中4项RCT在病死率差异无统计学意义^{[8, 9, 10, 11]}，1项研究发现CRRT组病死率更高^[6]，但因为其基础入选时病情更为严重。因此，基于当前文献，不能证明CRRT或者IHD治疗哪个更加有效。当考虑到血流动力学稳定性方面因素，没有足够证据证明CRRT具有更好的耐受性^{[6, 8, 9, 10, 11, 12, 13]}。针对透析剂量选择，4项RCT研究^{[14, 15, 16, 17]}证实，CRRT剂量可以影响到合并ARF脓毒症患者的预后，其中3项接受较高剂量的CRRT治疗可以改善病死率^{[14, 16, 17]}，但是另1项研究认为没有改善^[15]。虽然现有证据好像更偏向于高剂量肾替代治疗可以改善严重脓毒症/脓毒症休克合并ARF患者的病死率，但是单纯凭以上几个研究，还不足以证明。

在严重脓毒症合并ARF的患者中，CRRT和IHD治疗疗效一致，因为它们在短期生存率方面作用一致(2B)；在血流动力学不稳定的脓毒症患者，推荐CRRT治疗来改善液体平衡的管理(2D)。对比SSC-2004^[3]，关于肾替代治疗方面的推荐，仅仅增加了“在短期生存率方面作用一致”这一句话，其他方面没有任何变化。究其原因，还是源于临床循证证据。针对CRRT和IHD有效性问题，大量非随机研究报道^{[18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25]}，选择CRRT治疗，没有明显改善生存率，而在两个荟萃分析^{[6, 26]}分析中，也没有证实接受CRRT或者IHD治疗在住院病死率之间差异具有统计学意义。在一项大型RCT研究中^[27]，360例患者随机进入CRRT组或IHD组，观察60 d病死率，结果两组间差异无统计学意义(33% vs. 32%，P＞0.05)。同样，在耐受性方面，CRRT与IHD比较，没有显示出哪种方法耐受性更佳。在透析剂量选择方面，其结果也不一致^{[28, 29]}。来自美国急性肾功能衰竭研究网络^[30](1 140例患者入选)以及来自澳大利亚和新西兰肾替代治疗研究组^[31](1 508例患者入选)多中心随机研究，前者选择20 mL/(kg·h)和35 mL/(kg·h)，比较60 d病死率；后者选择40 mL/(kg·h)和25 mL/(kg·h)，比较90 d病死率。均差异无统计学意义，也没有证实何者更具优势。因此，对于CRRT治疗的推荐剂量还是(20～25 )mL/(kg·h)。

李勇等^[29]通过比较高容量血液滤过(HVHF)和连续性静脉-静脉血液透析滤过(CVVHDF)两种模式对脓毒症疗效分析，入选18例脓毒症患者随机进入两种不同治疗方式，结果发现两种模式均能通过血液滤过清除炎症介质，HVHF效果优于CVVHDF。韩沙沙等^[30]通过对严重脓毒症患者接受或者不接受连续性血液净化(CBP)治疗，观察患者内皮细胞功能变化。发现接受CBP治疗的严重脓毒症患者ICU入住时间、机械通气时间和病死率明显降低，其机制功能与内皮功能改善有关。庞晓璐等^[31]对全身炎症反应综合征患者和脓毒症患者接受CBP治疗，发现CBP具有较好的炎症介质清除作用，可双向调节T淋巴细胞亚群，改善SIRS患者的免疫系统，促进脓毒症患者免疫系统的活化和重建，从而达到调节免疫平衡的作用。胡高中等^[32]在对烧伤脓毒症患者血液净化治疗中发现，接受CRRT治疗的患者血清乳酸、生化肌酐、尿素氮、血WBC和PCT、APACHE Ⅱ评分均得到改善，而且血清TNF-α、IL-6和IL-8显著下降，从而改善了患者的生存率。总结我国学者的报道，血液净化有利于脓毒症的改善，改善的途径是通过免疫系统的改善。然而，这些有限的证据均来自单中心，而且样本数量偏少，支持力度还需加强。

Rimmele 和Kellum^[33]共同撰文谈到在脓毒症患者合并ARF时，血液净化被推荐为改善严重炎症状态的辅助治疗，高通量血液滤过有利于合并严重炎症状态的危重患者，特别是脓毒症休克。血液净化治疗通过调节单核细胞和中性粒细胞恢复机体免疫功能而在炎症细胞层面起到作用^{[34, 35, 36]}。因此，作者提出假说，血液净化通过移除血清中的炎症介质而恢复感染组织正常炎症介质梯度，而这种梯度正好有利于白细胞吞噬和杀灭细菌^[37]。作者还认为，单纯针对肾脏支持治疗，高通量血液滤过没有必要，超滤率25～30 mL/(kg·h)是合适选择，以便达到合适的血液滤过速度。如果是脓毒症患者选择血液净化，其剂量不同于单纯肾脏替代而应该选择高通量血液滤过。作者提出，未来10年，寻找更加合适的血液净化方式以应对全身炎症状态可能是热点。在一项动物研究中，脓毒症大鼠接受血液净化治疗之后，降低了急性期TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10、HMGB-1和NF-κB水平，改善了脏器功能，降低了1周病死率^[38]。但是，大鼠存活率提高，不仅仅依赖循环细胞因子浓度变化，还可能与其他因素有关，需要进一步研究。更有意思的是，Zhou等^[38]在关于血液净化与脓毒症病死率关系的荟萃分析中，汇集1966年1月至2012年5月的资料后得出结论，与没有进行血液净化相比，选择血液净化治疗脓毒症，降低了病死率(35.7% vs. 50.1%，P＜0.01，16项研究，827例患者)。进一步分析，认为病死率降低是因为选择血液灌流和血浆置换的原因。如果剔除选择多黏菌素B作为滤器的血液灌流患者，剩下接受血液净化的脓毒症患者病死率没有下降(8项研究，457例患者)。作者最终得出结论，以多黏菌素B作为滤器进行血液灌流是降低脓毒症患者病死率最为主要的因素。有作者^[43]进行了一项体外脓毒症患者白细胞俘获和调节细胞介导的免疫功能的研究，从21例脓毒症患者和12例健康志愿者采血，通过不同的血液净化装置，观察体外白细胞俘获的特点和评价白细胞移除对炎症和免疫功能的影响。结果发现：通过血浆吸附俘获激活的单核细胞和中性粒细胞，可以影响细胞的免疫功能，从而调节了T细胞的功能。进而提出了血液净化治疗脓毒症患者新的机制：调节免疫反应。在最近一篇关于脓毒症患者免疫细胞分型和功能的荟萃分析^[44]中，作者认为脓毒症患者中性粒细胞在细胞凋亡中起到重要作用，HLA-DR在脓毒症患者单核细胞表达下降是一个显著特点，另外，脓毒症诱导的细胞凋亡导致了低淋巴细胞血症，将影响到CD4、CD8和NK细胞的产生，最终导致免疫抑制状态。因此，为改善脓毒症患者免疫状态，提高治愈率，推荐两种治疗方法。其一为：血液净化(HCO，HVHF，CPFA，PMX-B，PE)模式选择，通过调节免疫细胞亚型功能，来激活机体的免疫反应。其二是推荐一些新型细胞因子可用于这些治疗之中，比如GM-SCF、INF-γ、IL-7等。

总之，以全身炎症反应综合征(SIRS)为基础和合并感染即被称为脓毒症^[45]，是一个非常宽广而又非常复杂的临床综合征，其严重阶段表现为严重脓毒症和脓毒症休克。脓毒症的病理生理积极复杂，不仅仅包括促炎反应和抗炎反应，还涉及到多种细胞免疫抑制^{[46, 47, 48]}等复杂变化。针对脓毒症发病不同阶段，选择合适的血液净化方式，可能是一种不错的辅助治疗方法。选择何种血液净化方式？何时介入？何种剂量？还需更多临床循证证据的支持。