急性冠脉综合征(ACS)包括不稳定心绞痛(UA)、 非ST段抬高性心肌梗死(NSTEMI)和ST段抬高性心肌梗死(STEMI)，是动脉粥样硬化患者死亡的主要原因。研究表明免疫应答参与ACS的发病过程。本文将关注与ACS相关的免疫发病机制，为相关的基础、临床研究提供参考。

活化的单核细胞、多核中性粒细胞(PMNs)、嗜酸性粒细胞和肥大细胞不仅出现在斑块破裂部位,还出现在冠脉微循环中，证明固有免疫在ACS中发挥重要作用。

最近已有研究证实PMN中端粒酶的高活性来自ACS“犯罪“冠脉斑块，而不是来自稳定性心绞痛的冠脉斑块，也不是来自外周血的PMN^[1]。像PMN这样高分化细胞是缺少端粒酶活性的；但在有丝分裂刺激下，端粒酶可重新活化，结果是延长细胞生存时间和炎症细胞的毒性。PMN的凋亡已被证实为终止炎症反应的主要机制之一，另外最近有研究报道ACS外周PMN的延迟凋亡^[2]。因此PMN的持续存在可能维持活化炎症全过程。

巨噬细胞是从单核细胞分化而来，根据CD14和CD16的分化表达，单核细胞代表循环细胞数量的多样性。冠心病患者比正常人有更高的CD14⁺CD16⁺单核细胞数量。与UA相比，STEMI与NSTEMI CD14⁺单核细胞数是增加的 ^[3]。在循环血和犯罪血管部位发现CD14⁺CD16⁺单核细胞大量表达Toll-like receptor(TLR)-4，参与AMI的发病^[4]。此外，CD14⁺ CD16⁺单核细胞数量与高密度脂蛋白浓度呈负相关，与导致冠脉粥样硬化的脂蛋白呈正相关^[5]。另有研究表明，AMI后CD14⁺ CD16⁺单核细胞峰值与AMI发生6个月后左室射血分数的恢复呈负相关^[6]。因此，为发现单核细胞亚群之间巨噬细胞活性的功能性区别，无创影像技术已用于观测和量化ACS单核细胞亚群数。

由斑块中浆细胞样树突状细胞产生的IFN-α可将固有免疫细胞敏感化为脂多糖、其他分子来增强TLR-4的信号反应，已证实这些敏感化的分子在粥样硬化微环境中大量存在。上述反应强烈上调细胞因子[(例如TNF-α、IL-12、 IL-23 和金属蛋白酶(MMP)-9等)]的产量，因此会增加斑块不稳定性^{[7, 8]}。MMPs与斑块破裂相关，它们可通过降解和抑制导致薄纤维帽形成和坏死核新生物产生的平滑肌细胞产物，以减少胶原纤维^{[9, 10]}。MMP活化与炎症之间的联系在粥样硬化病变中是关键一步^{[11, 12]}。

DCs与斑块中的T细胞相互作用是易破裂斑块的主要特征。DCs在易破裂斑块区形成簇状，与DC-T细胞互相接触，它们表达DC活化标志物(如HLA-DR和CD83)，产生CC化学因子配体(CCL)19和CCL21化学因子 ^[13]。INF-α也诱导CD4⁺淋巴细胞上的TNF相关凋亡诱导配体(TRAIL)。TRAIL 与其受体(血管平滑肌细胞(VSMCs))结合，进而导致Fas相关死亡区域的活化，最终导致VSMC的死亡。VSMCs、免疫细胞和内皮的凋亡可由氧化应激、氧化脂蛋白(oxLDL)、低氧、IFN-γ等诱导，是斑块不稳定的一个重要因素^[14]。

在ACS斑块破裂、侵蚀或出血部位还发现肥大细胞，其分泌前炎症细胞因子、组胺、胰蛋白酶、白三烯、血栓素和凝乳酶可诱导MMPs。其中胰蛋白酶、凝乳酶等可裂解细胞外基质，导致斑块去稳定或斑块内出血。肥大细胞还有助于巨噬细胞凋亡和白细胞迁移。

ACS比稳定性心绞痛患者有较高的活化T细胞和单克隆T细胞扩增出现率，表明获得性免疫可能参与冠脉斑块突发不稳定的过程^{[15, 16]}。

CD4⁺CD28nullT细胞在ACS外周血中是增加的，可浸润不稳定斑块^{[15, 16]}。这些细胞受特殊抗原激发而进行克隆扩增，释放大量炎症细胞因子，尤其是IFN-α，并对高敏C反应蛋白(hs-CRP)扩增的内皮细胞和血管平滑肌细胞有溶解细胞效应^[17]。这些细胞还可消弱纤维帽，并使冲击斑块破裂的血管不稳定。最近已发现这些细胞出现频率高可增加ACS的危险性，这种效应在糖尿病患者更为明显。

CD4⁺CD28nullT细胞和CD8⁺T细胞在斑块不稳定免疫发病机制中具有非常重要的作用。在不稳定冠脉斑块中克隆扩增的这些细胞具有强烈的前炎症介质特性，并有可能扩大和维持炎症反应过程^[18]。

ACS发病过程中Th17细胞数是增加的，其表达的维甲酸相关受体rt通过产生IL-17和少量TNF-β、IL-6在自身免疫和过敏反应中发挥重要作用。最近的研究已为IL-17是主要的促粥样硬化因子提供了直接证据^{[19, 20]}。

CD4⁺CD28nullT细胞数增加和Treg细胞数降低在ACS外周血中是同时存在的^[21]。与巨噬细胞一起出现的CD4⁺和少数CD8+T细胞在不稳定斑块部位大量出现，尤其是产生IFN-γ和TNF-α的Th1淋巴细胞。而抗炎性细胞、调节性细胞分泌的IL-10和TGF-β可减少粥样硬化和稳定斑块形态^{[22, 23]}。

Treg的正常作用可能是保持参与获得性免疫的细胞亚群的稳态所必须的，其作用是通过接触-依赖抑制效应或通过释放抗炎细胞因子，如IL-10和TGF-β^[24]。在实验模型和人类粥样硬化病变中，由于Treg和 IL-10的表达是在同一部位，所以抗炎细胞因子IL-10的关键作用已被证实为Treg介导的粥样硬化保护作用 ^[24]。

对免疫系统特殊成分的评估可有助于对ACS危险性分层^[25]。这些评估包括以CD4⁺CD28nullT细胞扩增为特征的T细胞家族或处于危险因素患者的可溶性CD40配体(CD40L)^[26]。CD40L已用于识别用阿昔单抗抗血小板治疗减少心血管事件发生率的患者。前炎症脂蛋白相关磷脂酶A2或髓过氧化物酶也可预测即将发生的ACS^[27]。

目前临床上广泛用于评估的是光学相干断层成像(OCT)和虚拟组织成像-血管内超声(VH-IVUS)或以应用CT冠脉造影(CTCA)为代表的融合成像技术，这些技术可看到薄纤维帽和坏死核^[28]。新的成像技术更多用于发现特殊炎症介质，例如18F-脱氧葡萄糖PET、MRI或心肌灌注成像技术(如SPECT)^[29]。

辛伐他汀有稳定斑块作用，其作用与斑块中升高的调节性T淋巴细胞有关。低剂量阿司匹林，可降低循环血中的ICAM-1、MCP-1、TNF-α和稳定粥样斑块。抗炎药物如钙调磷酸酶抑制剂西罗莫司可通过干扰IL-2活性来抑制T细胞活性 ^[30]。免疫调节细胞因子TGF-β1，可限制斑块的不稳定性并减少斑块其他并发症。由于TLRs在斑块炎症中发挥非常重要的作用，因此，在动物模型中发现TLR-2和TLR-4共同失活可减弱炎症反应并增加斑块的稳定性^[31]。

针对固有和获得免疫调节的抗炎治疗也很重要。如TNF-α拮抗剂，在具有较高CD4⁺CD28nullT细胞水平的患者中具有重要意义。IL-1-β拮抗剂、IL-1Ra激动剂或炎症物质活性的抑制剂即将用于临床试验，未来有可能成为治疗ACS的药物。其他潜在治疗靶向是数量或功能受到抑制的调节性T细胞^[32]。

总之，包括他汀类、阿司匹林和其他抗血小板治疗的几种方法有抗炎效应和诱导斑块稳定作用。然而，目前笔者正紧密关注引入针对ACS各种免疫机制的特殊治疗。