中华急诊医学杂志  2015, Vol. 24 Issue (6): 690-693
抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎的病因及发病机制研究进展
邓波, 陈向军     
200040 上海,复旦大学附属华山医院神经内科

抗NMDAR脑炎是一种相对较新发现的中枢神经系统自身免疫性疾病。2005年Vitaliani等[1]报道了4例不同寻常的年轻女性畸胎瘤患者。这些患者出现了急性的精神症状、癫痫、记忆障碍、意识模糊以及中枢性肺通气不足的临床表现,进一步检查发现患者血液和脑脊液中存在一种针对海马神经元表面某种抗原的自身抗体。随后,Dalmau等[2]首次发现这种抗原是NMDAR,并阐明了该病的基本发病机制为体内产生了抗NMDAR自身抗体,自身抗体进入中枢神经系统攻击该受体而导致一系列神经系统症状,并因此进行了命名。抗NMDAR脑炎通常以神经或精神症状起病。有研究显示,在儿童中神经症状常见而成人中精神症状更常见,但在任何年龄段90%以上的患者在发病1个月内可至少出现以下八种症状中的4种:行为或认知异常、记忆力减退、语言障碍、癫痫、运动障碍、意识障碍、自主神经功能障碍、中枢性肺通气不足,其中最后两个症状则具有一定的特异性[3, 4]

尽管该病起病急,且症状严重甚至可导致死亡,但在神经科、精神科、急诊科、重症医学科等多学科的协作下早期诊断和及时予以免疫抑制治疗仍然可以使80%以上的患者病情得到改善[3]。然而,抗NMDAR脑炎的症状、体征并不具有特异性,其确诊有赖于免疫学实验检出患者脑脊液和/或血清中存在抗NMDAR抗体[5]。此外由于抗NMDAR脑炎是一种相对较新发现的疾病,临床医生对其认识还不足。以上这些因素导致抗NMDAR脑炎在临床中容易被忽略以至于漏诊甚至误诊误治,贻误最佳治疗时机。因此,提高临床医生对该病的认识显得尤为必要,这对于疾病的早期诊断、及时治疗都具有重要意义。本文就抗NMDAR脑炎的病因及发病机制做一综述,并探讨病因及发病机制对临床实践的指导意义。

1 病因与危险因素 1.1 肿瘤

肿瘤,尤其是畸胎瘤,被认为是抗NMDAR脑炎比较明确的病因。实际上该病最早即是在畸胎瘤患者中发现,肿瘤切除可以加快临床症状的缓解和减少复发[1]。随后,其他类型的肿瘤,包括肺癌、乳腺癌、睾丸癌、胸腺癌、胰腺癌等也被发现可以导致抗NMDAR脑炎[3]。此外,未查出肿瘤患者的复发率显著高于患有肿瘤且行肿瘤切除的患者,从另一个角度说明了肿瘤是抗NMDAR脑炎的明确病因[3]。Tabata等[6]对患抗NMDAR脑炎与未患抗NMDAR脑炎患者的畸胎瘤标本进行研究,发现尽管两组患者标本均存在NMDAR表达,但前一组有更明显的B淋巴细胞浸润,提示畸胎瘤是重要的抗原提呈部位。目前,比较一致的观点认为外周组织发生的肿瘤在神经系统外异位表达的NMDAR打破了免疫耐受,从而导致了自身抗体的产生[2]。然而还有约50%的患者体内未寻找到肿瘤的线索[3]。这可能有两个原因:一是肿瘤确实存在,但目前的检测手段尚无法发现或者肿瘤在被检出前已被机体免疫系统所抑制或消灭;二是不存在肿瘤,疾病由其他原因引起[7]。因此肿瘤虽然是一个明确的病因,但只能解释部分患者。

肿瘤作为抗NMDAR脑炎的重要病因对临床的指导意义至少有四点[3]。首先,确诊该病后应在开始治疗的同时全身性排查肿瘤。第二,对发现肿瘤的患者尽快切除肿瘤是明确而有效的治疗和防止复发的措施。第三,对非肿瘤患者在临床症状控制后免疫抑制治疗应至少持续一年以减少复发的可能。最后,对未发现肿瘤的患者,尤其是女性,应该定期监测腹部及盆腔等部位是否有新发肿瘤,因为已有抗NMDAR脑炎女性患者治愈数年后发现畸胎瘤的报道[8]

1.2 病毒性脑炎

另外一种可能导致自身抗体产生的原因是中枢神经系统感染。近年来,越来越多的证据表明单纯疱疹性脑炎(herpes simplex virus encephalitis,HSE)可能导致抗NMDAR脑炎。研究显示,在部分诊断为复发性HSE患者的脑脊液中并不存在病毒,MRI显示无新发坏死病灶,对抗病毒治疗的反应也不佳,但具有运动障碍、行为异常及癫痫等抗NMDAR脑炎的临床表现,且免疫抑制治疗有效[4, 9, 10]。Prüss等[11]报道了44名确诊为HSE的患者中抗NMDAR抗体阳性者达13名,说明在HSE病程中存在继发性的免疫反应。最近的一项前瞻性研究则提供了HSE导致抗NMDAR脑炎的更有力的证据。该研究显示,在4例HSE患者中,HSE发病不久即检出体内有抗NMDAR抗体的合成,之后才出现了HSE复发的症状[12]。此外,也有水痘-带状疱疹病毒及EB病毒感染诱发抗NMDAR脑炎的病例报道[13, 14]。以上证据支持中枢神经系统病毒感染,尤其是HSE,可诱发免疫系统产生针对NMDAR的抗体。其发生机制可能有两种:首先在HSE发病过程中存在着炎症和坏死,导致血脑屏障破坏,使中枢神经系统免疫耐受被打破从而产生自身抗体;其次,可能与病原蛋白的分子模拟有关[15]。病毒感染可能导致抗NMDAR脑炎,提示HSE等病毒性脑炎患者出现抗NMDAR脑炎的症状、对抗感染治疗反应不佳或复发,应考虑到存在抗NMDAR脑炎的可能,及时联合运用抗病毒治疗和免疫抑制治疗可能有利于病情的控制。

1.3 脱髓鞘性疾病

除了感染性因素,其他导致中枢或外周神经组织破坏的疾病也被认为可以激发继发性免疫反应而引起抗NMDAR脑炎。目前已有多发性硬化和视神经脊髓炎患者继发出现抗NMDAR脑炎的病例报道[16, 17]。最近的一项队列研究则显示中枢脱髓鞘疾病可以发生在抗NMDAR脑炎之前、之后或同时发生[18]。此外,也有炎性周围神经病变引发抗NMDAR脑炎的报道[19]。脱髓鞘疾病引发抗NMDAR脑炎可能是由于含有NMDAR的中枢或周围神经组织被破坏后出现继发免疫反应所致[19, 20]。但反过来,上述现象也可能是抗NMDAR抗体攻击少突胶质细胞而导致脱髓鞘的发生,因为构成髓鞘的少突胶质细胞本身含有NMDAR[19, 21]。因此脱髓鞘疾病是否为抗NMDAR脑炎的发病因素尚存在争议,需要更有力的证据予以证实。

1.4 性别和内分泌因素

根据目前已有的大型病例系列显示,在所有年龄段中大约80%的病例为女性,在儿童中男女比例相当,而生育期内女性的患病率则明显高于男性[3]。这种现象提示性激素可能是抗NMDAR脑炎的发病因素之一。但性别的差异也可能仅是畸胎瘤作为病因的伴随因素而已。因为在检出肿瘤的抗NMDAR脑炎患者中,虽然绝大多数为女性,但90%以上的肿瘤类型为畸胎瘤[3]。因此,性激素的作用与抗NMDAR脑炎或许并无直接关系。激素作用的广泛性和复杂性使得探究性别是否为抗NMDAR脑炎的发病因素显得比较困难。

1.5 基因

根据加利福利亚脑炎计划的流行病学调查结果,在脑炎患者中西班牙裔白种人和来自于亚洲及太平洋岛的人种占78%,而非西班牙裔白种人仅占6%[22]。此外,在存在肿瘤的抗NMDAR脑炎患者中,亚洲人和黑人更多见[23]。这些现象提示不同人种可能因基因差异而对抗NMDAR脑炎的易感性不同。但研究同时也发现黑人较白人更易于患畸胎瘤。因此,同性别因素一样,基因可能只是通过影响畸胎瘤的发生而与抗NMDAR脑炎存在间接联系。最近,Hammer等[24]的研究表明,携带有常见的遗传性变型基因rs524991及既往甲型或乙型流感病毒感染史者更易于出现抗NMDAR抗体。有假说认为在基因的易感性基础上叠加前驱的感染可能使得某些人易于患抗NMDAR脑炎[25]。但目前证据尚不充分,尚需要进一步的研究予以明确。

综上所述,抗NMDAR脑炎病因具有复杂性的特点。随着对该病研究的深入,也不断有新的可能病因的报道出现。但就目前来看,仅肿瘤可以作为一个较明确的病因,以HSE为代表的中枢神经系统感染性疾病作为抗NMDAR脑炎的病因也具有极大的可能性,其他的病因及危险因素则需要进一步探究验证。

2 发病机制 2.1 自身抗体进入中枢神经系统

大多数抗NMDAR抗体产生于外周。因此,自身抗体是如何成功穿透血脑屏障出现在中枢神经系统是一个值得探究的问题。目前一种假说认为在感染或血压升高的情况下,血脑屏障对抗体的通透性增加使得自身抗体进入中枢神经系统[2]。支持这一假说的证据包括抗NMDAR脑炎患者在出现神经系统症状前常出现病毒感染样的前驱症状,如发热、疲乏、头痛[26]。此外,临床观察发现抗NMDAR脑炎患者病程中本身经常存在高血压和交感神经兴奋等自主神经功能紊乱的表现,有可能进一步增加血脑屏障的通透性[2]。第二种解释是中枢神经系统内产生了自身抗体。证据来自于在部分病例中发现蛛网膜下腔内也可产生自身抗体,且对来自同一患者的血浆和脑脊液自身抗体浓度的比较发现脑脊液中的浓度更高[2, 26, 27, 28]。同时,研究发现部分患者症状并不随着血浆自身抗体滴度的下降而改善,也支持自身抗体可在中枢神经系统内产生的观点[3]。更直接的证据则来自于患者脑组织病理检查发现脑血管周围及组织间隙存在大量的可分泌抗体的浆细胞或浆母细胞(CD138+细胞)[29]。因此,在临床上对复发性或病情严重患者通过透过血脑屏障的方式直接给药,如鞘内注射甲氨蝶呤或甲基强的松龙,可能达到更有效抑制自身免疫反应的目的[30]。此外,是否可以通过更好控制患者的高血压和交感神经兴奋,以减少血脑屏障的通透性以达到更佳的治疗效果还有待于进一步研究。

2.2 自身抗体作用于NMDAR

目前已经明确了抗NMDAR自身抗体可特异性作用于NMDAR受体的NR1亚基,其结合区域在NR1亚基N端的胞外段,主要抗原表位为第369位氨基酸残基[5, 26, 31]。抗NMDAR抗体结合到NMDAR后使受体与谷氨酸作用的部位被覆盖并迅速内化入胞内,被转运至内体和溶酶体消化掉,从而造成细胞膜上NMDAR数量的可逆性减少,且减少程度与自身抗体滴度相关,与受体是否处于激活状态无关[26, 32, 33]。但是自身抗体并不影响其他类型的谷氨酸受体,也不影响树突结构和神经元的存活[26]。电生理实验也表明,抗NMDAR抗体作用于大鼠海马神经元后可导致NMDAR介导的突触后电流减弱,且没有证据显示这种电流减弱是由受体被直接阻断所致[32, 33]。因此,自身抗体介导的受体内化是神经元表面的受体数量减少的基本机制。

抗NMDAR抗体类型主要为IgG1,少部分为IgG3[23]。这类抗体一般情况下可激活补体系统。然而,研究却发现补体沉积仅出现在肿瘤组织中,而脑组织内却无明显的补体沉积,提示补体途径在致病机制中似乎并不发挥主要作用[23, 26]。患者的活检脑组织内也无细胞毒性T细胞的存在及产生细胞毒作用的证据。即使来自尸检的标本出现明显的小胶质细胞增生,T细胞浸润仍较少见[2]。同时,研究发现患者脑血管周围、间质及Virchow-Robin腔存在大量浆细胞[29]。而其他针对神经元细胞内抗原的神经系统副肿瘤综合征以细胞毒性T细胞介导的损伤为主要发病机制,往往预后较差[34]。以上现象提示,抗NMDAR脑炎的发病机制主要以自身抗体导致神经系统的功能性损伤为主,而对组织本身并无严重破坏作用。这种发病机制的特点可以解释大部分患者经免疫抑制治疗后,随着自身抗体滴度的下降,病情可逐渐恢复[26]

然而也有部分患者对常规免疫抑制治疗和血浆置换无反应。这种现象可能与疾病的病程和治疗时机有关。抗CD20的利妥昔单抗作为抗NMDAR脑炎的二线治疗药物具有一定疗效[3]。然而浆细胞并不表达CD20分子。利妥昔单抗可能的作用是阻止浆细胞的形成或者清除记忆B细胞而发挥作用[35]。最近有报道一例长时间处于昏迷状态且对一线和二线治疗均无反应的患者在应用阿仑单抗后病情得到意想不到的好转,而阿仑单抗是一种针对CD52的单克隆抗体,具有抑制记忆B淋巴细胞和T淋巴细胞的作用[36]。这些现象提示对于一些病程较长的患者,记忆细胞可能参与到发病过程中,即记忆细胞的形成使得自身抗体持续产生,进而导致常规免疫抑制治疗无法有效而彻底清除自身抗体。因此,对常规治疗反应差的患者使用针对记忆细胞的治疗可能有效。

3 抗NMDAR脑炎的发病机制与临床症状、影像学表现的关系

NMDAR是一类在中枢神经系统广泛分布的兴奋性神经递质受体,被认为是长时程增强(longterm potentiation,LTP)的关键参与者[37]。而LTP是突触可塑性和学习记忆的主要机制之一[38]。NMDAR受体功能缺失的基因敲除鼠可出现学习记忆受损、行为异常等表现[39]。药理实验也表明低剂量的NMDAR拮抗剂,如苯环己哌啶或氯胺酮,可以模拟出抗NMDAR脑炎的早期临床表现,如幻觉、妄想、焦虑等症状[40]。Hughes等[32]发现来自患者血浆的抗NMDAR抗体可抑制海马神经元的LTP。因此不难理解当自身抗体导致NMDAR数量减少,其介导的功能减弱时,患者出现学习记忆障碍、认知功能减退和精神行为异常等抗NMDAR脑炎的常见症状[3]。同时,临床观察发现抗NMDAR脑炎患者病情恢复过程中始终存在着遗忘症。这被认为是由于疾病导致NMDAR功能障碍而影响了突触可塑性的表现[26]。此外,有研究发现NMDAR参与呼吸的中枢调节,该受体N1亚基敲除小鼠出生后1 d即可因呼吸衰竭而死[41, 42]。这可能解释抗NMDAR脑炎患者出现中枢性通气不足等自主神经功能障碍的表现。以上研究表明抗NMDAR抗体导致的NMDAR功能障碍是产生该病临床症状的主要分子机制。

研究显示约有50%的抗NMDAR脑炎患者的MRI表现是阴性的,而阳性表现大多为非特异性的海马、额叶和岛叶皮质T2信号增高[23]。同时,MRI的表现与自身抗体滴度及患者病情也无相关性[26]。抗NMDAR脑炎患者MRI常表现为非特异,甚至阴性似乎与抗NMDAR脑炎突出的临床症状相矛盾。但考虑到抗NMDAR自身抗体主要导致中枢神经系统功能改变就可以解释这种现象。因此从发病机制的角度考虑,常规MRI在抗NMDAR脑炎的诊断、疗效和预后判断中的价值不大。Finke等[43]用功能成像的方法发现抗NMDAR脑炎患者海马与皮质的功能性连接减弱,同时用弥散张量成像的方法发现广泛的白质束异常。因此,功能成像用于抗NMDAR脑炎的临床诊断、随访、疗效观察可能具有更大价值,是未来的发展方向。 4 总结及展望 针对脑炎病因的系统综述显示,尽管大多数脑炎可归结于感染,但大约50%的脑炎病因是不明[44]。最近的流行病学调查发现抗NMDAR脑炎是继急性播散性脑脊髓炎之后的第二常见的自身免疫性脑炎[45]。而目前对抗NMDAR脑炎的研究也明确提示,对于不明原因的脑炎,自身免疫性脑炎应该是一个重要的考虑方向。因此,临床医生应足够重视不明原因的脑炎,在诊断时应考虑到抗NMDAR脑炎在内的自身免疫性脑炎。

随着抗NMDAR脑炎的病因及发病机制的研究越来越多,人们对该病的认识也在不断深入。但目前对病因进行研究的主要方法为病例报道和病例系列等横断面研究,对于病因的确定无法提供强有力的证据。在发病机制研究方面以离体实验研究为主,无法全面解释在体的发病机制。因此,未来的病因研究方法应着力于前瞻性研究,在发病机制的研究方向则应尽快建立动物模型或进行临床研究,从而达到对抗NMDAR脑炎更彻底认识的目的,也将更有助于指导临床实践。

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