心肾综合征(cardiorenal syndromes,CRS) 并不是一种新的疾病,而是近年来新提出的一个概念,描述的是心肾相互作用的一种特殊的病理状态。根据2008年急性透析质量改善计划共识会议就CRS定义的共识[1],心肾综合征分成5型,即急性心肾综合征 (1型)、慢性心肾综合征 (2型)、急性肾心综合征(3型)、慢性肾心综合征(4型)、继发性心肾综合征 (5型)。1型CRS系指心功能突然恶化(如急性心源性休克、失代偿性心力衰竭等)引起的急性肾损害,是临床最常见的类型之一,因其发病机制的多元性,治疗极为棘手[2]。早期诊断急性肾损伤是治疗1型CRS的关键[3, 4],一旦血清肌酐水平升高,表明急性肾损伤已严重,探讨早期诊断1型CRS是近年的研究热点。胱抑素C(cystatinC,Cys-C)及血浆氨基末端B型利钠肽前体(amino-terminal pro-B-type natriuretic peptide precursor,NT-proBNP)分别作为早期肾损伤和心衰的生物标记物,在临床上已有广泛应用。由于心肾综合征是最近几年才提出的一个新的概念,它们在1型CRS的诊断上尚未见大规模临应用床报道,但研究发现它们是最有前途的早期诊断1型CRS的生物标记物之一[5],本研究发现它们均对1型CRS具有一定预测价值,现报道如下。
1 资料与方法 1.1 一般资料本研究采用临床资料收集及回顾性分析方法,收集2011年1月至2014年1月于温州市人民医院急诊科、心内科、呼吸科、ICU及其他科室就诊的资料完整的急性心力衰竭患者:各种原因所致患者出现胸闷憋气、下肢水肿,或胸片示双下肺斑片影、胸腔积液、心影增大,或超声心动图显示室壁运动减弱、射血分数降低,即具有心力衰竭的症状、体征、辅助检查结果,临床诊断为急性心力衰竭的患者均为入选对象。根据是否并发心肾综合征分为单纯心力衰竭组和心肾综合征组。
排除标准:①3个月以内行心肺复苏及其他抢救的危重病患者;②严重疾病的终末期患者;③ 既往有明显的肝脏、肾脏、血液系统疾病患者;④ 近期有明显重症感染患者;⑤存在明显影响血浆NT-proBNP浓度的基础疾病,如甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、Cushing综合征、原发性醛固酮增多症等内分泌疾病、恶性肿瘤及瘤外综合征、脑卒中、风湿性疾病等;⑥入院后48 h内死亡的危重患者。
心肾综合征的诊断标准:①按美国纽约心脏病协会(NYHA)标准进行分级心功能为Ⅲ~IV级;②二维超声心动图测定左心室射血分数≤40%;③肾功能损害及恶化的诊断指标: 血肌酐(Scr)升高超过26.4~44.0μmol/L、Scr升高大于基础值25%或血肌酐出现明显异常。同时具备上述三个条件诊断为心肾综合征[6, 7]。
1.2 监测指标发病后,动态监测患者心功能、超声心动图、肾功能,评估患者是否发生心肾综合征,时间为28 d。
1.3 Cys-C及NT-proBNP的测定方法所有患者于发病后24 h左右抽取肘静脉血 2 mL,置于含有依地酸二钠的抗凝试管中,立即送本院检验科急诊检验Cys-C及NT-proBNP质量浓度。Cys-C测定采用乳胶颗粒增强透射免疫比浊法(PETIA)测定。试剂由中德合资企业北京利德曼公司提供,应用OLYMPUS Au 640全自动生化分析仪测定。NT-proBNP测定采用方法为电化学发光免疫分析法(ECLIA),采用瑞士罗氏公司Roche cobas e411分析仪测定。测定范围为5~35 000 pg/mL。
1.4 统计学方法采用SPSS 19.0统计分析软件处理。计量数据用“Kolmogorov-Smirnow”方法进行正态性检验,正态分布计量资料以均数±标准差(x±s)表示,非正态分布计量资料以中位数(四分位数)表示。正态分布数据两组间比较用成组t检验或单因素的方差分析;非正态分布数据经以10为底对数正态转换后进入计算,结果以反转换结果报告;组间计数资料比较用χ2检验;1型CRS的高危因素采用多元Logistic回归分析,P < 0.05 为差异有统计学意义;用ROC曲线下面积(AUC)评价血浆Cys-C及NT-proBNP质量浓度在诊断1型心肾综合征的意义,以AUC>0.5,P < 0.05为标准确定诊断价值;在此基础上选定最佳阈值供临床诊断时参考。最后采用诊断试验四格表分别计算不同NT-proBNP值及NT-proBNP联合Cys-C诊断1型CRS阈值的敏感度、特异度和Youden指数。
2 结果 2.1 临床资料对比临床共收集病例395例,其中急性冠脉综合征导致的急性心衰93例,高血压急症导致的53例,慢性心功能不全急性加重145例,妊高症产后急性左心衰19例,重症病毒性心肌炎3例,严重心律失常2例;根据是否并发心肾综合征分为单纯心衰组及心肾综合征组。2组患者在年龄、休克指数、既往是否存在慢性心功能不全病史、lg10 (NT-proBNP)及Cys-C上在统计学上差异具有统计学意义(P < 0.05),而在性别、体质量指数、平均动脉压、心率、既往是否有糖尿病、高血压及高脂血症病史上比较差异无统计学意义(P>0.05),见表1。
临床特征 | 单纯心衰组 | 心肾综合征组 | 统计值(F/χ2) | P值 |
例数 | 313 | 82 | ||
男性(例,%) | 186(59.4) | 56(68.3) | 2.153 | 0.162 |
年龄(岁,x±s) | 73.6±13.3 | 77.2±11.7 | 5.055 | 0.025 |
体质量指数(kg/m2,x±s) | 28.2± 7.4 | 26.7± 8.1 | 2.567 | 0.110 |
平均动脉压(mmHg,x±s) | 71.9±20.7 | 69.5±21.2 | 0.858 | 0.355 |
心率(次/min,x±s) | 85.6±26.7 | 91.2±28.3 | 2.704 | 0.101 |
休克指数(x±s) | 1.30±0.57 | 1.44±0.65 | 4.036 | 0.045 |
冠心病(例,%) | 172(55.0) | 49(59.8) | 0.236 | 0.706 |
高血压(例,%) | 194(62.0) | 47(57.3) | 0.594 | 0.448 |
糖尿病(例,%) | 143(45.7) | 47(57.3) | 3.521 | 0.064 |
高脂血症(例,%) | 148(46.3) | 34(41.5) | 0.886 | 0.385 |
慢性心功能不全(例,%) | 160(51.1) | 66(80.5) | 22.896 | 0.000 |
NT-proBNP[pg/mL,M(P25,P75)] | 681(218,2 748) | 13 034(1 841,30 985) | ||
lg10 (NT-proBNP)(x±s) | 2.89±0.72 | 3.86±0.67 | 122.707 | 0.000 |
Cys-C(ng/mL,x±s) | 1.71±0.54 | 4.22±2.87 | 213.963 | 0.000 |
注:休克指数=心率/收缩压;1 mmHg=0.133 kPa |
进入多元Logistic回归分析的危险因素包括:年龄(是否大于70岁)、性别、肥胖(体质量指数>25)、休克(休克指数>1.0)、冠心病、高血压、糖尿病、高脂血症、慢性心功能不全、Cys-C及NT-proBNP。结果显示,糖尿病、慢性心功能不全、Cys-C及NT-proBNP是预测1型CRS的独立危险因素,其中Cys-C的预测能力最强,见表2。
危险因素 | B | S.E. | Wald | P值 | OR | 95%CI |
年龄 | -0.002 | 0.488 | 0.000 | 0.997 | 0.998 | 0.383~2.599 |
性别 | -0.816 | 0.466 | 3.065 | 0.080 | 0.442 | 0.178~1.102 |
肥胖 | 0.224 | 0.822 | 0.074 | 0.786 | 1.251 | 0.250~6.265 |
休克 | -0.219 | 0.603 | 0.133 | 0.716 | 0.803 | 0.246~2.616 |
冠心病 | 0.000 | 0.601 | 0.000 | 0.999 | 1.000 | 0.308~3.247 |
高血压 | -0.205 | 0.531 | 0.149 | 0.699 | 0.815 | 0.288~2.306 |
糖尿病 | 1.438 | 0.581 | 6.113 | 0.013 | 4.211 | 1.347~13.162 |
高脂血症 | -0.126 | 0.827 | 0.023 | 0.879 | 0.882 | 0.174~4.460 |
慢性心功能不全 | 2.352 | 0.615 | 14.629 | 0.000 | 10.506 | 3.148~35.066 |
Cys-C | 4.416 | 0.490 | 81.113 | 0.000 | 82.788 | 31.665~216.451 |
NT-proBNP | 1.816 | 0.459 | 15.649 | 0.000 | 6.150 | 2.500~15.126 |
Cys-C预测1型CRS的ROC曲线下面积是0.885(95%CI:0.825~0.944,P < 0.01),面积的标准误为0.030,P < 0.01; NT-proBNP预测1型CRS的ROC曲线下面积是0.835(95%CI:0.785~0.886,P < 0.01),面积的标准误为0.026,P < 0.01;说明Cys-C及NT-proBNP均可用于预测1型CRS的发生,Cys-C较NT-proBNP具有更大的预测价值,ROC曲线见图1。
2.4 单独NT-proBNP和NT-proBNP联合Cys-C早期诊断1型CRS的效果单独利用NT-proBNP早期诊断1型CRS时,当NT-proBNP在8 000 pg/mL左右时,约登指数达到最大值,此时诊断1型CRS的准确性最佳,但约登指数仅为0.483,早期诊断效率仍低;然而联合Cys-C(应用OLYMPUS Au 640全自动生化分析仪采用乳胶颗粒增强透射免疫比浊法测定Cys-C的正常参考值范围为0.6~2.5 mg/L,故本研究采用Cys-C>2.5 mg/L为异常)后,虽诊断的敏感度略有下降,但特异度得到极大改善,在NT-proBNP>2 000 pg/mL及Cys-C>2.5 mg/L时,约登指数达到最大值,为0.717,具有极大的诊断参考价值,充分说明了NT-proBNP联合Cys-C早期诊断1型CRS的效果;单独NT-proBNP与NT-proBNP联合Cys-C早期诊断1型CRS的具体诊断资料见表3。
NT-proBNP (pg/mL) | 仅NT-proBNP | 同时出现Cys-C异常 | ||||
敏感度(%) | 特异度(%) | Youden指数 | 敏感度(%) | 特异度(%) | Youden指数 | |
200 | 100 | 22.7 | 0.227 | 78.0 | 92.7 | 0.707 |
500 | 92.7 | 43.8 | 0.365 | 78.0 | 92.7 | 0.707 |
1 000 | 86.6 | 55.6 | 0.422 | 76.8 | 94.2 | 0.710 |
2 000 | 75.6 | 65.8 | 0.414 | 75.6 | 96.1 | 0.717 |
4 000 | 63.4 | 81.5 | 0.449 | 63.4 | 96.8 | 0.602 |
6 000 | 61.0 | 86.9 | 0.479 | 61.0 | 97.1 | 0.581 |
8 000 | 58.5 | 89.8 | 0.483 | 58.5 | 97.8 | 0.563 |
10 000 | 53.6 | 93.7 | 0.473 | 53.6 | 99.0 | 0.526 |
15 000 | 45.1 | 98.4 | 0.435 | 45.1 | 100 | 0.451 |
27 000 | 32.9 | 100 | 0.329 | 32.9 | 100 | 0.329 |
血浆氨基末端B型利钠肽前体(NT-proBNP)是由B型利钠肽前体(proBNP)分解而来的,与B型利钠肽(BNP)呈等摩尔进入血液,其浓度主要是合成水平上的调节[8],半衰期较BNP长,且仅通过肾脏排泄,因此血浆浓度高、稳定[9],临床上可通过测定血浆NT-proBNP的浓度变化来反映BNP的变化,因此NT-proBNP在临床上公认是心力衰竭临床诊断上近几年的一个重大进展[10, 11]。很多研究都已证实[12],BNP和NT-proBNP在慢性肾脏病患者中拥有相同的作用,肾损伤患者体内的BNP和NT-proBNP会因为肾小球滤过率下降而在体内蓄积,尤其是NT-proBNP,因此NT-proBNP对心衰及肾功能不全均有诊断价值,目前争议的焦点在于NT-proBNP浓度的升高是由患者本身心衰引起的还是由于肾脏清除能力下降造成的。胱抑素C是半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白之一,广泛分布于人体的各种体液中,能在几乎所有的有核细胞内以恒定速度持续地转录与表达,仅通过肾排泄,它能自由地通过肾小球滤过膜,并在近曲小管几乎完全被重吸收,不再重新回到血液循环中,同时,肾小管也不分泌Cys-C,其血浆浓度不受年龄、性别、饮食、体质量、炎症、肌肉量等的影响,故CysC能灵敏地反映肾小球滤过率(glomerular filtration rate,GFR)的变化,与血清肌酐值相比能更早地对肾脏损伤做出精确的诊断[5, 13]。因此,本研究将NT-proBNP及Cys-C应用于1型CRS的早期诊断,以了解它们在1型CRS早期诊断上的价值。
以单纯心衰组及心肾综合征组这两组病例资料的对比发现,2组患者在年龄、休克指数、既往是否存在慢性心功能不全病史、lg10(NT-proBNP)及Cys-C上差异有统计学意义(P < 0.05),而在性别、体质量指数、平均动脉压、心率、既往是否有糖尿病、高血压及高脂血症病史上比较差异无统计学意义(P>0.05);将上述因素纳入多元Logistic回归分析后发现:糖尿病、慢性心功能不全、Cys-C及NT-proBNP是预测1型CRS的独立危险因素,其中Cys-C的预测能力最强;糖尿病及长期慢性心功能不全患者易于并发肾损伤,在此次发病之前可能已经存在明显的GFR下降,但还未反映到血肌酐明显上升的程度,这可能是它们是1型CRS的独立危险因素的原因。
本研究值得注意的是,平均动脉压、心率及休克指数并不是1型CRS的高危因素,说明1型心肾综合征的发病机制复杂[3],单纯用心输出量降低导致肾灌注不足这一观点难以完全解释,这只是急性心功能不全导致急性肾脏损害的可能性最大的原因[14],另外,急性心功能不全导致的肾静脉瘀血,神经介质及炎症的激活[15, 16],治疗措施的不当,如大量利尿剂的使用可使血容量降低,肾灌注不足;应用扩血管药物治疗,可引起低血压而加重肾功能损伤;冠脉介入治疗或心脏手术治疗时使用造影剂致造影剂肾病,等等[17, 18],以上这些,都可能是1型CRS的原因,因此,1型CRS的治疗应是一个综合性的治疗[19, 20]。
利用ROC曲线下面积(AUC)评价血浆NT-proBNP 及Cys-C质量浓度在诊断1型心肾综合征的意义发现:Cys-C预测1型CRS的ROC曲线下面积是0.885;NT-proBNP预测1型CRS的ROC曲线下面积是0.835,均P < 0.01。说明Cys-C及NT-proBNP均可用于预测1型CRS的发生,但两者的AUC均小于0.9,预测价值仍不满意。统计分析也发现单独利用NT-proBNP早期诊断1型CRS的约登指数的最大值仅为0.483,准确性不高;结合Cys-C后,虽诊断的敏感度略有下降,但特异度得到极大改善,约登指数最高达0.717,说明NT-proBNP联合Cys-C后将极大提高在1型CRS早期诊断上的价值。
心肾综合征是一个复杂的临床综合征,由于其定义和病理生理机制的不确定性,其诊治仍存在诸多困难,早期诊断是提高疗效的最有效手段之一,开发新的生物标记物或联合生物标记物是早期诊断的有效手段[21]。心肾综合征的诊治需要心血管内科、心脏外科、肾脏内科和危重症急救科的通力协作。尤为重要的是,需要在日常工作中认识到心肾综合征的存在,并意识到它对患者治疗和预后的重要影响,只有这样,才能提高心肾综合征的早期诊断率。
[1] | Ronco C,Haapio M,House AA,et al. Cardiorenal syndrome[J].J Am Coll Cardiol,2008,52(19):1527-1539. |
[2] | Shchekochikhin D, Schrier RW, Lindenfeld J. Cardiorenal syndr-ome: pathophysiology and treatment[J]. Curr Cardiol Rep,2013,15(7):380. |
[3] | 江薇,严海东,庄守纲. 心肾综合征防治研究的进展[J].中华肾脏病杂志,2012,28(2):151-154. |
[4] | Scully P, Goldsmith D. The management of end-stage heart failure and reducing the risk of cardiorenal syndrome[J]. Clin Med,2013,13(6):610-613. |
[5] | 郝丽丽,张道友. 新型生物标记物在心肾综合征中的研究进展[J].国际泌尿系统杂志,2011,31(6):812-816. |
[6] | Ronco C,Mccullough P,Anker SD, et al. Cardiorenal-syndromes: report from the consensus conference of the acute dialysis quality initiative[J].Eur Heart J,2010,31(6):703-711. |
[7] | Di Lullo L, Floccari F, De Pascalis A, et al.Pathophysiology and diagnosis of cardio-renal syndrome: actual picture and future prospectives[J].G Ital Nefrol,2013,30(5): 305-309. |
[8] | Thejus J, Francis J. N-terminal Pro-brain natriuretic peptide and atrial fibrillation[J].Indian Pacing Electrophysiol J,2009,9(1):1-4. |
[9] | Hammerer-Lercher A,Puschendorf B,Mair J.Cardiac natriuretic peptides:new laboratory parameters in heart failure patients[J].Clin Lab,2001,47(5/6):265-277. |
[10] | Taub PR,Daniels LB,Maisel AS.Usefulness of Btype natrivur-etic peptide lenels in predicting hemodynamic and clinical decompensation[J] .Heart Fail Clin,2009,5(2):169-175. |
[11] | 中华医学会心血管病分会,中华心血管病杂志编辑委员会.急性心力衰竭诊断和治疗指南[J].中华心血管病杂志,2010,38(3):195-208. |
[12] | 叶平.心肾综合征的研究进展[J].中华老年医学杂志,2010,29(3): 180-183. |
[13] | 何平,徐元宏. 胱抑素C的检测及临床应用[J].检验医学与临床,2013, 10(8):1102-1104. |
[14] | Jose P,Skali H.Anavekar N,et al.Increase in creatinjne and cardiovascular risk in patients with systolic dysfunction after myocardial infarction[J].J Am Soc Nephml,2006,17(10):2886-2891. |
[15] | Hasselblad V,Gattis Stough W,Shah MR,et al.Relation betw-een dose of loop diuretics and outcomes inaheart failure population:results of the ESCAPE trial[J].EurJHeart Fail,2007,9(10):1064-1069. |
[16] | Shamseddin MK, Parfrey PS. Mechanisms of the cardiorenal syndr-omes[J]. Nat Rev Nephrol, 2009, 5(11) :641-649. |
[17] | Roghi A,Savonitto S,Cavallini C,et al.Impact of acute renal failure following percutaneous coronary intervention on long-term mortality[J].J Cardiovasc Med,2008,9(4):375-381. |
[18] | McCullough PA.Contrast induced acute kidney injury[J].J Am Coll Cardiol, 2008, 51(15):1419-1428. |
[19] | House AA. Cardiorenal syndrome: new developments in the under-standing and pharmacologic management[J]. ClinJAm Soc Nephrol,2013,8(10):1808-1815. |
[20] | Kim CS.Pharmacologic management of the vardio-renal dyndrome[J]. Electrolyte Blood Press,2013,11(1):17-23. |
[21] | Kuster N, Moréna M, Bargnoux AS, et al.Biomarkers of cardio-renal syndrome[J]. Ann Biol Clin (Paris),2013,71(4):409-418. |