2015, Vol. 24
河南省人民医院急诊医学部 (秦历杰)
院外心脏骤停(out-of-huospital cardiac arrest，OHCA)患者自主循环恢复(ROSC)的成功率越来越高，但患者的总体预后仍较差[1, 2]。一些临床随机对照试验认为亚低温治疗(therapeutic hypothermia，TH)可以改善心脏骤停(CA)患者的生存率和神经功能结果[3, 4, 5]，因此2010年美国心肺复苏与心血管急症指南中，对初始心律为室颤(ventricular fibrillation,VF)的CA患者推荐在ROSC后给予TH，但并未对TH的具体时机给予说明[6]。更早地开始TH对OHCA患者心肺复苏后的存活率及神经功能是否有益，目前并没有结论。本研究旨在对院前亚低温治疗(pre-hospital therapeutic hypothermia,PTH)对OHCA患者的病死率、良好的神经功能预后率及安全性的影响进行荟萃分析。
1 资料与方法 1.1 检索策略检索Medline、EMBASE、PubMed、Web of Science中2000年1月至2014年11月的文献。以(“arrest”OR“cardiac arrest”OR“heart arrest”OR“asystole”)AND(“hypothermia”OR“therapeutic hypothermia”OR“induced hypothermia”OR“cool-ing”)AND(“prehospital”OR“pre-hospital”OR“in-ambulance”)为检索策略进行自由词检索，辅以重要文献追踪的方法，以筛查部分遗漏文献。
1.2 文献筛选纳入标准：(1)以“以接受院内标准化治疗的OHCA患者”为研究对象;(2)实验组应在院前开始TH治疗；对照组则在院内开始TH治疗;(3)研究类型应为“临床随机对照试验”。
排除标准：(1)重复性研究；(2)数据不完整不能提取利用的文献；(3)无法判断偏倚性风险或结果数据的证据质量的文献。
由两位研究者独立对文献进行筛选，通过阅读文献题目、摘要及全文，纳入符合要求的研究，有争议时征求专家意见。
1.3 数据提取制定数据提取表，由两位研究者独立提取，不一致时讨论或请教专家，提取数据包括文献研究类型、病历纳入标准、研究方法、病例资料、到达医院时的体温、出院生存率(或病死率)、良好的神经功能预后率、再发心脏骤停事件的发生率的数据资料。
1.4 纳入文献的偏倚风险及结果证据质量评价采用Cochrane handbook(5.0)推荐的“偏倚风险评估工具”对纳入研究进行方法学质量评价，结果数据的证据质量用GRADEprofiler软件进行评价[7]。
1.5 统计学方法将运用 Review Manager 5.1.6 对所纳入研究进行数据的整合与分析。每项结果在合并效应量前都将运用Q检验先进行异质性分析，I2<50%时采用固定效应模式进行分析，若I2>50%则先查找异质性来源，查找不到原因的选用随机效应模型甚至放弃合并效应量。
2 结果 2.1 文献检索结果共检索到686篇文献，284篇相关文献被筛出，21篇全文被阅读，发现临床随机对照试验9篇，完全符合纳入标准不符合排除标准的文献5篇[8, 9, 10, 11, 12]，最终将符合标准的5篇文献纳入研究。
2.2 纳入研究的整体特点共纳入5篇临床随机对照试验[8, 9, 10, 11, 12]，包括1 920例患者(970例干预组，950例对照组)。其中4篇为单中心[8, 9, 10, 11]，1篇为多中心研究[12]。单独针对VF患者或初始心率为非室颤类(no ventricular fibrillation,Non-VF)CA患者的研究各有1项[8, 9]，其余3项研究包含VF和Non-VF-CA两类患者[10, 11, 12]。所有PTH组患者均在院前通过静脉输注冷溶液进行降温治疗，但PTH组有部分患者未接受院内降温治疗[10, 11, 12]。见表 1。
| 作者 | 实验类型 | 参与者(P) | 疾病 | 干预组(I) | 对照组(C) | 结果(O) | |||||||||
| 国家 | 数量 | 开始时间 | 降温方法 | 降温方法 | 住院死亡人数 | 到达医院时体温 ( ℃ ) | 再发心脏骤停事件 | ||||||||
| 院前 | 院内a | 院前 | 院内 | I | C | I | C | I | C | ||||||
| Kim等[12] | RCT | 美国 | 688/673 | VF和N-VF | ROSC后 | 4 ℃生理盐水 | 不降温 | 表面降温与血管内降温 | 429 | 422 | - | - | 176 | 138 | |
| Bernard等[8] | RCT | 澳大利亚 | 82/81 | Non-VF | ROSC后 | 冰林格液 | 不降温 | 表面降温 | 71 | 74 | 34.4 | 35.7 | - | - | |
| Bernard等[9] | RCT | 澳大利亚 | 118/116 | VF | ROSC后 | 冰林格液 | 不降温 | 表面降温 | 62 | 54 | 34.6 | 35.4 | - | - | |
| Kamarainen等[10] | RCT | 芬兰 | 20/23 | VF和Non-VF | ROSC后 | 4 ℃林格液 | 不降温 | 取决于医生选择 | 11 | 18 | 34.1 | 35.2 | 2 | 3 | |
| Kim等[11] | RCT | 美国 | 63/62 | VF和Non-VF | ROSC后 | 4 ℃林格液 | 不降温 | 取决于医生选择 | 28 | 30 | 34.7 | 35.2 | 15 | 13 | |
| 注：a院前亚低温治疗组进入医院后治疗与对照组相同；VF 初始心律为室颤的CA患者；Non-VF 初始心律为非室颤类的CA患者；“-”为原文未报告该结果 | |||||||||||||||
经过对所纳入5篇文献的偏倚风险评估(表 2)认为文献的偏倚风险较低。在有关PTH的研究中实行3盲是难以实现的，因此笔者认为对于结果评估者设盲就视为偏倚低风险；有两篇文献对于到达医院时的体温、再发心脏骤停两项结果的观察者是否设盲并未交代[10, 11]，但这两项结果均为客观事件，受主观影响较小，因此并不认为其所带来的偏倚风险影响结果的客观性。所纳入的研究的病死率的漏斗图显示不存在发表性偏倚(图 1)。根据GRADE评分系统对文献质量评价后认为，关于病死率与神经功能预后率的结果证据质量为中等质量，但关于到达医院时体温、再发CA事件发生率的结果证据质量为差(表 3)。
| 研究 | 随机分配 | 隐蔽分组 | 结果观察者盲法(病死率) | 结果观察者盲法(体温) | 结果观察者盲法(再发心脏骤停) | 结果的不完整性 | 发表结果的选择性 |
| Kim等[11] | 低 | 低 | 低 | 不确定 | 不确定 | 低 | 低 |
| Bernard等[8] | 低 | 低 | 低 | 低 | — | 低 | 低 |
| Bernard等[9] | 低 | 低 | 低 | 低 | — | 低 | 低 |
| Kim等[12] | 低 | 低 | 低 | — | 低 | 低 | 低 |
| Kamarainen等[10] | 低 | 低 | 低 | 不确定 | 不确定 | 低 | 低 |
| 注：—为原文未报告该结果 | |||||||
 |
| 图 1 出院生存率的发表性偏倚 |
| 质量评价 | 患者数量 | 结果 | 质量 | 重要性 | ||||||||
| 研究数量 | 设计 | 偏移风险 | 不一致性 | 间接数据 | 不精确性 | 其他风险 | 院前亚低温组 | 对照组 | RR(95%CI) | 绝对值 | ||
| 5 | 随机对照实验 | 无严重偏移风险 | 无严重不一致性 | 直接数据 | 严重ab | 无 | 601/970 | 0 | 1.00(0.9,1.07) | --- | 中等质量 | 决定性的 |
| 4 | 随机对照实验 | 无严重偏移风险 | 无严重不一致性 | 直接数据 | 严重bcd | 无 | 273 | 251 | --- | 平均值1.13(0.79，1.47) | 质量非常差 | 重要的 |
| 3 | 随机对照实验 | 无严重偏移风险 | 无严重不一致性 | 直接数据 | 非常严重bcd | 无 | 193/768 | 0 | 1.23(1.02,1.48) | --- | 质量差 | 重要的 |
| 3 | 随机对照实验 | 无严重偏移风险 | 无严重不一致性 | 直接数据 | 严重ac | 无 | 178/439 | 0 | 1.05(0.89,1.23) | --- | 中等质量 | 重要的 |
| 2 | 随机对照实验 | 无严重偏移风险 | 无严重不一致性 | 直接数据 | 严重ab | 无 | 233/707 | 0 | 0.95(0.85,1.1) | --- | 中等质量 | 决定性的 |
| 注：a部分院内患者未采用标准化治疗方案；b患者包括VF和Non-VF两个子集；c样本量偏小；d测量体温时采用不同的身体部位温度代替核心体温 | ||||||||||||
共有4篇文献[8, 10, 11, 12]对于患者到达医院时的体温进行了描述(包含干预组273例，对照组251例)，采用随机效应模型合并效应量后发现PTH组到达医院时体温与院内TH组之间的差异具有统计学意义(Z=8.75，P<0.01；MD=-1.13，95%CI:-1.47~-0.79；I2=54%)，见图 2。
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| 图 2 PTH组与院内TH组之间到达医院时体温的比较 |
所纳入的5篇文献[8, 9, 10, 11, 12]全部对住院病死率进行了描述，(包括970例干预组和950例对照组)，采用固定效应模型合并效应量后显示PTH组与院内TH组的住院病死率差异无统计学意义(Z=0.06，P=0.95；RR=1.00；95%CI：0.93~1.07；I2=0%)，见图 3。其中，对VF患者的住院病死率进行独立描述的有3篇文献[9, 11, 12](共包含439例干预组，409例对照组)，采用固定效应模型合并效应量后未显示两组间的住院病死率差异具有统计学意义(Z=0.57，P=0.57； RR=1.05,95%CI：0.89~1.23；I2=9%)，见图 4。
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| 图 3 PTH组与院内TH组之间的住院病死率的比较 |
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| 图 4 PTH组与院内TH组之间的VF子集住院病死率的比较 |
2篇文献[10, 12]对出院时神经功能恢复情况进行了描述，采用固定效应模型合并效应量后结果显示PTH组与院内TH组比较良好的神经功能预后率差异无统计学意义(Z=0.69,P=0.49；RR=0.95，95%CI：0.82~1.10；I2=0%)，见图 5，认为CPC评分≤2分为良好神经功能结局。
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| 图 5 PTH组与院内TH组良好神经功能预后率的比较 |
所纳入文献中有3篇[10, 11, 12]对于ROSC后再发CA事件的患者数量进行了描述，采用固定效应模型合并效应量后结果显示，PTH组较院内TH组再发CA事件的发生率高(Z=2.14，P=0.03；RR=1.23，95%CI：1.02~1.48；I2=0%)，见图 6。
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| 图 6 PTH组与院内TH组再发CA事件发生率的比较 |
运用Review Manager 5.1.6软件将异质性大的文献剔除后，再次合并效应量结果无显著变化，提示纳入的研究资料稳定性良好。
3 讨论近年来多篇研究表明OHCA患者给予TH可以提高出院生存率、改善神经功能结果，但对于开始TH治疗的时机，目前并无定论[6]。动物实验研究表明ROSC后延迟TH的开始时间可减少动物模型的受益，部分观察性研究认为ROSC后立即开始TH治疗可能使患者受益[3, 4, 5, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19]。2002年Callaway等[20]进行了OHCA患者PTH有效性的临床随机对照研究，结果没有发现PTH在出院生存率等方面有优势，随后的几篇相关的临床随机对照研究结果与其相似。2013年Kim 等[12]进行了一项包括1 356例OHCA患者的随机对照试验，结果显示在出院生存率及神经功能结果等方面PTH没有表现出任何优势，反而有更高的不良事件发生率。Kim等[20]文章发表后，其结果受到了广泛的关注并且出现了停止PTH的呼声。
经过荟萃分析发现PTH与院内TH比较在住院病死率及良好的神经功能预后率方面没有差异，但并不能就此认为PTH没有意义。在纳入本文的5项研究中[8, 9, 10, 11, 12]包括VF和Non-VF-CA两类患者，而Non-VF-CA患者尚未被RCT证明可以从TH中受益，指南中也未对该类患者进行TH的推荐[6]，因此将VF子集与Non-VF-CA子集进行捆绑式研究可能会造成结果可信性的下降，对VF患者进行单独研究可能更有意义。虽然本文中VF患者的住院病死率的荟萃分析结果显示两组并无差异，但样本量偏少，可信性较差。Kim等[12]在研究中发现EMS从出发回到医院的时间平均约50 min，而从出发到完成随机分组开始TH的时间约为35 min，PTH组较院内TH组的降温治疗仅提前了15 min左右[12]，15 min对于显现一种治疗手段的优势过于仓促。我国许多地区距急救中心距离远运输时间长，在这些地区对于心脏骤停患者PTH是否有意义尚需临床随机对照研究来验证。
所纳入的5项研究中PTH均是通过静脉输注冰溶液来实现，有研究表明通过输注冰溶液降温可能增加酸中毒、细胞水肿和心律失常的风险[25]。因此考虑输注了较多的冷溶液可能是PTH组有更高的再发CA事件发生率的原因之一。此外有研究表明ROSC后输注冷溶液与表面降温相比会降低冠状动脉的灌注[26]，而本文所纳入的文献未对静脉输注冷溶液对血流动力学的影响描述，尤其对于患有心脏病的患者，其安全性值得评估。因此寻求一个更加安全、可靠的降温方法对于改善PTH的疗效可能有一定的意义。
所纳入的文献中仅有两项研究对达到目标温度所需时间进行了描述且数据不完整，因而无法进行效应量合并。有几篇观察性研究对达到目标温度的时间与患者结局的关系进行了探讨[21, 22, 23, 24, 27]，其结论并不一致，且在这些研究中，两者之间仅为相关关系没有因果联系。二者之间的关系需要进一步的临床随机对照试验验证。
本文尚存在一些不足，可能会对结果的客观性造成一定的影响。所纳入的研究中只有一项是多中心、大样本的临床随机对照试验，本文的结论受其影响过于严重。5项研究选用了不同的身体部位温度代替核心温度如食管温度、肛温、鼻温等，在一定程度上影响了结果的准确性[8, 9, 10, 11, 12]。一项文献中发现有约40%患者有肺水肿的发生[12]，但是其余几篇文献中无1例肺水肿的发生[8, 9, 10, 11]，提示诊断标准可能不一致。部分干预组患者仅接受了院前亚低温治疗，院内未继续降温治疗。本文中大多数病例仅需较短的运输时间，缺少较长运输时间的院外心脏骤停患者的数据。
对所有的临床随机对照试验分析后发现对于OHCA患者PTH可以降低到达医院时温度，但在降低住院病死率和改善神经功能方面没有优势，可能增加再发CA事件的发生率。运用GRADE分析后认为关键指标病死率与神经功能结果的证据为中等质量，其余指标的证据质量为差或极差，这意味着该结果可能会被更多的高质量临床随机对照试验改变。
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