脓毒症(sepsis)是重症患者死亡的最主要原因。尽管医学不断进步，脓毒症的病死率仍然高达30%以上^[1]。只有早期识别脓毒症并根据其严重程度进行分层，才能使及时和有针对性的治疗成为可能^[2]。临床上常将病原微生物培养作为诊断细菌感染的金标准，然而，在严重脓毒症和脓毒症休克的患者中，血培养阳性率大约只有30%^[3]；因此，需要一些炎性标志物来协助脓毒症的早期诊断及评估其严重程度。

可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体(soluble urokinase-type plasminogen activator receptor，suPAR)是尿激酶型纤溶酶原激活物受体(uPAR)的可溶形式。uPAR是一个相对分子质量为55 000~60 000的糖蛋白，它通过一个糖基化磷脂酰肌醇(GPI)锚连接于细胞膜的磷脂双分子层表面^[4]。在炎症刺激下，uPAR可经多种蛋白酶^[5]作用而从细胞表面脱落成为一种可溶性形式——suPAR。suPAR存在于人和动物的血液和其他体液中，多种疾病情况下，免疫系统的激活增强能引起血suPAR水平升高，如阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)、HIV、疟疾、脓毒症、活动性肺结核和肿瘤等。有研究表明脓毒症患者的suPAR水平可反映脓毒症的严重程度，它能否成为早期识别脓毒症的一个标志物，成为脓毒症病情评估的有效指标，有待进一步证实。本研究通过观察脓毒症患者的血浆suPAR水平，阐明其在脓毒症的诊断和病情评估中的价值。

收集2013年6月至2014年3月入住中山大学附属第一医院ICU 的82例脓毒症患者；以29例全身炎症反应综合征(SIRS)患者及15例健康志愿者作为对照。入选标准：年龄≥18岁，SIRS诊断符合1991年ACCP/SCCM的标准^[6]，脓毒症诊断标准符合2012年SSC指南^[1]。排除标准：HIV患者、已明确有实体或血液系统恶性肿瘤、类风湿性关节炎、肺结核、白细胞数<1×10⁹ L^-1或中性粒细胞数<0.5×10⁹ L^-1、使用皮质激素剂量相当于1 mg/kg强的松超过1个月、使用免疫抑制药物、进入ICU后在24 h内死亡的患者均不纳入研究。

对入选患者及家属均告之本研究的试验目的、方法及可能存在的风险，并签署知情同意书。

所有受试者记录年龄、性别、血常规、肝肾功能、血气、CRP等一般指标。脓毒症和SIRS患者于入组的第1天记录APACHEⅡ评分、SOFA评分，留取外周静脉血标本待测suPAR、PCT，健康对照组一次性留取血标本待测suPAR。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定血浆suPAR水平，试剂盒由武汉USCN公司提供；采用德国LIAISON 全自动荧光免疫分析仪测定血清PCT，试剂由意大利Diasorin公司提供。

使用SPSS 13.0 for windows软件处理，计量资料以均数±标准差(x±s)表示，以P＜0.05为差异具有统计学意义。两组以上定量资料样本的比较，采用单因素方差分析或Kruskal-Wallis检验，两两比较使用Mann-Whitney U检验。两因素相关分析用Spearman秩相关分析。绘制ROC工作曲线，计算曲线下面积、灵敏度、特异度。将有意义的指标作为联合诊断的指标，通过Logistic回归形成联合预测因子，再次构建ROC曲线，并确定联合诊断的曲线下面积、灵敏度和特异度。

脓毒症患者82例，男性51例，女性31例，年龄(58.74±1.91)岁。脓毒症患者感染来源：肺部感染52例(63.4%)，腹腔感染13例(15.8%)，术后伤口及深部组织感染11例(13.4%)，导管相关性感染3例(3.6%)，感染性心内膜炎1例(1.2%)，泌尿系感染1例和盆腔感染1例(1.2%)。其中31例患者在28 d内死亡，28 d病死率37.8%。按2012年SSC脓毒症指南，根据病情严重程度将脓毒症患者组分为脓毒症组、严重脓毒症组、脓毒性休克组。其中脓毒症组27例，男性18例，女性9例，年龄(59.11±15.19)岁；严重脓毒症组27例，男性17例，女性10例，年龄(54.41±20.91)岁；脓毒性休克组28例，男性16例，女性12例，年龄(62.75±14.73)岁。SIRS患者29例，男性20例，女性9例，年龄(59.76±3.37)岁，基础疾病包括冠心病、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、风湿性心脏病、骨折及外科手术。健康对照组15例，男性8例，女性7例，年龄(50.0±4.38)岁，均来自门诊健康体检者。各组的性别及年龄构成差异无统计学意义，见表 1。

SIRS组、脓毒症组、严重脓毒症组及脓毒性休克组、健康对照组血浆suPAR(ng/mL)分别为(8.25±0.79)，(11.45±1.12)，(12.99±1.28)，(15.75±1.23)，(4.65±0.30)。SIRS组及脓毒症各亚组suPAR水平明显高于健康对照组(P＜0.01)，病情越重，suPAP水平越高，P均＜0.05；严重脓毒症组与脓毒性休克组(P=0.285)suPAR值的差异无统计学意义。

SIRS组、脓毒症组、严重脓毒症组、脓毒性休克组血清PCT分别为(1.10±0.78)，(17.66±8.42)，(9.67±3.56)，(29.19±10.78)ng/mL。脓毒症组、严重脓毒症组及脓毒性休克组的PCT值均高于SIRS组(P＜0.01)，脓毒性休克组的PCT高于严重脓毒症组(P=0.042)，而脓毒症组分别与严重脓毒症组(P=0.596)、脓毒性休克组(P=0.136)的PCT差异无统计学意义。提示PCT数值与脓毒症病情严重度无关。

SIRS组、脓毒症组、严重脓毒症组和脓毒性休克组的血清CRP(mg/L)分别为(56.86±13.81)、(99.72±21.25)、(79.85±11.66)、(99.87±15.61)，其差异无统计学意义(P=0.11)。提示CRP水平在感染时会升高，但不能反映脓毒症的严重程度，见表 2。

suPAR在区分SIRS和脓毒症时的曲线下面积是0.817(P＜0.01,95% CI：0.714~0.921),当suPAR值为9.52 ng/mL时，约登指数最大(YI=0.674)，此时suPAR辨别SIRS和脓毒症的灵敏度为71.93%，特异度为95.46%。PCT在区分SIRS和脓毒症的线下面积是0.892(P＜0.01,95% CI：0.822~0.961)，当PCT为0.675 ng/mL时，约登指数最大(YI=0.663)，此时PCT辨别SIRS和脓毒症的灵敏度为75.4%，特异度为90.9%。CRP在区分SIRS和脓毒症的曲线下面积是0.681(P=0.013,95% CI：0.541~0.822)，当CRP为38.85 mg/L时，约登指数最大(YI=0.38)，此时CRP辨别SIRS和脓毒症的灵敏度为78.9%，特异度为59.1%。见图 1。

图 1 suPAR、PCT、CRP用于SIRS和脓毒症鉴别的ROC曲线 Fig 1 Receiver operating characteristics of suPAR,PCT and CRP in distinguishing sepsis from SIRS

图选项

根据Logistic回归分析，设suPAR值、PCT值分别为X1、X2，得出回归方程为P=1/^[1+e]-(-3.219+0.248X1+1.208X2)(表 3)。suPAR联合PCT评估，区分脓毒症和SIRS的曲线下面积是0.927(P＜0.01,95% CI：0.870~0.985)，高于单个指标suPAR(AUC=0.817)和PCT(AUC=0.892)，联合两指标较单个指标准确性升高，提高了预测效能。见图 2。

图 2 suPAR、PCT及suPAR联合PCT用于SIRS和脓毒症鉴别的ROC曲线 Fig 2 Receiver operating characteristics of suPAR,PCT and suPAR combined with PCT in distinguishing sepsis from SIRS

图选项

血浆suPAR与细菌感染标志物PCT呈正相关；与疾病严重程度评分系统如APACHEⅡ评分、SOFA评分呈正相关；与肝损害的标志物如丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(TBIL)呈正相关，但与肝脏合成功能的指标如白蛋白(Alb)无明显相关性；与肾功能的指标如尿素氮(BUN)呈正相关，但与血肌酐(Scr)、内生肌酐清除率(Ccr)无明显相关性。血浆suPAR与PLT呈负相关。血浆suPAR与血清CRP、白细胞计数(WBC)、年龄、N末端B型利钠肽原(NT-ProBNP)无明显相关性，见表 4。

自SCC脓毒症指南实施以来，脓毒症的住院病死率从37%下降到了30.8%^[7]，尽管脓毒症的总病死率呈下降趋势，但因其住院率不断上升，每年仍有很多人死于脓毒症^[8]。本研究显示，严重脓毒症、脓毒性休克的发病年龄分别为(54.41±20.91)岁和(62.75±14.73)岁，28 d病死率37.8%，国内外的文献报道脓毒症的病死率在30%~70%^{[7, 9]}。男性患者更易罹患脓毒症，可能与男性易患肿瘤、肺部疾病如慢性阻塞性肺疾病等相关，这与国内外研究的结果是一致的^{[10, 11]}。

早期识别严重脓毒症/脓毒性休克的患者有助于及时救治。有研究表明suPAR能够反映脓毒症的严重程度^[12]，帮助临床医生早期识别病情严重的脓毒症患者。本研究显示，suPAP水平脓毒症休克组>严重脓毒症组>脓毒症组>SIRS组患者，即病情越重，suPAP水平越高，能反映脓毒症严重程度；而PCT、CRP无此功能。本研究发现PCT在严重脓毒症较脓毒症有一个下降，似与既往的研究不一致，但经两两比较分析，两组差异无统计学意义(P=0.596)；其可能原因有：①本研究纳入的患者感染来源有所不同，以肺部感染所致者占63.4%，其PCT水平多数不如其他部位感染引起者高，而肺部感染表现却到达了严重脓毒症，因而出现PCT数值上的偏倚，但P>0.05；②严重脓毒症和脓毒性休克患者中，PCT的质量浓度波动于5～500 ng/mL，跨度较大，难以作为脓毒症分层的定界指标；③本研究只检测入ICU当天一个时间点的PCT，一些病例可能因脓毒症临床症状发展迅速而血液检查尚未达到可检测PCT的时间窗(一般为起病3～6 h)，所以动态观察PCT的变化可能更具意义。APACHEⅡ评分、SOFA评分已证明具有区分严重脓毒症/脓毒性休克与一般脓毒症的能力，但它们包含许多待测内容，评估过程较为繁琐。

既往研究证明，PCT在菌血症患者的识别中有一定的价值^[13]，一些指南将PCT纳入脓毒症的诊断标准中^[3]。本研究显示，脓毒症患者suPAR、PCT水平比SIRS患者明显升高，经ROC工作曲线分析，suPAR值为9.52 ng/mL时，区分SISR和脓毒症的灵敏度71.93%，特异度为95.46%.；PCT为0.675 ng/mL时，辨别SIRS和脓毒症的灵敏度为75.4%，特异度为90.9%。PCT和suPAR在区分SIRS和脓毒症中的曲线下面积均在0.8以上，提示这两个指标可用于全身感染患者的早期识别，PCT在区分全身感染引起脓毒症和非感染性SIRS的折点为0.675 ng/mL，这与既往的研究^{[14, 15, 16]}是相近的，他们的折点在0.5~0.8 ng/mL。笔者进行Logistic回归分析显示suPAR和PCT两个指标联合能够提高识别能力，AUC为0.927。而CRP区分SIRS和脓毒症的能力弱，AUC为0.681，可能与它在区分细菌感染时缺乏特异性有关，这与 Müller等^[13]的研究一致。已证明PCT的升高在鉴别细菌感染和非细菌感染时具有价值^[17]，细菌感染时，细胞因子和脂多糖的刺激下，全身的实体细胞可产生大量的PCT，其质量浓度可超过100 ng/mL^[18]，而病毒感染时，γ干扰素等细胞因子的刺激可使PCT水平下降，因而PCT在病毒感染时并不出现升高。本研究的脓毒症患者主要来源于细菌感染，可见suPAR在细菌感染引起的脓毒症中明显升高，并与病情严重度相关，至于在其他病原体感染的情况下是否出现升高，目前还无相关文献报道。

从相关性分析中可以看出，suPAR与全身细菌感染的敏感指标PCT呈正相关，说明suPAR与PCT相似，在细菌感染引起的脓毒症中具有诊断价值，而CRP诊断脓毒症的价值低，可能是因为它们在细菌感染中缺乏特异性。suPAR亦与APACHEⅡ评分、SOFA评分相关，提示suPAR可用于判断脓毒症的严重程度，病情越重，suPAR值越高。suPAR还与肝功能的指标相关，已有研究证明，慢性肝病患者循环中的suPAR升高，它能够鉴别肝病的分期、肝硬化的病因学，并且能提示预后^[19]，与本研究一致。在重症非肝病患者中，亦能观察到血浆suPAR和肝功能的相关性^[20]，提示suPAR的清除可能受肝功能的影响。与以往一些研究^[14]的结果不同的是，笔者并未发现suPAR与血肌酐及内生肌酐清除率之间的相关性，可能是因为本研究中肾衰竭的患者大多数行床边CRRT治疗，因而测得的血肌酐及内生肌酐清除率不能真实反映患者实际的肾功能。

综上所述，血suPAR在脓毒症患者中明显升高，且与病情严重度正相关，suPAR具有区分SIRS和脓毒症的价值，可用于早期识别严重脓毒症患者，当suPAR值为9.52 ng/mL时，区分SISR和脓毒症具有高特异度和灵敏度，suPAR与PCT联合时，能提高脓毒症的诊断效能。