中华急诊医学杂志  2015, Vol. 24 Issue (5): 536-540
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吴琼, 卢秀兰, 祝益民, 仇君. 重症患儿粪弹性蛋白酶-1的变化及其临床意义[J]. 中华急诊医学杂志, 2015, 24(5): 536-540.
Wu Qiong, Lu Xiulan, Zhu Yiming, Qiu Jun. Clinical study of the fecal elastase-1 levels in critically ill children[J]. Chin J Emerg Med, 2015, 24(5): 536-540.
重症患儿粪弹性蛋白酶-1的变化及其临床意义
吴琼, 卢秀兰, 祝益民 , 仇君    
410007 长沙，南华大学儿科学院(吴琼)；
湖南省儿童医院急救中心(吴琼、卢秀兰、仇君)；湖南省人民医院儿科医学中心(祝益民)
收稿日期：2015-01-30
基金项目：国家十二五重大科技支撑计划(2012BAI04B01)
通信作者：祝益民，Email: cszhuyimin@163.com
摘要：目的 通过测定重症患儿粪弹性蛋白酶-1(FE-1)，探讨FE-1与胰酶、脓毒症及疾病严重程度之间的关系。方法 分析2013年7月至2014年3月湖南省儿童医院PICU收治的402例重症患儿，入住PICU 24 h内留取成形大便标本，根据FE-1质量分数分组：>200 μg/g为胰腺外分泌功能正常组(A组，n=300)，(100~200)μg/g为轻中度胰腺外分泌功能不全组(B组，n=52)，＜100 μg/g为重度胰腺外分泌功能不全组(C组，n=50)。分析各组与胰酶变化、脓毒症及其严重程度，及其与休克、器官功能障碍个数、PCIS评分、SOFA评分、APACHE Ⅱ评分之间的关系。计数资料采用χ2检验。计量资料非正态分布或方差不齐，以中位数和四分位数[M(P25，P75)]表示，行非参数检验，有统计学意义时行多个样本两两比较的秩和检验。相关性采用Spearman相关分析。结果 (1)A、B两组间血脂肪酶升高差异有统计学意义(P<0.01)。(2)非脓毒症患儿288例，脓毒症114例，两组FE-1水平差异具有统计学意义(P<0.05)。脓毒症患儿分为一般脓毒症组、严重脓毒症组、脓毒性休克组，与非脓毒症组四组间FE-1差异具有统计学意义(P<0.01)。(3)A、B、C三组患儿在脓毒症与非脓毒症所占比例分别为65.79% vs.78.13%，15.79% vs.11.80%， 18.42% vs.10.07%，B、C组在脓毒症中所占比例高于非脓毒症且逐渐升高。(4)FE-1质量分数的总体趋势随脓毒症严重程度而降低，非脓毒症组与一般脓毒症组，严重脓毒症组与脓毒性休克组两两比较差异无统计学意义(P>0.05)，其余组两两比较差异均具有统计学意义(P<0.01)。(5)三组间休克、器官功能障碍个数、MODS≥3个、PCIS评分、SOFA评分、APS评分比较差异均有统计学意义(P<0.05)。随着FE-1质量分数降低，器官功能障碍个数、SOFA评分、APS评分呈升高趋势(rs1 =－0.194，P=0.000；rs2=－0.348，P=0.000；rs3 =－0.176，P=0.000)，PCIS评分呈下降趋势(rs4= 0.185，P=0.000)。结论 胰腺外分泌功能受损与脓毒症存在相关性，这种胰腺功能障碍在轻症脓毒症患者可能并不显著，但随脓毒症严重程度加重或病情严重程度加重其发生率逐渐升高。
关键词： 粪弹性蛋白酶-1     胰腺外分泌功能     脓毒症     重症    儿童    
Clinical study of the fecal elastase-1 levels in critically ill children
Wu Qiong, Lu Xiulan, Zhu Yiming , Qiu Jun    
Emergency Center, The Pediatric Academy of University of South China;
Hunan Children's Hospital, Changsha 410007,China
Corresponding author: Zhu Yimin, Email: cszhuyimin@163.com
Abstract: Objective To determine the fecal elastase-1 (FE-1) in critically ill children in order to investigate the relationships between FE-1 and trypsin, sepsis as well as the severity of the disease. Methods Totally 402 critically ill children admitted in pediatric intensive care unit (PICU) of Hunan Children’ s Hospital from July 2013 to March 2014 were studied. The formed stool of patients was collected during the first 24hafter admission. Subjects were divided to 3 groups according to FE-1 concentration: >200 μg/g for normal pancreatic exocrine function (group A, n=300), 100-200 μg/g for mild to moderate exocrine pancreatic insufficiency (group B, n=52), <100 μg/g for severe pancreatic exocrine insufficiency (group C, n=50). The analyses of the relationships between FE-1 and pancreatic enzymes, sepsis severity, shock, the number of organ dysfunction, PCIS (pediatric critically ill score), SOFA score, and APACHE Ⅱ score were carried out. Chi-squared test was used for data statistics. The median and four percentile interval were used for the measurement data of abnormal distribution or non-neat variance, the rank sum test of each two of multiple samples compared each other was used for non-parametric test, only when it was statistically significant, and the Spearman method of correlation analysis was used for correlation analysis. Results (1) There was significant difference in serum lipase between groupAand groupB(P<0.01). (2) There was statistical difference in FE-1 level between sepsis group and non-sepsis group (P<0.05). Children with sepsis were divided into three groups according to the severity of sepsis: mild sepsis group, severe sepsis group and septic shock group. There were significant difference in FE-1 level among different severities of sepsis groups and as well as non-sepsis group (P<0.01). (3) The proportions of FE-1 in septic children of A,BandCgroups in comparison with those in non-septic children of three groups were 65.79% vs.78.13%, 15.79% vs.11.80%, 18.42% vs.10.07%, respectively. The proportions of FE-1 in septic children ofBandCgroups escalated were higher than those in children without sepsis. (4) The general trend in FE-1 concentrations varied along with the severity of sepsis. There were no significant differences in FE-1 concentration between non-sepsis group and mild sepsis group, and between severe sepsis group and septic shock group, but other paired comparisons between the four groups had statistical significant (P<0.01). (5) Along with FE-1 level decreased, the number of organ dysfunction, SOFA score, APS score (This isapart of APACHE Ⅱscore and other part, CPS, is excluded) increased and PCIS score decreased (rs1=-0.194, P=0.000; rs2=-0.348, P=0.000; rs3=-0.176, P=0.000; rs4=0.185, P=0.000). Conclusions Pancreatic exocrine function damage is associated with sepsis, the pancreatic dysfunction in patients with mild sepsis may not be significant, but its incidence increases gradually with the development of sepsis or with the deterioration of the disease.
Key words: Fecal elastase-1     Pancreatic exocrine function     Sepsis     Critically ill     Children    

国内外学者已通过临床研究、病理检查、动物实验。分别从器官系统、细胞组织、基因水平证实脓毒症与胰腺外分泌功能受损密切相关[1, 2, 3, 4]。胰腺作为远程器官积极参与了脓毒症的急性期炎症反应，脓毒症可继发胰腺损害，出现胰腺腺泡细胞损伤而导致胰腺外分泌功能障碍。Hardt等[5]通过荟萃分析亦指出，危重症继发的胰腺损伤胰腺形态学改变往往轻微，仅5%～35%有胰腺影像学改变，而56%存在胰腺外分泌功能障碍。本研究通过测定重症患儿粪弹性蛋白酶-1(fecal elastase-1，FE-1)间接评估其胰腺外分泌功能，并分析其与胰酶、脓毒症及疾病严重程度之间的关系。

1 资料与方法 1.1 一般资料

以2013年7月至2014年3月入住湖南省儿童医院儿科重症监护病(PICU)的402例重症患儿为研究对象，入选标准：①年龄>28 d；②小儿危重病例评分分值≤90，或者小儿危重病例评分分值＞90但符合美国危重医学会和美国儿科学会制定的PICU入出院初步指南标准。

分组根据FE-1质量分数分组：>200 μg/g为胰腺外分泌功能正常组(A组)，100~200 μg/g为轻中度胰腺外分泌功能不全组(B组)；＜100 μg/g为重度胰腺外分泌功能不全组(C组)[6]。

1.2 研究方法

入院24 h内对所有患儿进行小儿危重病例评分(PCIS)，急性生理学和慢性健康评分(APACHEⅡ，取APS分值，年龄评分和CPS分值不计)、全身性感染相关性器官功能衰竭评分(SOFA) 。收集入住PICU后第1次成形大便以测FE-1值。

1.3 FE-1检测方法

粪便储存于-80 ℃冰箱，检测前置于室温。FE-1的质量分数检测试剂盒购自德国ScheBo.Tech公司。检测原理为双抗夹心的酶联免疫法(ELISA)。粪便于实验前1 d提取过夜，使其充分溶解于提取液。次日将粪便提取液稀释，分别加入96 孔酶标板，同时进行标准曲线和质控的测定。依照试剂盒检测步骤进行实验，最后于405 nm 波长读取吸光度值。绘制标准曲线，计算FE-1质量分数(μg/g)。FE-1质量分数正常值为>200 μg/g。所有样本由一名实验人员进行检验。

1.4 统计学方法

采用SPSS 18.0统计软件包处理数据。采用描述性分析，计数资料采用χ2检验。计量资料为非正态分布或方差不齐时，以中位数和四分位距M(P25，P75)表示，行非参数检验中的 Wilcoxon 秩和检验，Mann-Whitney法(U检验)或Kruscal-Wallis法(H检验)，有统计学意义时行多个样本两两比较的秩和检验。双变量不符合正态分布时采用Spearman相关分析。以P < 0.05为差异具有统计学意义。

2 结果 2.1 危重患儿一般资料

402例危重患儿中，男性264例(65.67%)，女性138例(34.33%)。年龄1个月至13岁8个月，中位数1岁(4个月至2岁)。其中0～1岁203例(50.50%)，1～3岁107例(26.62%)，4～6岁57例(14.18%)，7岁以上35例(8.71%)。根据FE-1质量分数分组，A组(>200 μg/g)300例(74.63%)，B组(100~200 μg/g)52例(12.94%)，C组( < 100 μg/g)50例(12.44%)。三组年龄、性别差异均无统计学意义(χ2=3.386，10.233，P>0.05)。

2.2 FE-1水平与胰酶的关系

三组间血淀粉酶≥正常值、血淀粉酶≥正常值2倍、血淀粉酶≥正常值3倍、尿淀粉酶≥正常值比较差异均无统计学意义(P>0.05)，而血脂肪酶升高在三组间差异有统计学意义(P < 0.01)，进一步行三组间两两比较可知，A、B两组间差异有统计学意义(P < 0.01)，见表1。

表 1 FE-1水平与胰酶的关系(例，%)Table 1 The relationship between FE-1 and trypsin (n，%)
指标A组(n=300)B组(n=52)C组(n=50)χ2值P值
血淀粉酶≥正常值32(10.67)6(11.54)7(14.00)0.4850.785
血淀粉酶≥正常值2倍20(6.67)5(9.62)3(6.00)0.6750.714
血淀粉酶≥正常值3倍12(4.00)2(3.85)3(6.00)0.4440.801
血脂肪酶≥正常值38(12.67) 15(28.85)a10(20.00)9.5640.008
尿淀粉酶≥正常值53(17.67)14(26.92)8(16.00)2.7610.251
        注：与A组比较，aP < 0.01
表选项
2.3 FE-1与脓毒症的关系

402例重症儿童中非脓毒症患儿288例(71.64%)，脓毒症患儿114例(28.36%)，两组FE-1水平差异具有统计学意义(P<0.05)，见表2。进一步将脓毒症患者按严重程度分为一般脓毒症组86例(21.39%)，严重脓毒症组16例(3.98%)，脓毒性休克组12例(2.99%)，随脓毒症程度加重，A组比例下降，B、C组比例上升，严重脓毒症组、脓毒性休克组尤为明显，四组间FE-1水平差异具有统计学意义(P<0.01)，见表3。

表 2 FE-1水平与脓毒症的关系(例，%) Table 2 The relationship between FE-1 levels and sepsis (n，%)
组别A组(n=300)B组(n=52)C组(n=50)χ2值P值
非脓毒症(n=288)225(75.00)34(65.38)29(58.00)7.2470.027
脓毒症(n=114)75(25.00)18(34.62)21(42.00)
表选项
表 3 FE-1水平与脓毒症严重程度的关系(例，%)Table 3 The relationship between FE-1 levels and the severity of sepsis (n，%)
组别A组(n=300)B组(n=52)C组(n=50)χ2值P值
非脓毒症组(n=288)225(78.12)34(11.81)29(10.07)29.6670.000
一般脓毒症组(n=86)64(74.42)13(15.12)9(10.46)
严重脓毒症组(n=16)7(43.75)3(18.75)6(37.50)
脓毒性休克组(n=12)4(33.33)2(16.67)6(50.00)
表选项

A、B、C三组患儿在脓毒症与非脓毒症所占比例分别为65.79% vs.78.12%，15.79% vs.11.81%，18.42% vs.10.07%，B、C组在脓毒症中所占比例高于非脓毒症，且逐渐升高。

FE-1水平的总体趋势随脓毒症严重程度而逐渐降低，四组中FE-1水平中位数(四分位数)[M(P25，P75)]分别为452.60 μg/g(229.08，500.00)μg/g、481.45 μg/g(194.95，500.00)μg/g、151.60 μg/g(33.96，318.40) μg/g、100.01 μg/g(17.55，393.08)μg/g。非脓毒症组、一般脓毒症，严重脓毒症、脓毒性休克四组间两两比较，非脓毒症组与一般脓毒症组，严重脓毒症组与脓毒性休克组两两比较差异无统计学意义(P>0.05)，其余组两两比较差异均有统计学意义(P<0.01)，见图1。

图 1 非脓毒症组、一般脓毒症组、严重脓毒症组、脓毒性休克组间FE-1水平的比较 Fig 1 Comparison of FE-1 levels in non-sepsis group, mild sepsis group, severe sepsis group and septic shock group
图选项
2.4 FE-1水平与病情严重程度的关系

三组间比较休克、器官功能障碍个数、MODS≥3个、PCIS评分、SOFA评分、APACHE Ⅱ评分(取APS评分，年龄评分和CPS分值不计)均差异有统计学意义(P<0.05)。进一步组间两两比较，休克、MODS≥3个、器官功能障碍个数、PCIS评分、APS评分在A组与C组比较差异有统计学意义(P<0.012 5)；SOFA评分在A组与B组、A组与C组比较差异有统计学意义(P<0.012 5)。 随着FE-1水平的下降，器官功能障碍个数、SOFA评分、APS评分呈升高趋势(rs1 =－0.194，P=0.000；rs2=－0.348，P=0.000；rs3 =－0.176，P=0.000)，PCIS评分呈下降趋势(rs4 = 0.185，P=0.000)，差异均有统计学意义，见表4。

表 4 FE-1水平与疾病危重度关系分析 Table 4 The relationship between different FE-1 levels and the severity of disease
指标A组(n=300)B组(n=52)C组(n=50)χ2值P值
休克(例，%)12(4.00)c5(9.62)10(20.00)c18.313a0.000
MODS≥3个(例，%)40(13.33)c11(21.15)19(38.00)c18.714a0.000
器官功能障碍个数(x±s)1.38±1.33e1.54±1.332.08±1.70c7.384b0.025
PCIS评分(x±s)89.00±6.50e88.96±7.2286.56±6.54a8.256b0.016
SOFA评分(x±s)2.60±1.96de3.52±1.95c4.32±2.59c29.408b0.000
APS评分(x±s)16.91±4.44e16.58±4.4419.14±6.14c6.748b0.034
        注：a采用χ2检验，3组间两两比较采用χ2分割法行χ2检验、Fisher确切概率检验，规定检验水准α=0.012 5，P < 0.012 5为差异有统计学意义。b采用非参数检验Kruscal-Wallis法(H检验), P < 0.05差异有统计学意义；c与A组比较，差异有统计学意义；d与B组比较，差异有统计学意义；e与C组比较，差异有统计学意义
表选项
3 讨论

粪弹性蛋白酶-1全部经胰腺腺泡分泌，生理情况下胰液中的质量浓度约170~360 μg/mL，约占所有胰酶的6%[7]。FE-1具高度稳定性，在肠道排泄过程中主要与胆盐结合而不被降解，粪便中的浓度是胰液中的5~6倍[8]，故FE-1与胰液中的弹性蛋白酶有很好的相关性,这是其与糜蛋白酶等其他胰酶的显著不同点。此外，室温下能保持稳定长达1周[7]。Walkowiak等[9]比较了检测胰腺外分泌功能的直接试验和各种间接试验法，指出FE-1试验无痛苦、用时和花费少，且在间接测试中灵敏度及特异度最高，是最好的胰腺外分泌功能测定方法。Wali等[10]亦指出，FE-1是适用于儿童的最简单最可行的间接评估胰腺外分泌功能的方法。目前国内外公认标准：FE-1正常值>200 μg/g，100~200 μg/g提示轻中度胰腺外分泌功能不全；100 μg/g以下提示重度胰腺外分泌功能不全。这在2周龄以上的儿童均适用[11]。

胰腺是人体第二大消化腺体，胰腺腺泡分泌胰液，参与胰腺外分泌功能，腺泡损伤可导致胰腺外分泌功能障碍，胰酶分泌减少。Hardt等[5]的荟萃分析指出危重症继发的胰腺损伤约56%存在胰腺外分泌功能障碍。目前国内外均无胰腺损伤的金标准，反映胰腺外分泌功能的指标血淀粉酶、血脂肪酶、尿淀粉酶常用于分析胰腺损伤。本研究中，血淀粉酶变化在不同水平FE-1组间差异无统计学意义，考虑与以下因素有关：血淀粉酶特异性较差、高峰出现时间短且在严重病例常常不升反降。Vaccaro等[12]通过对大鼠腹腔灌注内毒素而直接损伤胰腺腺泡细胞，观察到电镜下许多的空泡变性及严重的核改变，胰腺炎相关蛋白-1(PAP-1)呈现高表达，而淀粉酶mRNA水平表达下降。Tribl等[4]通过建立铜绿假单胞菌肺炎引起的脓毒症大鼠模型，亦发现淀粉酶和胰蛋白酶mRNA水平下调，并推测这可能有助于保护腺泡细胞避免酶过量造成的损害，可能是腺泡细胞分泌功能障碍的部分自适应变化[13]。尿淀粉酶与FE-1水平间亦未见有明显相关性，考虑与尿液稀释或浓缩的影响有关，故其用于胰腺损伤诊断的价值低。而血脂肪酶的改变在三组间差异有统计学意义，考虑与脂肪酶高峰持续时间长且特异性相对较高有关。进一步的组间两两比较可知，FE-1正常组与FE-1轻度下降组间差异有统计学意义(P<0.01)，而FE-1下降明显时差异无统计学意义(P>0.05)，推测可能与严重胰腺外分泌功能不全时胰酶的分泌下降明显有关。但由于本研究未做进一步追踪复查，FE-1与胰酶的关系还有待进一步探讨。

本研究证实，胰腺外分泌功能受损与脓毒症密切相关。FE-1正常组患儿非脓毒症所占比例(78.12%)高于脓毒症(65.79%)，而FE-1下降组患儿脓毒症所占比例均高于非脓毒症且随胰腺外分泌功能障碍程度加重而呈升高趋势(分别为15.79% vs.11.81%，18.42% vs.10.06%)。同时，FE-1水平的总体趋势随脓毒症严重程度而逐渐降低，非脓毒症组与严重脓毒症组、脓毒性休克组两两比较有显著差异，脓毒症组与严重脓毒症、脓毒性休克组两两比较有显著差异，均说明胰腺外分泌功能不全随脓毒症程度加重发生率升高。而非脓毒症组与一般脓毒症组之间比较差异无统计学意义，提示这种胰腺功能障碍在一般脓毒症患者可能并不显著。Tribl 等[4]研究证实，胰腺作为远程器官积极参与了脓毒症的急性炎症反应过程。胰腺腺泡直接受损导致的坏死或自身的凋亡可能是胰腺外分泌功能不全的重要因素。研究常用脓毒症动物模型多是通过对大鼠腹腔灌注内毒素而直接损伤胰腺腺泡细胞建立。Kovacs等[14]通过胰腺组织病理学观察发现，部分因严重脓毒症或脓毒性休克死亡患者有脂肪组织出血和急性出血性胰腺坏死。Grulke 等[15]电镜下观察到胰腺损伤时胰腺外分泌腺有轻微或严重空泡性退化、线粒体隆起、颗粒酶原及内质网肿胀。

研究显示，出现MODS、休克时严重外分泌功能不全的发生率明显升高。随多器官功能衰竭和休克的出现血流量重新分配，胰腺血流量显著减少，胰腺对缺血敏感且耐受差，这可能是胰腺外分泌功能障碍的另一关键因素。Hiltebrand等[16]对严重脓毒性休克猪模型测定各脏器的血流量发现，血液灌注在胰腺下降最明显(56％)。病理学亦证实休克导致了胰腺外分泌功能损伤，Grulke等[15]在对休克马胰腺损伤的观察中发现，电镜下胰腺外分泌腺有轻微或严重空泡性退化、线粒体隆起、颗粒酶原及内质网膨胀。Tribl 等[13]对脓毒症、脓毒性休克患者以促胰液素—缩胆囊素试验直接检测胰腺外分泌功能的研究显示，与健康对照组相比，脓毒症患者淀粉酶、糜蛋白酶、胰蛋白酶和十二指肠液碳酸氢盐的分泌均受损，胰蛋白酶含量在脓毒症与脓毒性休克患者之间有明显差异(P＜0.05)。进一步证实胰腺外分泌功能障碍与脓毒症相关，且在出现脓毒性休克时更严重。

同时，相关性分析显示，随着FE-1水平的下降，器官功能障碍个数、SOFA评分、APS评分呈升高趋势，PCIS评分呈下降趋势，提示胰腺外分泌功能不全的发生发展与器官功能障碍的增多及病情的加重存在一定相关性，以上结果与Tribl等[13]的研究基本一致。FE-1水平越低可能提示病情越重；反之，病情越严重，胰腺外分泌功能不全发生率越高。

综上，胰腺外分泌功能受损与脓毒症存在相关性，这种胰腺功能障碍在轻症脓毒症患者可能并不显著，但随脓毒症严重程度加重或病情严重程度加重其发生率逐渐升高。

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