中华急诊医学杂志  2015, Vol. 24 Issue (11): 1201-1205
铊中毒诊断治疗及代谢研究的进展
田甜, 聂志勇, 王姣, 彭晓波, 邱泽武 , 王永安     
100071 北京,军事医学科学院附属医院中毒救治科 全军中毒救治中心(田甜、王姣、彭晓波、邱泽武);
抗毒药物与毒理学国家重点实验室 军事医学科学院毒物药物研究所(田甜、聂志勇、王姣、王永安)

铊是一种稀有重金属,白色,质柔软。铊及其化合物属剧毒类神经毒物,有很强的蓄积毒性[1]。尽管如此,由于其独特的理化性质,被应用于多个领域。铊盐曾被用于制作脱发剂和灭鼠药,自1945年后,世界各国为了避免铊化物对环境造成污染,纷纷取消了铊在这些方面的使用。目前,铊在高温超导、军事工业、合金工业、光学应用和医学诊断方面发挥重要作用。铊的毒性高于铅、汞、镉、铜、锌[2],摄入超过10~15 mg/kg的剂量(0.2~1 g)即可使人致死[3]。根据有关部门的统计,中毒已成为我国居民的第五大死亡原因[4],而近年来国内外铊中毒事件多发,部分铊中毒患者因未及时发现并给予有效救治而死亡,在社会上造成了极其不良的影响。非职业性铊中毒大多由于内服铊盐或外用含铊药物治疗多毛症等疾病引起,少数病例是由于误服含铊的毒鼠、杀虫、灭蚊药所致,极少数是被人经静脉注射中毒;职业性铊中毒则与矿山开采、工业生产有关[5]。目前急性铊中毒的主要原因为误食和投毒[6]

铊中毒机制复杂,至今尚不明确。很多研究表明,铊离子和钾离子具有相似的离子半径和电荷量,且铊与Na+-K+-ATP酶的亲和力远远超过K+[7],铊在体内通过竞争性抑制K+的生理作用而产生毒理作用;铊与蛋白质的巯基结合,影响体内的能量代谢,其中铊与谷胱甘肽结合会使体内自由基生成增多[8]。也有研究证实,铊可造成动物脑区的脂质过氧化[9, 10],引起神经系统损伤。此外,铊还具有细胞毒性;拮抗钙离子对心肌的激活作用[11];致突变效应[12]

1 诊断依据 1.1 临床表现

铊及其化合物可经皮肤、呼吸系统、消化系统进入体内,其中以消化道为主[13]。铊中毒后有一定的潜伏期,多为2~24 h[14]。早期表现为腹痛、恶心、呕吐等消化系统症状,中毒几天后出现肌肉震颤、眼睑下垂、下肢疼痛、手脚感觉异常等周围神经系统症状[15],其中指(趾)端麻木伴烧灼样剧痛,痛肢极度敏感拒触,此症状称为“烧灼足综合征”[16]。累及脑神经时表现为构音障碍、视力下降、吞咽困难等症状。累及中枢神经系统时,可出现头痛、睡眠障碍、意识模糊、昏迷、谵妄等不同程度的受损症状。重度中毒者可发生中毒性脑病,出现嗜睡、癔病样表现,提示预后不良[17]。脱发为铊中毒的特异性症状,常于急性中毒后1~3周出现,毛发成簇状脱落[18]。脱发虽然严重,是因铊干扰半胱氨酸的代谢所致,并不破坏毛囊,故接受治疗后毛发可重新生长。铊还可引起指甲生长障碍,指甲的近心端被侵蚀,在中毒后1个月左右,患者的指(趾)甲根部可出现白色的“米氏纹”[10]。铊还可对生殖系统造成损伤,引起阳痿、性欲降低等[18]。其他症状还包括皮肤干燥、皮疹、痤疮、色素沉着等。铊中毒患者多死于心功能衰竭或呼吸功能衰竭。

对于有明确的铊接触史的患者,结合铊中毒典型三联征:胃肠道炎、多发性神经病和脱发,可做出早期诊断[19];无明确接触史的患者,常就诊于消化科或神经内科而误诊。

1.2 毒物检测

一旦怀疑为铊中毒,便要尽早行血、尿等生物样品的铊含量检测。较为常用的检测方法为原子吸收光谱法,除此之外还包括电感耦合等离子体质谱法、溶出伏安法等。铊中毒诊断参考值尚未统一,多数文献报道认为,血铊>100 μg/L,尿铊>200 μg/L即有诊断意义[20]。也有报道认为,尿铊>5 μg/L有诊断意义,尿铊在5~500 μg/L时会对人体造成危害,一旦超过500 μg/L则会出现明显的中毒症状[21]。目前较为公认的诊断“金标准”为24 h尿铊定量检测超过0.3 mg/L[22],即为阳性。在诊断过程中需要注意,血铊在中毒后很快达到高峰继而开始下降[23],因此需要结合尿液等其他样品中铊含量的检测来联合对中毒情况进行分析。通过对多起铊中毒死亡者尸检和动物实验研究发现,在毛发[24]、肝脏、肾脏、脑组织等多种生物样本中均可检测到铊。

1.3 辅助检查

铊中毒患者大多都出现肝功能损害,血液学检查可发现天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)和胆红素的升高。部分患者表现为肾功能受损[尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、尿蛋白等升高];心肌受损[肌酸激酶(CK)升高];电解质紊乱(K+升高)以及肌力下降等症状。对铊中毒患者行肌电图检查,可发现神经源性改变。中毒严重的患者行脑MRI检查,纹状体出现急性脑损伤的改变;神经心理测试结果证实患者会出现记忆障碍[25]

1.4 鉴别诊断

铊中毒早期无特异性症状,临床医生多数缺乏铊中毒诊断意识及经验,极易误诊为其他神经系统疾病,以吉兰-巴雷综合征(guillain-barre syndrome,GBS)最为常见。GBS呈急性起病、对称性的四肢弛缓性瘫痪,可伴有双侧第Ⅶ或Ⅸ、Ⅹ颅神经麻痹,脑脊液有蛋白细胞分离现象,神经电生理检查有神经传导速度的减慢。一个肢体以上进行性无力,腱反射消失是临床诊断GBS的必备条件[12]。同时,铊中毒还要与其他可引起神经系统损害的重金属中毒进行鉴别,如铅、砷中毒。铅中毒患者以运动神经功能受累较为显著,砷中毒患者少有脑神经的受损。

2 代谢规律 2.1 吸收

铊进入机体后很快吸收入血并迅速分布,累及多个组织和系统,包括表皮、胃肠道、心血管系统、生殖系统和肾脏[26, 27],从而产生急性毒性反应[28]。还可以通过血脑屏障,引起神经变性、脱髓鞘以及脂质过氧化最终产物在脑区的堆积[8]。既往研究证实,不论染毒途径如何(皮肤、腹腔、经口、静脉、吸入、肌肉),铊在体内的含量均相近,且与染毒剂量成正比[29]。笔者近期所做的研究表明,家兔灌胃染毒后,2 h血铊含量即达到高峰[20],提示铊在体内迅速吸收。

2.2 分布

铊吸收后,在4 h内分布于血管内壁,并于24 h内完成细胞内外的分布[30]。铊在动物和人体内组织的分布以肾脏中最高[31],其次为回肠、胃、肝脏[32]。脂肪组织中含量甚微。Gehring于1982年发现铊首次在睾丸中蓄积,并于染毒后72 h在精液中检测到铊。铊在不同组织的吸收速率不同,并随时间发生再分布,因此铊可以很均匀地蓄积于组织器官中。有研究表明,当染毒剂量高时,血铊含量可出现二次高峰[20],所以在重度中毒患者,要警惕组织中的铊再分布到血液中,给机体带来严重的损害。

2.3 排出

铊在24 h内完成分布相后随即进入清除相,清除相持续时间长短与接受的治疗措施密切相关。铊可经多种形式排出体外,包括尿液、粪便、泪液、汗液、乳汁、毛发、唾液、指甲[25]。铊以肾脏和胃肠道排出为主,若不加任何干预措施,该自然过程缓慢,持续时间久,且粪便排出的铊高于尿中排出的量[33]。有报道表明,铊中毒后不给予任何处理,半衰期为8 d,加用普鲁士兰可缩短至3 d,若从一染毒就开始接受血液净化则可使其半衰期降至1.4 d[19]

3 治疗措施

一旦确诊铊中毒,应立即接受治疗。首先要脱离中毒源,以防再次中毒,该措施对于职业性铊中毒患者尤为重要。继而通过一系列措施阻断吸收,加速排泄。

3.1 一般支持治疗

铊中毒的基础治疗包括催吐、洗胃、利尿、导泻、口服活性炭吸附,以及静脉滴注葡萄糖和电解质。适当补钾可增加铊从尿液中的排出,但钾可动员细胞内的铊到细胞外,从而引起铊在组织器官中的再分布,引起症状恶化,所以在用药时需谨慎,也有人不主张使用[34]。同时还可给予营养神经药物神经节苷酯,补充足够的B族维生素,以及保肝、抗感染、抗过敏等对症支持治疗[35]

3.2 金属螯合剂

包括传统金属螯合剂[二巯丙磺酸(DMPS)、二巯丁二酸(DMSA)、DL-青霉胺]、双硫腙、喷替酸锌三钠注射液(Zn-DTPA)、祛铁剂地拉罗司和目前被大家认可的普鲁士兰(PB)。有研究结果表明,传统的金属螯合剂可能会引起铊向中枢神经系统的再分布,同时单用DMPS、DMSA、DL-青霉胺时不能降低病死率,与PB联用时会使存活率增加[36, 37],降低血中或脑中的铊含量。双硫腙可使粪铊排出增加,因其有导致糖尿病、甲状腺病变等的可能,故放弃使用。Zn-DTPA单用及与PB合用均会降低铊对器官的损害,且合用效果较好,但Zn-DTPA的用量以及用药时间仍需考证[38]。近期有动物研究表明,地拉罗司可降低血中铊含量[39],但疗效需进一步验证,且未见临床病例报道。

1969年,PB首次用于治疗铊中毒,随后大量的动物实验研究和临床病例资料分析表明,PB是一种安全有效的解毒剂,可增加粪铊含量,降低体内特别是重要的组织器官中铊含量[28],提高生存率。2003年,美国FDA批准PB用于铊中毒的治疗。PB与铊的结合涉及离子捕获、离子交换、物理吸附等多种机制[40]。临床治疗中,一般按照250 mg/(kg·d)的剂量,溶于50 mL 15%甘露醇中口服。国外有病例报道,应用PB可降低铊含量,但不能阻止神经系统的进一步损伤[27]。到目前为止,已有部分使用PB治疗成功的病例,且尚未出现不良反应的报道。

3.3 血液净化

血液净化安全地应用于药物或毒物中毒的治疗已有40年的历史[41],包括血液透析、血液滤过、血液灌流、血浆置换、免疫吸附等。临床和实验研究均表明血液透析或血液灌流用于中毒治疗时可增强药物的清除[42]。其中最简便易行的为血液灌流,通过不同的吸附材料(活性炭或树脂)降低血液中的铊含量。铊中毒后应用血液净化可显著降低血铊含量,改善临床症状,国内外已有多例成功救治的报道[43, 44, 45]。给予血液净化的时机以尽早为宜,但实际诊治中发现,铊中毒患者往往不能及时就诊。许多资料显示,即便是中毒后一段时间内接受血液净化治疗,也有助于患者的恢复。

3.4 普鲁士兰联合血液净化

PB与血液净化均能有效清除体内铊含量,PB清除胃肠道内未入血的铊从而减少铊的吸收入血量,血液净化则是清除血中的铊进而降低其向组织器官的再次分布,二者联用起到了“1+1>2”的效果。本院已利用此措施成功救治数十例铊中毒患者[46, 47],国内外也有多例报道[27, 39, 48]。目前二者联合的疗效得到了临床医生的一致认可,但是其成功应用仅见于临床病例报道,缺乏基础实验研究的数据支持。

3.5 其他

近期有国外学者认为,外源性金属硫蛋白可拮抗铊中毒引起的氧化应激,但尚未在临床使用[49]。对于重症患者,在驱铊的同时要注意维持呼吸及循环功能,保护心、脑等重要脏器,必要时使用糖皮质激素;对于下肢剧痛的患者,可给予卡马西平及止痛剂。经过治疗后,患者体内铊浓度虽然降至一定水平,但是其受损的组织,尤其是神经系统,仍需要一个较长的恢复期,此时,医务人员应注意随访,尽可能地降低患者的痛苦。

由于铊中毒的发生率相对于其他疾病而言较低,临床医务人员也未能形成重视,患者就诊时很少能得到及时的正确诊断处理,这给后期的治疗带来了一定的障碍。纵观国内外铊中毒研究,病例报道居多,基础实验研究尚不充分,尤其是无与人类更为接近的大型哺乳动物的相关研究,并且截至目前,未能形成铊中毒的标准化治疗方案,这给临床救治工作也带来了一定的困难。本科现已完成比格犬铊中毒救治研究的部分实验,且取得理想的结果,今后可通过进一步完善铊中毒救治的转化医学研究,来填补铊中毒相关研究领域的空白。

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