呼吸机相关性肺炎(ventilator-associated pneumonia,VAP)是最可怕的院内感染之一。根据发生时间不同,分为早发性和晚发性VAP,晚发性VAP多由多重耐药(MDR)病原菌所致,其中以多重耐药革兰阴性杆菌为主。过去指南建议针对革兰阴性杆菌选择第三或第四代头孢菌素、哌拉西林他唑巴坦或碳青霉烯类与氟喹诺酮或氨基糖苷类组合作为经验性治疗[1]。但随着临床应用增多,出现越来越多的多重耐药甚至泛耐药(XDR)革兰阴性杆菌。开发新的针对多重耐药致病菌株的抗生素成为临床医生迫切需要。替加环素是美国食品药物管理局在2005年批准用于治疗复杂性腹腔、皮肤软组织感染、社区获得性肺炎的甘氨酰环素类抗生素,并从那时起一直被用作治疗严重多重耐药和泛耐药不动杆菌和肠杆菌感染的最后手段。替加环素给药方案为100 mg负荷剂量后继以50 mg每天两次静滴。但在3期研究中[2]常规剂量替加环素治疗VAP相比亚胺培南未显示出明显疗效。故有专家建议增加替加环素每日剂量来治疗严重多重耐药菌感染[3],但每日≥100 mg治疗剂量临床经验非常有限,目前为止临床资料显示超剂量替加环素治疗可能是有效的,并具有良好耐受性[4, 5]。本研究回顾性分析2013年1月至2014年11月使用替加环素治疗多重耐药革兰阴性杆菌VAP患者临床资料,进一步评估超剂量替加环素治疗的有效性和安全性。
1 资料与方法 1.1 一般资料浙江大学医学院附属第二医院脑重症医学科(NICU)2013年1月至2014年11月收治的64例确诊为多重耐药革兰阴性杆菌呼吸机相关性肺炎使用替加环素治疗患者。根据替加环素用法用量不同分为常规剂量组(首剂100 mg,随后每12h50 mg静脉滴注)和超剂量组(持续100 mg 每12 h静脉滴注)。研究方案经医院伦理委员会批准,入选患者均签署知情同意书。所有患者均接受以替加环素为基础的联合给药,联合药物包括头孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、比阿培南和美罗培南。
1.2 诊断标准根据中华医学会呼吸病学分会制定的医院获得性肺炎诊断和治疗指南(草案)[6],VAP临床诊断标准为机械通气48 h后X线胸片示肺部出现新的或进展性侵润病灶,且具备以下2项或2项以上表现:①新发脓性呼吸道分泌物。②体温>38 ℃或<35.5 ℃。③外周血WBC>10.0×109 L-1或<4×109 L-1,并除外肺结核、肺部肿瘤、肺不张等肺部疾病[7]。
1.3 排除标准替加环素治疗≤3 d,诊断为耐药菌株定植。
1.4 微生物分析替加环素的最小抑菌浓度(MIC)被确定用的微量肉汤稀释法。把替加环素MIC<2 mg/L定义为敏感;2 mg/L≤ MIC≤8 mg/L为中介;MIC>8 mg/L为耐药[8]。多重耐药(MDR)定义为细菌同时对三种以上结构不同、作用机制不同的抗菌药物耐药。泛耐药(XDR)定义为细菌对常用抗菌药物几乎全部耐药。本研究所有病例致病菌株为多重耐药或泛耐药鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯杆菌,体外药敏试验均对替加环素敏感。
1.5 观察指标及方法查阅病例获取患者性别、年龄、致病菌株、APACHEⅡ评分、白蛋白水平、是否合并感染性休克、替加环素联合治疗方案,常规剂量组和超剂量组临床有效率、细菌清除率、28 d生存率及不良事件发生率。常规剂量有效组和超剂量有效组分别于替加环素治疗前及治疗3~5 d抽取5 mL静脉血,检测白细胞计数(WBC),C反应蛋白(CRP),降钙素原(PCT)。观察两者治疗前后实验室检查及体温降至正常所需时间、替加环素使用时间,患者入住NICU时间,机械通气时间变化。
1.6 临床疗效及安全性评定 1.6.1 疗效判断标准临床有效:影像学显示肺部炎症范围较前缩小,同时其临床表现如痰量较前减少、体温正常、炎症指标较前有所下降。临床无效:治疗后无改善或恶化的感染症状。
1.6.2 细菌学疗效根据细菌清除情况分为清除、假定清除、未清除、假定未清除。清除指治疗后痰或支气管镜灌洗液标本中未培养出原致病菌。假定清除指症状体征消失使痰或气道分泌物无法获得。未清除指治疗后痰或支气管镜灌洗液标本中仍可培养出原致病菌。假定未清除指治疗无效病例,其培养未作或不可能做的情况下,假定致病菌未清除。
1.6.3 存活率观察至患者确诊为多重耐药革兰阴性杆菌呼吸机相关性肺炎使用替加环素治疗后的28 d。
1.6.4 安全性和不良事件通过医疗卫生机构记录在病历上的生化异常和对不良事件常用术语的分类标准(DHHS-CTCAE V.3.0)确定[9]。不良事件(AE)的严重程度从1到5级分类[8]。
1.7 统计学方法应用SPSS 19.0软件进行统计学分析,计量资料用均数±标准差(x±s)表示,组间差异使用成组t检验,计数资料用率表示,组间差异用χ 2检验(n>40)或Fisher精确检验(n<40)。以P<0.05为差异具有统计学意义。
2 结果 2.1 临床特征总共64例确诊为多重耐药革兰阴性杆菌VAP患者接受替加环素治疗。其中男44例,女20例,年龄16~90岁,(61.78±18.71)岁,替加环素疗程6~29 d,(11.63±5.21)d。根据替加环素用法用量不同分类,常规剂量组35例,超剂量组29例,致病菌株为鲍曼不动杆菌41例,肺炎克雷伯杆菌23例,两组患者均为联合用药,临床特征见表 1。
临床特征 | 常规剂量组(n=35) | 超剂量组(n=29) |
男/女(例) | 26/9 | 18/11 |
年龄(岁,x±s) | 65.71±20.88 | 57.07±14.76 |
APACHEⅡ评分(分,x±s) | 21.46±3.28 | 20.28±3.88 |
白蛋白(g/L,x±s) | 30.97±4.11 | 31.97±4.43 |
鲍曼不动杆菌(例) | 22 | 19 |
肺炎克雷伯杆菌(例) | 13 | 10 |
合并感染性休克(例) | 2 | 2 |
替加环素+头孢哌酮舒巴坦(例) | 15 | 12 |
替加环素+哌拉西林他唑巴坦(例) | 4 | 3 |
替加环素+比阿培南(例) | 7 | 6 |
替加环素+美罗培南(例) | 9 | 8 |
在临床情况、疾病严重程度基本相似的两组患者中,超剂量组有效率较常规剂量组明显升高,差异有统计学意义(P<0.01)。所有患者均反复行痰、气道内吸引物或支气管镜灌洗液的培养,将假定清除患者归为清除,将假定未清除患者归为未清除。结果超剂量组细菌清除率较常规剂量组升高,差异有统计学意义(P<0.05)。超剂量组28 d生存率也较常规剂量组升高,差异有统计学意义(P<0.05),见表 2。进一步研究,超剂量组治疗鲍曼不动杆菌VAP和肺炎克雷伯杆菌VAP有效率均较常规剂量组升高,差异有统计学意义(P<0.05)。见表 3。
(例,%) | ||||
临床疗效 | 常规剂量组(n=35) | 超剂量组(n=29) | χ 2值 | P值 |
临床有效率 | 17(48.57) | 24(82.76) | 8.05 | 0.005 |
细菌清除率 | 9(25.71) | 15(51.72) | 4.58 | 0.032 |
28 d生存率 | 15(42.86) | 21(72.41) | 5.63 | 0.018 |
组别 | 病原菌株 | 例数 | 有效数(%) |
常规剂量组 | 鲍曼不动杆菌 | 22 | 9 (41.91) |
肺炎克雷伯杆菌 | 13 | 8 (61.54) | |
超剂量组 | 鲍曼不动杆菌 | 19 | 14(73.68)a |
肺炎克雷伯杆菌 | 10 | 10(100)b | |
注:超剂量组与常规剂量组比较,aP=0.035,bP=0.027 |
两组患者治疗期间恶心呕吐、腹泻等胃肠道症状及凝血功能紊乱、高胆红素血症等不良事件发生率未显示出明显的剂量相关性,差异均无统计学意义(P>0.05),见表 4。
(例,%) | ||||
不良事件 | 常规剂量组(n=35) | 超剂量组(n=29) | χ 2值 | P值 |
恶心呕吐 | 3(8.57) | 2(6.9) | 0.06 | 0.804 |
腹泻 | 5(14.29) | 7(24.14) | 1.01 | 0.315 |
凝血功能紊乱 | 2(5.71) | 4(13.79) | 1.22 | 0.270 |
高胆红素血症 | 2(5.71) | 1(3.45) | 0.18 | 0.669 |
常规剂量有效组和超剂量有效组治疗前及治疗3~5 d后白细胞计数(WBC),C反应蛋白(CRP),降钙素原(PCT)结果见表 5,超剂量有效组治疗3~5 d后血WBC、CRP、PCT均较常规剂量有效组明显下降,差异均有统计学意义(P<0.01)。另外,超剂量有效组中体温降至正常所需时间、替加环素使用时间,患者入住NICU时间,机械通气时间均较常规剂量有效组明显缩短,差异均有统计学意义(P<0.05),见表 6。
(x±s) | ||||
实验室检查 | 常规剂量有效组(n=17) | 超剂量有效组(n=24) | t值 | P值 |
治疗前WBC(×109 L-1) | 12.89±4.12 | 14.02±5.47 | -0.94 | 0.35 |
治疗前CRP(mg/L) | 139.98±49.73 | 152.32±74.70 | -0.79 | 0.43 |
治疗前PCT(ng/mL) | 2.77±1.46 | 2.53±1.23 | 0.57 | 0.57 |
治疗后WBC(×109 L-1) | 11.81±2.94 | 8.15±2.70 | 4.07 | <0.01 |
治疗后CRP(mg/L) | 85.62±31.81 | 43.97±16.68 | 4.94 | <0.01 |
治疗后PCT(ng/mL) | 1.35±0.71 | 0.69±0.55 | 3.21 | 0.003 |
(d,x±s) | ||||
影响因素 | 常规剂量有效组(n=17) | 超剂量有效组(n=24) | t值 | P值 |
体温正常所需时间 | 9.65±2.60 | 4.42±1.38 | 7.58 | <0.01 |
替加环素治疗时间 | 14.82±6.03 | 7.92±1.91 | 4.56 | <0.01 |
NICU治疗时间 | 31.47±12.90 | 23.71±7.25 | 2.24 | 0.035 |
机械通气时间 | 22.35±5.87 | 17.38±5.83 | 2.68 | 0.011 |
医院获得性肺炎(HAP)是危重症患者常见并发症,可增加病死率,延长住院时间,影响原发病治疗。而接受机械通气的HAP患者病死率大约是未接受机械通气患者的两倍[10]。碳青霉烯类抗生素曾作为治疗VAP的主要药物,但碳青霉烯酶的产生,使耐药性明显增加。本研究64例均为耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯杆菌VAP患者,临床治疗困难,因此迫切需要一种治疗多重耐药菌的其他有效药物。
替加环素是迄今为止抗菌谱最广的抗生素,体外药敏显示,其对所有革兰阴性菌(铜绿假单胞菌除外)、革兰阳性菌、厌氧菌与部分分枝杆菌均表现出很好抗菌活性。但替加环素未正式批准用于医院获得性肺炎的治疗,包括VAP。在3期研究中替加环素对VAP患者治愈率低于亚胺培南(47.9%vs.70.1%)[2],似乎预示着替加环素治疗VAP患者具有更高病死率。但是,小样本、观察性研究发现替加环素治疗多重耐药VAP患者具有更好疗效[11, 12],所以替加环素的研究仍在不断发展。Balandin等[13]报道37例ICU感染患者,超剂量替加环素组(100 mg/12 h)治疗VAP相比常规剂量组(50 mg q12 h)具有显著的高治愈率 (59%vs.23%; P=0.03),超剂量替加环素被认为可能是VAP患者生存的独立预测因子[12]。而本研究也发现临床情况、疾病严重程度基本相似的VAP患者,接受超剂量替加环素比常规剂量组具有更好的临床有效率(82.76%vs.48.57%,P<0.01),更好的细菌清除率(51.72%vs.25.71%,P<0.05),28 d生存率也显著提高(72.41%vs.42.86%,P<0.05)。根据这些资料,对于VAP患者,超剂量替加环素治疗可能是必要的。Burkhardt等[14]发现替加环素在肺上皮衬液浓度显著高于细胞外液和血清,这一研究建议,使用超剂量替加环素来治疗多重耐药菌引起的肺炎。Purdy等[15]报道了一项治疗儿童严重肺炎的多中心PK研究发现替加环素1.2 mg/kg每12 h与AUC0-24/MIC90具有更好的相关性。因此,虽然替加环素在VAP患者肺水平预计将高于健康者,常规剂量可能仍不足以达到最大功效,特别是对多重耐药病原菌相对替加环素敏感性较低的菌株(MIC值1~2 mg/L上端)。近期关于替加环素2期研究[16]发现替加环素(100 mg/12 h)治疗VAP相比替加环素(75 mg/12 h)和亚胺培南具有更好的临床疗效。同时替加环素(100 mg/12 h)对肠杆菌科细菌有效率高于不动杆菌(75%vs.50%),基本与本研究一致。可能与鲍曼不动杆菌相比肺炎克雷伯杆菌对替加环素耐药性更强有关,夏粤华等[16]通过对替加环素体外抗菌活性发现,当替加环素增加到(100 mg/12h)剂量组时,对肠杆菌科细菌和鲍曼不动杆菌CFR(对MIC群体达到某一目标累积反应分数)分别为91.63%和15.55%。国内外关于替加环素治疗多重耐药鲍曼不动杆菌感染尚存争议,而本研究发现,增加替加环素剂量(100 mg/12 h)治疗多重耐药鲍曼不动杆菌感染仍有一定疗效,笔者认为,可能与各地报告的鲍曼不动杆菌敏感性差异大有关,在临床无药可用的情况下,超剂量替加环素治疗多重耐药鲍曼不动杆菌不失为一种选择。
本研究中超剂量替加环素有效组较常规剂量有效组体温、炎症指标下降明显,提示超剂量组起效更快,明显缩短治疗时间,减少机械通气和住院时间,减少住院费用,避免长期机械通气引起的各种并发症。进一步研究分析,可能与替加环素PK/PD(药代动力学/药效学)性质有关。AUC/MIC(用药时曲线下面积/最小抑菌浓度)比值被认为是最准确地描述替加环素PK/PD性质的参数。一项对接受替加环素健康受试者研究发现[17],替加环素具有线性药代动力学,随着剂量增加,AUC值增加。因此,对于一个给定的MIC值,较高剂量替加环素应该具有更高的AUC/MIC和更好的临床反应。Kruttgen等[18]关于增加替加环素剂量治疗VAP的研究发现,VAP患者往往合并脓毒症,而脓毒症患者存在细胞外液渗漏现象,需要更高的替加环素AUC/MIC比值。这种变化在肺和血清被发现,所以常规替加环素组AUC值降低,对致病菌株抗菌活性也下降,需要增加替加环素剂量以抗衡细胞外液渗漏。
替加环素超剂量使用,往往意味着发生不良事件风险增加。在临床试验中,恶心呕吐是替加环素主要不良反应。多个随机对照试验显示,超剂量替加环素组胃肠道不良事件发生率高于常规剂量组(但不显著)[5]。两个Meta分析[19, 20]也显示替加环素相比其他抗生素发生更多不良事件和因不良事件而停药风险增加。而本研究中,替加环素未表现出严重的不良反应,而且恶心呕吐等胃肠道事件常规剂量组和超剂量组未表现出明显差异。笔者认为可能是本研究患者均为危重患者,均给予充分镇静和机械通气治疗,使恶心呕吐发生率下降。而腹泻成为本研究组替加环素治疗期间主要不良反应,但未与使用剂量呈现明显相关性,且症状轻微,给予对症治疗后均可缓解。另外本研究替加环素治疗期间3例患者出现高胆红素血症,6例出现凝血功能紊乱,给予护肝退黄、补充维生素K后无继续恶化,VAP控制后停用替加环素,均恢复正常。而文献导报的急性胰腺炎、低血糖、过敏等,本研究均未发现。
最后,本研究也存在一定局限性,首先,这是一个单中心回顾性分析,涉及样本量较小。第二,替加环素均与其他广谱抗菌药物联用,不能得出任何超剂量替加环素作为单药治疗疗效的结论。第三,本研究没有监测血浆和组织浓度来证明临床结论。
总之,存在有限的临床证据支持超剂量替加环素治疗方案的有效性。超剂量替加环素(100 mg/12 h)对于改善多重耐药革兰阴性杆菌VAP患者临床预后存在有效性,而且对于危重病患者未显示出剂量相关性不良反应。但仍需要药代动力学研究和多中心前瞻性临床试验来证实超剂量替加环素治疗严重感染的疗效。
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