急性肺栓塞(pulmonary embolism,PE)病情危重，病死率高，但缺少特异性临床表现，临床上主要根据血浆D-二聚体水平决定是否需进一步排查，而确诊肺栓塞主要依靠昂贵的肺CTA检查。根据文献报道，D-二聚体阴性者基本可排除肺栓塞存在^[1]。

但近年屡有报道D-二聚体阴性但最后确诊为肺栓塞的病例，这促使我们应重新评估D-二聚体在排除肺栓塞的价值。特别是对高风险的急诊首诊医师来说，如何防止漏诊D-二聚体阴性的PE而又不滥用检查，显得尤为重要。

鉴于此，本文拟回顾分析广东省收治的存在肺栓塞但D-二聚体阴性(<500μg/L)^[2]的患者，总结其发生肺栓塞的危险因素，为临床医师特别是急诊首诊医师选择合适的辅助检查提供评估依据，在减少误诊的同时避免过度的检查。

选择2012-2014年我科106例同时满足以下条件的患者：①主要表现为“气促、心悸、胸痛、咯血”等症状的可疑“肺栓塞”患者，除外急性冠脉综合征、急性左心衰等，②D-二聚体阴性(<500 μg/L)，③接受了肺部CTA检查。所有106例D-二聚体阴性的患者，按肺CTA结果分为两组：有肺栓塞组共41例，无肺栓塞组共65例。两组患者的年龄差异无统计学意义[(65. 35±7. 75) vs. (69. 31±9. 35)岁]。D-二聚体阴性的临界值和PE 的诊断与分型依据2014欧洲心脏病学会关于急性肺栓塞诊断和治疗指南^[2]。

D-二聚体值试剂为德国Dade Behring公司，采用酶联免疫吸附法测定，通过肺CTA确诊肺栓塞。

本研究将着重从临床特点进行分析，包括发病至就诊的时间间隔、血清NT-proBNP水平以及各种危险因素如各种原因制动3周以上、有单侧肢体浮肿或疼痛病史、既往有深静脉血栓(DVT)史、有恶性肿瘤等；同时，参考Wells标准^[3]对两组患者进行量化指标比较。

数值用百分数或均数±标准差(x±s)表示,计数资料采用χ²检验,计量资料采用成组t检验，运用Logistic回归法对各变量参数进行回归分析。

如表 1所示，D-二聚体阴性肺栓塞患者的临床表现中，气促最常见(94.1%)，其次为心悸(73.13%)，其他症状包括咳嗽、胸痛、晕厥、咯血、低血压、下肢水肿等，但无一例发生“呼吸困难、胸痛、咯血”三联征。

所有106例D-二聚体阴性的可疑肺栓塞患者中，有肺栓塞组中共41例(38.6%)，其中亚段及分支肺动脉栓塞28例，肺动脉段栓塞11例，肺动脉主干栓塞2例；有肺栓塞组，其发病至就诊的平均时间间隔较无肺栓塞组明显增加(9.51±2.01 vs. 4.01±1.92，P＜0.05，图 1)，即有肺栓塞组患者存在就诊延迟；同时，与无肺栓塞组相比，有肺栓塞组的NT-proBNP显著升高 [(2 695.27±410.31) pg/mL vs. 1 041.69±274.69) pg/mL，P＜0.01，图 2)]； 需要指出的是，有17例D-二聚体阴性的肺栓塞患者曾误诊为肺炎、肺结核、心力衰竭等。

图 1 D-二聚体阴性的两组患者发病至就诊时间间隔比较(d) Fig 1 Comparison of time interval from onset to first visit in the two groups patients with negative D-dimer (d)

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图 2 D-二聚体阴性的两组患者血清NT-proBNP水平比较(pg/mL) Fig 2 Comparison of serum NT-proBNP level in the two groups patients with negative D-dimer(pg/ml)

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如表 2所示，两组患者危险因素除恶性肿瘤外差异具有统计学意义(P＜0.01)。包括各种原因制动3周以上、单侧下肢浮肿或疼痛史、 DVT史等；其中，有肺栓塞组46.31%的患者有制动史。另外，如表 3所示，D-二聚体阴性患者，有肺栓塞组Wells评分≥4分者占31例(占75.61%)，而无肺栓塞组仅为18例(占27.71%)，两组差异具有统计学意义(P＜0.01)。

气促、心悸、血浆NT-proBNP、制动3周以上以及Wells评分≥4分是D-二聚体阴性肺栓塞患者的重要临床特点。故以肺栓塞为应变量，以临床特点作为自变量进行Logistic回顾分析。结果表明：气促、血浆NT-proBNP升高、Wells评分≥4分是D-二聚体阴性肺栓塞的危险因素,(见表 4)。

急性肺栓塞病死风险极高，临床表现各异，缺乏高效价比的评估手段。D-二聚体是血栓中交联纤维蛋白在纤溶系统作用下产生的可溶性降解产物,是一个特异性的纤溶过程标志物^{[3, 4]}。 一般认为，D-二聚体阴性(<500 μg/L)基本可排除肺栓塞^{[5, 6]}。但是，近年越来越多D-二聚体阴性肺栓塞的病例报道^{[7, 8, 9, 10, 11]}。探索总结这一类患者的临床特点，以指导何种情况下应做进一步肺CTA检查十分重要，有助于临床医师特别急诊首诊医师减少误诊的同时节约医疗资源。

本研究对106例临床可疑肺栓塞但D-二聚体患者的统计结果发现，存在肺栓塞41例，换言之，如果不行肺CTA检查，将至少有38.6%的D-二聚体阴性患者漏诊肺栓塞，因此单单靠D-二聚体阴性排除肺栓塞的漏诊率相当高。

发病到就诊时间间隔较长(即就诊延迟)是肺栓塞患者的血清D-二聚体阴性的主要原因之一。首先，D-二聚体血浆水平受凝血酶的活性及纤维蛋白生成的影响，在没有纤溶激活的情况下可在24h内迅速下降^[12]；其次，新鲜血栓形成后，会出现机化、钙化等病理过程，如不及时就诊，1~3周后血浆D-二聚体可恢复较低水平^[13]。本回顾分析发现，D-二聚体阴性肺栓塞组患者发病至就诊时间达(9.51±2.01) d，提示就诊延迟是肺栓塞患者D-二聚体阴性的重要原因之一，也是漏诊D-二聚体阴性肺栓塞的主要原因。同时，目前D-二聚体的检测方法较多,但特异度各异。其中酶联免疫吸附法可靠性较高，可达94.4~99%^[14]；目前最常用的是乳胶凝集法，简便快速,但乳胶凝集法敏感性和阴性预期值欠佳^[15]，这也是导致D-二聚体阴性肺栓塞的原因之一。

本研究显示，与D-二聚体升高的肺栓塞病例类似^[6]，D-二聚体阴性肺栓塞患者的临床症状无特异性，但几乎均有气促表现(94.1%)，心悸次之(73.13%)；本组患者无一例具“呼吸困难、胸痛、咯血”三联征，提示此类患者的发病更加隐匿，应加强鉴别。其次，既往研究已证实，NT-proBNP升高是心室负荷增加、张力增高的重要指标^{[16, 17]}。笔者分析发现，可疑肺栓塞但D-二聚体阴性患者，存在肺栓塞者较无肺栓塞患者的血浆NT-proBNP水平明显升高，提示D-二聚体阴性肺栓塞患者右心负荷明显增加；第三，本研究显示，D-二聚体阴性的肺栓塞患者，具有各种原因制动、单侧肢体浮肿和DVT史等临床特点，其中有肺栓塞组中高达46.31%患者具有制动史；同时，D-二聚体阴性但存在肺栓塞患者中，Wells临床评分为≥4分的比例达75.6%。因此，气促、心悸、血浆NT-proBNP升高、有制动史和Wells临床评分为≥4分是D-二聚体阴性的肺栓塞重要临床特点。

那么，对D-二聚体阴性的“肺栓塞待排”患者，如何做到不漏诊而又不过度行肺CTA检查？美国急诊医师协会以及英国胸科协会已指出，对低危的患者，如D-二聚体阴性可排除肺栓塞^{[18, 19]}，但是何谓“低危者”则无明确定义，也尚未明确指出；同时Parent等^[20]多中心研究结果也显示，对于高危患者，D-二聚体的阴性预测价值亦欠佳。本研究也提示，就诊延迟是肺栓塞患者D-二聚体阴性的重要原因。因此，仅仅依据D-二聚体水平决定是否需进一步肺CTA检查，显然不合适。本研究的Logistic回归分析显示，气促、血浆NT-proBNP升高、Wells临床评分为≥4分是D-二聚体阴性肺栓塞的危险因素。也就是说，即使血浆D-二聚体阴性，但如果具有上述临床特点，则视为发生肺栓塞的“高危患者”，应积极行肺CTA检查以排除肺栓塞；反之，发病时间短(小于4 d)、不存在上述危险因素的患者，也就是指南所指的“低危患者”，此时D-二聚体阴性则可排除肺栓塞，其阴性预测值可达100%^[2]，无需作进一步肺栓塞筛查。

综上所述，延迟就诊是漏诊D-二聚体阴性肺栓塞的主要原因。对“肺栓塞待排”的D-二聚体阴性患者，具有气促、血浆NT-proBNP升高、Wells临床评分≥4分等危险因素时，应高度警惕存在肺栓塞，防止漏诊；但对发病时间小于4 d、无上述临床危险因素的患者，如D-二聚体阴性，则可不予考虑肺栓塞，以免过度检查。