脓毒症是由感染引起的全身性炎症反应综合征，以炎症介质的失控性释放以及诱发过度的炎症反应为主要特征，如果病情进展，可进一步导致多器官功能障碍综合征(MODS)，甚至多器官功能衰竭，为危重症患者的主要死因之一^[1]。尽管脓毒症时发生MODS的机制仍不清楚，但发生MODS时具有较高的ICU住院率及病死率，且器官功能障碍数量越多，住院时间也越长、医疗费用也越高，病死率也明显增高^[2]。因此，对于可能进展为MODS的高风险脓毒症患者进行早期识别、结局预测和及时干预对于降低病死率至关重要。

近年来生物标记物对于早期预测脓毒症的发展及转归成为医学研究的热点。CD14为细胞糖蛋白家族成员之一，主要在单核细胞和巨噬细胞膜表面表达，为革兰氏阴性菌细胞壁成分脂多糖(LPS)和脂多糖结合蛋白的高亲和力受体，作为细菌识别以及宿主反应的模式认知受体和关键分子^{[3, 4]}。CD14以膜结合型(mCD14)和可溶性(sCD14)两种形式存在。血浆蛋白酶激活后裂解sCD14产生sCD14亚型(sCD14-ST)，命名为Presepsin^[5]，为近年来发现的新型脓毒症生物标记物。

以往的临床研究显示，Presepsin水平在脓毒症时明显升高，并与病情的严重程度和预后呈正相关^{[6, 7, 8, 9, 10, 11]}。而到目前为止，Presepsin与多器官功能障碍(MOD)的相关性鲜有报道，因此，本研究设计探讨入院时的Presepsin水平对于急诊室脓毒症患者发生MOD的预测价值，并与PCT和SOFA评分进行比较。

采用前瞻性研究方法，根据美国胸科医师协会/危重症医学会(ACCP/SCCM)制定的脓毒症诊断标准^[12]，入选2013年11月至2014年10月于北京朝阳医院连续就诊的成年脓毒症患者。排除标准：(1)年龄<18岁；(2)孕妇；(3)疾病终末期(任何类型的肿瘤晚期，心功能Ⅳ级(NYHA),慢性肝肾疾病终末期)；(4)严重免疫抑制；(5)血液病；(6)全身应用抗凝药物；(7)入院前进行过治疗；(8)患者或亲属不同意参加此研究。本研究符合医学伦理学要求，经医院伦理委员会批准。

所有患者于入选时留取外周静脉血，加入含有肝素或EDTA抗凝的试管中，全血离心3 000 r/min×5 min，吸取上层血浆进行床旁检测。Presepsin检测采用化学发光酶免疫测试法，使用日本三菱公司PATHFAST密闭的全自动分析仪检测，17 min获得检测结果。PCT测定采用ELISA免疫测试法，使用美国纽约的BioMerieux Mini VIDAS免疫分析仪进行检测，20 min获得检测结果。根据患者入院时的生命体征及实验室检查结果计算SOFA^[13]评分的分值。

本研究研究终点为72 h内出现多器官功能障碍(MOD)，根据ACCP/SCCM严重脓毒症定义标准^[12]，在本研究中，符合严重脓毒症两个或两个以上的器官功能障碍被定义为MOD，同时排除既往由慢性病引起的器官功能障碍。

应用SPSS 16.0软件(SPSS Inc.,Chicago,IL,USA)进行统计学处理，所有的连续变量均通过正态性检验，符合正态分布的计量资料以均数±标准差(x±s)表示，组间比较采用t检验；非正态分布的计量资料采用非参数检验。率的比较采用χ²检验。应用多因素逻辑回归模型确定MOD的独立预测因素。绘制受试者工作特征曲线(ROC)计算曲线下面积(AUC)大小以评价各独立预测因素对于MOD的诊断效应。以P<0.05为差异具有统计学意义。

本研究共入选脓毒症患者680例，年龄为(67.98±16.34)岁，男性占61.2%，总病死率为33.1%。入院72 h内发生MOD的脓毒症患者共250例，其中男性154例，女性96例，年龄为(67.73±15.74)岁。MOD组和非MOD组患者的感染部位和合并疾病比较差异均无统计学意义。MOD组发病时间、心率、平均动脉压、Presepsin、PCT、SOFA评分水平和28 d病死率显著高于非MOD组(P< 0.01)，两组其余各指标比较差异无统计学意义(P＞ 0.05)。见表 1。

在不同类型和不同器官功能障碍的发生率方面，例如单一器官功能障碍组(图 1A)、2个器官功能障碍组(图 1B)和3个或3个以上器官功能障碍组(图 1C)，Presepsin的中位数水平比较差异均无统计学意义；但在不同数量器官功能障碍的比较差异具有统计学意义(P<0.01)，且器官功能障碍数量越多，Presepsin水平越高(图 1D)。

(A) 单一器官功能障碍的Presepsin水平比较；(B) 2个器官功能障碍的Presepsin水平比较，分组如下：1-呼吸+肾脏；2-呼吸+肝脏；3-呼吸+凝血；4-呼吸+循环；5-肾脏+肝脏；6-肾脏+凝血；7-肾脏+循环；8-肝脏+凝血；9-肝脏+循环；10-凝血+循环；(C) 3个或3个以上器官功能障碍的Presepsin水平比较，分组如下：1-呼吸+肝脏+肾脏；2-呼吸+肝脏+循环；3-呼吸+肝脏+凝血；4-呼吸+肾脏+循环；5-呼吸+凝血+循环；6-肝脏+凝血+循环；7-呼吸+肝脏+肾脏+循环 图 1不同类型和不同数量器官功能障碍的Presepsin水平组间比较 Fig 1 Comparison of plasma Presepsin levels based on different types of organ dysfunction and numbers of dysfunctional organs between any two groups

图选项

Logistic回归分析结果发现Presepsin、PCT和 SOFA评分为脓毒症患者发生MOD的独立预测因子(P<0.05)，而心率、平均动脉压和发病时间不是(P＞0.05)，见表 2。

Presepsin预测MOD的曲线下面积(AUCs)为0.914 (95%CI 0.893~0.935)，明显高于PCT (0.756; 95%CI 0.720~0.793)和SOFA评分(0.841; 95%CI 0.811~0.871) ( P<0.01)，见图 2。根据Youden指数计算的预测MOD的最佳界值分别为Presepsin 615.5 pg/mL，PCT 0.445 ng/mL，SOFA评分5.5分。见表 3。

图 2Presepsin, PCT 和 SOFA评分对于预测MOD的ROC曲线 Fig 2 Receiver operating characteristic curves of Presepsin, PCT and SOFA score for predicting MOD

图选项

本研究评估了入院时的Presepsin水平对于急诊室脓毒症患者可能进展为MOD的预测价值。研究结果显示，Presepsin水平在MOD组明显高于非MOD组，并随脓毒症患者器官功能障碍数量的增加而增加。提示Presepsin是一个具有反映急诊室脓毒症患者器官功能障碍严重程度的生物标记物。

脓毒症是由微生物感染引起的全身炎症反应综合征，是诱发器官功能障碍的主要原因，机体在遭受严重感染打击后，激活中性粒细胞、单核-巨噬细胞等炎性细胞，释放肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6等炎症细胞因子、蛋白酶等活性物质，并与免疫细胞互相作用，若反应过度，可引起炎症反应与抗炎反应比例失衡，导致炎症反应过度，进一步诱发器官功能障碍。而感染的严重程度和器官功能障碍的严重性对于脓毒症患者的预后具有重要意义，因此对于可能进展为器官功能障碍的脓毒症患者进行早期识别和及时干预对于改善预后至关重要。基于此，一些生物标记物被提出来评估对于器官功能障碍的预测能力^[14]。目前，PCT在脓毒症的诊断、器官功能障碍的评估和预后方面为最广泛应用的生物标记物之一^[15]。

Presepsin作为一种新型的脓毒症生物标记物已被提出，并发现在脓毒症的诊断、严重性评估和预后方面均优于PCT^{[6, 7, 8, 9, 10, 11]}，但迄今为止，Presepsin水平与器官功能障碍的相关性鲜有报道，因此，笔者将PCT和SOFA评分进行对比，进一步探讨Presepsin在预测脓毒症患者发生MOD中的作用。

本研究结果显示Presepsin水平在MOD患者中明显增高，与Endo等^[16]报道的结果基本一致。感染为诱发MOD的主要原因之一，MOD的发生与脓毒症的严重程度密切相关，而CD14为革兰氏阴性菌(G^-)LPS的特异性受体，特异性地反映G^-菌的感染，它的产生与细菌的吞噬过程密切相关。同时，研究还发现CD14在革兰氏阳性菌感染亦明显增高^[17]，因此，以往的研究显示Presepsin水平在脓毒症时明显增高，并与脓毒症的严重程度呈正相关^{[6, 7, 8]}。笔者的研究也得到了类似的结果。Pan等^[18]和Liu等^[19]发现急性炎症上调了CD14转录和组织蛋白的表达，而并不是单核细胞的CD14脱落机制。笔者的研究也发现Presepsin水平随着器官功能障碍数量的增加而增加，与上述的研究结果基本一致。原因可能是急性感染诱导肝细胞表达CD14 mRNA，增加了sCD14作为急性期反应蛋白的合成，这说明感染程度越重，器官功能障碍的数量也越多，Presepsin水平也越高。同时本研究也发现Presepsin为MOD的独立预测因子，进一步提示Presepsin为反映器官功能障碍的良好标记物。

生理学评分系统是临床上有效的转归预测工具，目前临床上评估器官功能障碍的主要评分系统为SOFA评分。笔者的研究结果发现SOFA评分为MOD的独立预测因子，SOFA评分预测MOD的AUC为0.823，与以前的研究结果基本一致^{[20, 21]}，进一步证实SOFA评分为反映器官功能障碍的有效预测工具。虽然SOFA评分为评估MOD的有效手段，但SOFA评分涉及临床指标较多，耗时较长，应用繁琐，且仅用于评估已经出现的器官功能障碍，对于器官功能障碍的早期预测能力有限，而Presepsin检测方便，耗时时间短，17 min即可获得结果。同时，本研究数据也显示Presepsin预测MOD的AUC明显高于SOFA评分和PCT (P< 0.05)，提示在预测MOD方面，Presepsin明显优于SOFA评分和PCT，且具有较高的敏感度、特异度和阴性预测值(表 3)，因此，低于最佳界值615.5 pg/mL可能有助于排除脓毒症患者发生MOD的可能。本研究结果显示Presepsin在预测脓毒症患者发生MOD方面具有良好的应用前景。

综上，Presepsin是一个评估急诊室脓毒症患者器官功能障碍及预测MOD有价值的生物标记物，早期检测有助于对可能进展为MOD的脓毒症患者及时发现，早期干预，从而改善预后。当然，笔者的研究也有一些局限性。在所纳入的研究对象中，MOD组的发病时间高于非MOD组，笔者认为其入选标准排除了入院时进行过干预的患者，若发病时间长，感染持续存在，发生MOD的可能性就越大，器官障碍的数量越多，而Presepsin的生成与感染刺激密切相关，因此Presepsin水平可能也越高。另外，Logistic回归发现发病时间并非MOD的独立预测因素，因此，本研究中发病时间对Presepsin水平可能影响不大，将来的研究需要进一步明确Presepsin水平与发病时间的相关性；Presepsin为细菌感染的特异性标记物，但急诊患者流动性大，难以进行病原学培养及Presepsin动态监测，因此，Presepsin与非细菌性病原微生物的相关性尚不得而知，为本研究的另一局限性，后续的研究将在这些方面进一步探讨。