右旋美托咪啶(dexmedetomidine,Dex)是一种新型的α2-肾上腺素受体激动剂，具有抗焦虑、催眠、镇痛、遗忘等作用，常辅助用于镇静与临床麻醉。 右旋美托咪啶存在一定的抗炎作用，但是其用于脓毒症患者有效镇静的ED₅₀和ED₉₅仍不明确，因此，本研究拟测定右美托咪定用于脓毒症患者镇静的ED₅₀和ED₉₅，为临床用药提供参考。

本研究已获本院伦理委员会批准，纳入2012年1月至2015年2月浙江大学医学院附属第一医院各个ICU中收治的患者共计120例，年龄31～90岁。

纳入标准：(1)机械通气患者；(2)RASS≥2；(3)48 h内确诊为脓毒症(脓毒症诊断标准参考2012拯救脓毒症运动指南)；(4)BMI指数20～30。

排除标准：(1)意识障碍患者(使用机械通气前GCS评分小于15分者)；(2)持续使用镇痛剂或肌松药者；(3)因使用右旋美托咪啶产生严重的不良反应者[如开始使用右旋美托咪啶15 min内出现严重的窦性心动过缓以及低血压；低血压的绝对和相对定义为收缩压<80 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa) 或比试验药物输注前值低30%以下，或舒张压<50 mmHg；心动过缓的绝对和相对定义为每分钟心跳次数<40或比输注前值低30%以下]；(4)肝功能不全(Child-Pugh分类大于A级)；(5)肾功能不全3期及以上(肌酐大于443 μmol/L)；(6)使用经在肝内经CYP450 酶系统代谢的药物。

患者经过随机分组，根据右旋美托咪啶注射液(江苏新晨医药有限公司提供，200 μg/支)药物说明书内使用剂量，200 μg化入50 mL生理盐水中微泵静脉注射。给予患者相同的负荷剂量[1μg/(kg·h)]15 min，再给予不同的剂量[0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7 μg/(kg·h)]维持镇静。使用右旋美托咪啶镇静12 h，由1人每小时评估RASS评分。当RASS评分在12 h内维持在-2～0分时，且右旋美托咪啶剂量12 h无变化，则定义为镇静成功。12 h内因RASS＞0或＜-2调整右旋美托咪啶剂量，或因增加剂量仍无法达到镇静目标需加用丙泊酚，或因药物不良反应终止药物使用，则认为镇静失败。

计量资料用均数±标准差(x±s) 表示。采用SPSS 19.0软件对数据进行分析处理，计数资料采用χ²检验。采用概率单位回归法计算右美托咪定用于脓毒症机械通气患者镇静的ED₅₀值与ED₉₅值，以P<0.05为差异具有统计学意义。

0.2 μg/(kg·h)组总例数20例，成功2例，成功率10.0%。0.3 μg/(kg·h)组总例数19例，成功3例，成功率15.7%。0.4 μg/(kg·h)组总例数20例，成功5例，成功率25.0%。0.5 μg/(kg·h)组总例数20例，成功10例，成功率50.0%。0.6 μg/(kg·h)组总例数21例，成功12例，成功率57.1%。0.7 μg/(kg·h)组总例数20例，成功12例，成功率60.0%。0.6 μg/(kg·h)组发生了一例不良反应，为血压明显下降而终止使用药物。0.7 μg/(kg·h)组发生了两例，一例为血压明显下降，另一例为心率血压均有下降，差异无统计学意义。

采用SPSS 19.0软件，通过用概率单位回归法计算得出右旋美托咪啶的ED₅₀值为0.572 μg/(kg·h)，ED₉₅值为1.061 μg/(kg·h)。见表 2、表 3。

右旋美托咪啶是一种新型的镇静药物，主要通过激动α2-肾上腺素受体亚型发挥镇静镇痛作用^[1]。右美托咪定通过激动中枢神经系统、外周神经系统和自主神经节中突触前膜α2受体，抑制去甲肾上腺素释放，并终止了疼痛信号传导；通过激动突触后膜α2受体，抑制交感神经活性从而引起血压和心率下降；与脊髓内的α2受体结合产生镇痛作用时，减轻疼痛引起的不愉快情感体验，产生镇静及焦虑缓解。

脓毒症是感染引起的全身炎症反应综合征，重症脓毒症多需要机械通气、血管活性药物等支持，是ICU内最常见的疾患之一。除了良好的镇静镇痛效果外，右旋美托咪啶还具有一定的抗炎作用。研究表明，右旋美托咪啶可以明显抑制巨噬细胞、单核细胞分泌炎症因子(TNF-α、IL-6) 的分泌，并减少组织中性粒细胞的浸润，明显降低内毒素血症大鼠的病死率。机制可能与NF-κB、MAPKs为通路以及抑制交感活性、提高副交感活性相关 ^{[2, 3, 4, 5, 6, 7]}。因此，右旋美托咪啶非常适合ICU脓毒症患者的镇静。然而，该药品说明书推荐的0.2～0.7 μg/(kg·h)的维持剂量范围较大，且用于脓毒症患者镇静的剂量-效应关系目前尚无报道。故临床上多以医生个人经验来选择起始镇静剂量，往往无法使患者快速达到镇静要求。本研究发现，脓毒症患者右旋美托咪啶镇静的ED₅₀值和ED₉₅值分别是0.572 μg/(kg·h)和1.061 μg/(kg·h)。在临床使用过程中，不少药物的效应以ED₉₅值表示，但对于右旋美托咪啶来说，ED₉₅值通过公式计算得出剂量已明显超过说明书使用范围，可能产生不良反应的机率增加。且ED₅₀值位于量效反应曲线的中点，对药物效应的反应更为敏感^[8]。且ED₅₀值的使用剂量在说明书推荐剂量之内，相对安全可靠。而ED₅₀值为公式计算得出的估算值，存在上限与下限，为了临床能够较方便的调整及计算微泵的使用剂量，尽量选取整数值，故推荐使用剂量为0.5～0.6 μg/(kg·h)。

右旋美托咪定主要通过激动突触后膜受体，抑制了交感神经活性从而引起血压和心率的下降。从本研究中看出，右旋美托咪啶的不良反应相对较小。本研究中发生不良反应的三例患者均发生在0.6 μg/(kg·h)和0.7 μg/(kg·h)大剂量组。两例出现血压下降，一例出现心率血压下降。发生血压下降的两例患者均为比试验药物输注前值低30%以下，一例停药10 min内血压自行恢复，另一例使用小剂量阿拉明后血压迅速回复至正常水平，停用阿拉明后血压保持平稳。而另一例心率血压的患者，出现为心率及血压比输注前值低30%以下，但在停药后10 min之内未经任何治疗自行恢复心率血压。从以上三例患者中可以看出，使用右旋美托咪定过程中一旦产生不良反应，停药后不良反应会迅速消失，且无明显后遗效应。

综上所述，根据本研究结果，右旋美托咪啶用于脓毒症患者镇静的推荐初始使用剂量为0.5～0.6 μg/(kg·h)。