中华急诊医学杂志  2015, Vol. 24 Issue (11): 1290-1292
造血干细胞移植术后并发弥漫性肺泡出血三例
汪笑秋, 江锦红, 曲志刚, 马光丽, 刘永华, 章俏雷, 王晓丽, 金伟媚, 方炳木     
323000 浙江省丽水,温州医科大学附属第六医院 丽水市人民医院

造血干细胞移植已成为良、恶性血液系统疾病、恶性实体肿瘤、代谢性和遗传性疾病的重要治疗手段。40%~60%的造血干细胞移植患者会出现感染或非感染性的肺部并发症,其中2.5%~20%的患者并发弥漫性肺泡出血(diffuse alveolar hemorrhage,DAH),发病急骤,病情严重,病死率高达70%~100%[1]。本文报道丽水市人民医院骨髓移植中心所诊治的三例造血干细胞移植术后并发DAH的患者,探讨其病因、病理及诊断和治疗。

1 资料与方法

例1患者,男,36岁,2011年6月确诊为淋巴肉瘤白血病(T细胞性),经予VDLP方案化疗1个疗程达完全缓解,遂于2012年3月30日予Ara-C+BUCY+MeCCNU预处理化疗,4月7日回输“B”型外周血干细胞共计358 mL,MNC计数 11.35×108/kg,CD34+细胞计数 15.12×106/kg。移植期间予环孢素A、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤等预防移植物抗宿主病(GVHD),移植后15 d中性粒细胞>0.5×109/L,16 d血小板>20×109/L,移植过程顺利。出院后继续服用环孢素A、吗替麦考酚酯抗排异,37 d出现皮肤GVHD;查血常规:白细胞 1.1×109/L,血红蛋白 64 g/L,血小板 6×109/L;复查骨髓常规,提示无骨髓小粒,有大量脂肪滴,有核细胞量显著减少;STR示供受者混合嵌合,自身29.9%,供者特异性20.3%,两者相同49.8%; 60 d复查血常规:白细胞 4.0×109/L,血红蛋白 78 g/L,血小板 7×109/L;骨髓常规示白血病复发,STR示植入不良,拟行二次移植,但无合适供者。73 d出现发热(体温39.2 ℃)、咳少量白色黏嗽,双肺未闻及明显干湿性啰音;查血常规:白细胞 0.1×109/L,血红蛋白 69 g/L,血小板 4×109/L;C反应蛋白 46.4 mg/L。拟诊:肺部感染,DAH疑诊。给予美罗培南、万古霉素抗细菌,卡泊芬净抗真菌,甲强龙80 mg 静推,每8 h一次减少渗出。80 d出现咯血、胸闷、呼吸困难,双肺可闻及湿啰音及散在干啰音;血常规:白细胞 0.1×109/L,血红蛋白 58 g/L,血小板 1×109/L;(吸氧5 L/min)血气分析:pH 7.3,PCO2 31 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),PaO2 78 mmHg,氧饱和度83%;血凝分析各项指标正常;查胸部CT(图 1):两肺可见弥漫性对称分布斑片状高密度模糊,部分融合呈片,间质增厚,部分较实,且见胸膜下回避征象。诊断:DAH。予无创呼吸机供氧,甲强龙500 mg 静推 每8 h一次及抗感染、输血制品等治疗,之后患者氧饱和度逐渐下降,97 d因呼吸衰竭而死亡。

图 1 例1 +80 d肺部CT示两肺弥漫性病变

例2 患者,男,40岁,19年前确诊为骨髓增生异常综合征(MDS-RCMD),于2012年2月14日予BUCY+ATG预处理化疗,2月21日回输非亲缘全相合“O”型外周血干细胞共计155 mL,(女→男,O→O),MNC计数 3.64×108/kg。CD34+细胞计数:8.90×106/kg。移植期间予环孢素A、吗替麦考酚酯等预防GVHD,出现消化道GVHD,给予强的松口服后症状好转。移植后10 d中性粒细胞>0.5×109/L,11 d血小板>20×109/L。出仓前复查骨髓常规示有核细胞中等量。STR示完全植入。出院后患者不遵医嘱,自行不规则服用环孢素A、吗替麦考酚酯、强的松抗排异治疗,30 d出现腹痛、腹泻,伴恶心呕吐,32 d出现发热(体温38.5 ℃),诊断急性移植物抗宿主病(累及肠道为主)。先后给予甲强龙、FK506、吗替麦考酚酯、环孢素A、甲氨蝶呤、重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白(益赛普)抗GVHD,并给予抗感染、输血制品等治疗,疗效欠佳,40 d出现头痛、抽搐、昏迷;查头颅MR:两侧顶枕叶及左侧额叶多发异常信号,后循环渗透性脑病首先考虑。诊断:继发性癫痫、移植相关血栓性微血管病(TATMA)。加用尼莫地平、德巴金治疗。41 d出现频繁咳嗽、咯血、胸闷、呼吸困难,查血常规:白细胞 3.0×109/L,血红蛋白 82 g/L,血小板 5×109/L;查X线胸片:两肺多发渗出性病变。诊断DAH。予气管插管接呼吸机纯氧辅助呼吸,甲强龙针80 mg 静推 每8 h一次及抗感染、输血制品治疗,疗效差,48 d出现呼吸衰竭而死亡。

例3 患者,男,50岁,6年前确诊为多发性骨髓瘤(IgG型,κ轻链,Ⅲ期A组),经VAD方案化疗后缓解,2年前复发,给予PCD等方案化疗后再次缓解。2011年8月26日予硼替左米+马法兰预处理化疗,9月1日回输“O”型自体造血干细胞345 mL,有核细胞数8.09×108/kg,CD34+细胞3.39×106/kg,过程顺利,移植后13 d中性粒细胞计数>0.5×109/L,移植后15 d血小板计数>20×109/L,过程顺利。出院后定期随诊,病情稳定。移植后8个月余出现发热(体温39.0 ℃)、咳嗽、咳少量白色黏痰,腰痛伴双下肢麻木,双肺未闻及明显干湿性啰音,查血常规:白细胞 6.1×109/L,血红蛋白 91 g/L,血小板 145×109/L;C反应蛋白174.4 mg/L;胸部CT:两肺纤维增殖灶,两侧胸膜反应。骨髓常规示原始浆细胞32%;免疫球蛋白IgG 3 150 mg/L;免疫固相电泳示IgG、κ轻链阳性。诊断:呼吸道感染、多发性骨髓瘤(复发)。广谱抗感染及抗真菌治疗半个月后出现咯血、胸闷、呼吸困难,皮下血氧饱和度81%,双肺可闻及湿啰音及散在干啰音;查血常规:血常规 6.7×109/L,血红蛋白 58 g/L,血小板 42×109/L;凝血功能:PT 15.8 s,APTT 40 s,Fg 5.1 g/L;胸部CT:两肺内可见多发片状模糊阴影,边缘不清,内密度不均匀,其内可见通气支气管影,以两上肺为著。诊断DAH。予无创呼吸机供氧,甲强龙针500 mg 静推每8 h一次及抗感染治疗,9 d后因呼吸衰竭而死亡。

图 2 例3肺部CT:两肺内可见多发片状模糊阴影
2 讨论

造血干细胞移植术后并发DAH是一种致死性的并发症,自体干细胞移植术后并发DAH发病率为1%~21%,而异基因干细胞移植为2%~17%,两者差异无统计学意义[2],总病死率极高,常见的发病高危因素为发热、黏膜炎、白细胞恢复、血尿素氮升高、肌酐升高、GVHD,其他高危因素包括年龄大于40岁、强烈的预处理化疗、感染等。本组患者均含多项高危因素,与之相符;另外,例1移植后继发植入失败、例2未遵医嘱服用抗排异药、例3原发病复发亦可能与DAH有关。文献[3]报道环磷酰胺是最常见的引发肺毒性的细胞毒药物之一,临床表现为急性发作或延迟发作(用药后数月至数年)。本组患者均有使用该药病史,高度怀疑为主要致病因素之一。根据文献[4, 5]报道,中位发病时间为移植术后21~23.5 d,自体干细胞移植早期并发DAH总病死率低于异基因干细胞移植晚期并发DAH。本组患者DAH发病时间分别为41 d、80 d、8个月余,晚于文献报道,考虑与例数少有关;本中心发病率低于1%,低于相关报道,但病死率为100%,与相关文献相符。

目前还没有前瞻性、随机试验解决治疗造血干细胞移植术后并发的DAH[6]。鉴于DAH发病被认为是一种炎症反应,根据少数文献报道经验和回顾性研究,给予大剂量类固醇治疗部分有效[7]。Solomonov等[8]报道了6例大咯血患者,其中2例为支气管镜活检检查中出现出血,另外4例为自发出血,局部应用氨甲环酸治疗后获得成功,并且无不良事件发生。本组患者均予大剂量甲强龙冲击,同时加强输血制品支持治疗、改善通气、控制感染、抗GVHD等治疗,疗效甚微,提示该病治疗难度大,预后差。

综上所述,造血干细胞移植术后并发DAH是一种多原因导致的、病死率高的血栓性肺部并发症,临床上一旦出现,应视其为急危重症。

参考文献
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[8] Solomonov A, Fruchter O, Zuckerman T, et al. Pulmonary hemorrhage:a novel mode of therapy[J]. Respir Med, 2009, 103(8):1196-1200.