中华急诊医学杂志  2015, Vol. 24 Issue (5): 493-497
 Abstract              PDF               Figures               Tables
引用本文 0
鲁力, 胡平, 文玉明, 马渝. 严重多发伤并发继发性血小板增多症的临床分析[J]. 中华急诊医学杂志, 2015, 24(5): 493-497.
Lu Li, Hu Ping, Wen Yuming, Ma Yu. A retrospective analysis of severe multiple trauma with secondary thrombocytosis[J]. Chin J Emerg Med, 2015, 24(51): 493-497.
严重多发伤并发继发性血小板增多症的临床分析
鲁力, 胡平, 文玉明, 马渝     
400014 重庆，重庆市急救医疗中心重症医学科
收稿日期：2014-12-24
基金项目：重庆市临床重点专科建设项目
通信作者：马渝，Email:yr7964@sina.com
摘要：目的 总结分析严重多发伤并发继发性血小板增多症的发病特征及对预后的影响，探讨适宜的干预措施。 方法 回顾性分析重庆市急救医疗中心创伤数据库中2010年3月至2013年3月共680例存活超过72 h的严重多发伤患者临床资料。总结严重多发伤并发继发性血小板增多症(血小板计数＞450×109 L-1)的发病率、时间特征及相关因素，分析其对严重多发伤患者总住院病死率、总住院时间及血栓栓塞事件(包括静脉血栓栓塞事件和动脉血栓栓塞事件)等预后指标的影响。计量资料间比较采用t检验或秩和检验，百分数或率的比较采用χ2检验或Fisher精确检验。结果 本组严重多发伤并发继发性血小板增多症的发病率为14.56%，血小板计数中位数为584×109 L-1(最低478×109 L-1，最高1 072×109 L-1)；血小板增多均发生在病程1周以后，中位时间点为第27天(最早8 d，最晚304 d)，持续时间(18.62±4.38)d。继发性血小板增多组的脾切除比例、使用血管活性药物超过48 h、使用刺激骨髓造血药物及7 d后预防性抗凝治疗比例显著高于血小板正常组(14.14% vs.7.06%，P＝0.03; 62.63% vs.39.07%, P＜0.01; 28.28% vs.6.71%, P＜0.01; 90.91% vs.19.45%, P＜0.01)。血小板增多组患者血小板增多期间最高血浆D-二聚体(mg/L)显著高于血小板正常组患者1周后的最高水平[(11.68±11.90)vs.(5.05±5.11)，P＝0.004]。两组的总住院病死率(8.08% vs.8.78%，P＝0.82)、总住院时间[34d(28.5,54.5)d vs.45d(23,67)d，P＝0.41]、总血栓栓塞事件(10.10% vs.10.50%，P＝0.91)及静脉血栓栓塞事件(7.07% vs.7.92%，P＝0.77)差异无统计学意义；血小板增多患者动脉血栓栓塞事件有增多趋势(4.04% vs.3.10%，P＝0.62)，但差异无统计学意义。结论 严重多发伤并发继发性血小板增多症的发生率较高。创伤后脾切除、较长时间使用血管活性药物及使用刺激骨髓造血药物等因素可能诱发继发性血小板增多。在没有充分抗凝治疗情况下，继发性血小板增多可能增加严重多发伤患者的血栓栓塞事件；对于存在动脉血栓风险患者可考虑联合抗血小板治疗。
关键词： 多发伤     血小板增多     血栓栓塞     抗凝治疗     预后    
A retrospective analysis of severe multiple trauma with secondary thrombocytosis
Lu Li, Hu Ping, Wen Yuming, Ma Yu     
Intensive Care Unit, Chongqing Emergency Medical Center, Chongqing 400014, China
Corresponding author: Ma Yu, Email:yr7964@sina.com
Abstract: Objective To estimate the clinic features of severe multiple trauma with secondary thrombocytosis asafactor influencing the prognosis. Methods A retrospective single-center study was carried out in 680 patients with severe multiple trauma survived longer than 72 hours in Chongqing Emergency Medical Center from March 2010 through March 2013. The variables including age, gender, ISS (injury severity score), APACHEⅡscore, splenectomy and the usages of vasopressors, blood products transfusion, hematopoietic medicines and anticoagulant were analyzed. The prognosis indices including total in-hospital mortality after 72 hours, length of hospital stay and morbidity of thrombo-embolism were explored. The clinic characteristics and prognosis of severe multiple trauma with secondary thrombocytosis(platelet count more than 450 ×109 L-1)were evaluated. T test or rank sum test was used for comparison between measurement data and Chi-square test or Fisher’ s exact test was used for comparison between enumeration data. Results TThrombocytosis was identified in 99 (14.56%) patients and it occurred one week after injury with median time of 27 days (ranged from 8 days to 304 days), and maintained for (18.62±4.38)d. The median of platelet count was 584×109 L-1 (lowest 478×109 L-1, highest 1 072×109 L-1 ) in severe multiple trauma patients with thrombocytosis. The proportions of splenectomy, prolonged use of vasopressors and employment of hematopoietic medicines or anticoagulant were significantly higher in patients with thrombocytosis than those in patients without thrombocytosis (14.14% vs. 7.06%, P=0.03; 62.63% vs. 39.07%, P<0.01; 28.28% vs. 6.71%, P<0.01; 90.91% vs.19.45%, P<0.01). The highest D-Dimer level presenting in patients with thrombocytosis during the time of platelet increasing was significantly more common than that in patients of non- thrombocytosis group 7 days after trauma[(11.68±11.90)vs.(5.05±5.11), P=0.004]. However, the mortality, length of hospital stay and morbidity of thrombo-embolism were not significantly increased in patients with thrombocytosis compared with patients without thrombocytosis [8.08% vs. 8.78%, P=0.82; 34d(28.5,54.5)d vs. 45d(23,67)d，P=0.41; 10.10% vs. 10.50%, P=0.91]. Conclusions There wasahigher rate of secondary thrombocytosis in severe multiple trauma patients. The factors such as splenectomy, vasopressors, hematopoietic medicines and so on might induce the reactive thrombocytosis in trauma patients. Thrombocytosis might increase the incidence of thromboembolism in severe multiple trauma patients without appropriate prophylactic anticoagulation. For the sake of prophylaxis, employment of anti-platelet agent might be the appropriately therapeutic strategy for patients suffering from severe multiple trauma with secondary thrombocytosis accompanying risk factors of arterial thrombo-embolism.
Key words: Multiple trauma     Thrombocytosis     Thromboembolism     Anticoagulation     Prognosis    

血栓栓塞是创伤患者常见的并发症之一，是影响严重多发伤患者远期预后的重要因素，它显著增加严重多发伤患者病死率和致残率[1, 2]。严重多发伤患者存在的多种临床因素均可能导致继发性血小板增多，而继发性血小板增多症在多发伤患者中的确有较高的发生率[3, 4, 5]。理论上讲，继发性血小板增多可能进一步增加严重多发伤患者血栓栓塞风险(包括动脉血栓栓塞及静脉血栓栓塞)，可能是严重多发伤患者预后的负面因素。然而，目前关于继发性血小板增多症是否增加严重多发伤患者病死率及血栓栓塞事件的临床研究得出的结论并不一致[6]，严重多发伤并发继发性血小板增多症的患者是否应该采取抗血小板治疗还不明确。现回顾性分析重庆市急救医疗中心创伤数据库中2010年3月至2013年3月收治的严重多发伤患者资料，总结分析严重多发伤并发继发性血小板增多症的发病率及相关因素，评估继发性血小板增多对严重多发伤预后的影响，以便探讨其适宜的干预措施。

1 资料与方法 1.1 一般资料

回顾性分析重庆市急救医疗中心创伤数据库中(2010年3月至2013年3月)入院存活超过72 h的严重多发伤患者(injury severity score，ISS≥16分)的临床资料。

根据2010年英国血液病标准工作委员会发布的血小板增多症管理指南[7]，本研究继发性血小板增多症定义为：入院时血小板计数≤450×109 L-1，病程中连续两次及以上血小板计数＞450×109 L-1，并除外既往明确骨髓增殖性病变。血小板增多发生时间以病历资料中第一次发现血小板计数＞450×109 L-1为准；血小板增多后连续两次血小板计数≤450×109 L-1为血小板增多恢复，其恢复时间以血小板增多后第一次发现血小板计数≤450×109 L-1为准；血小板增多发生时间与血小板增多恢复时间的间期即为血小板增多持续时间。

预后指标包括：72 h后总住院病死率、总住院时间、总血栓栓塞事件发生率、动脉血栓事件发生率及静脉血栓栓塞事件发生率。动脉血栓栓塞事件包括外周动脉、冠状动脉及脑动脉血栓栓塞，通过相关症状、体征结合心电图、超声、CT或CTA明确；静脉血栓栓塞事件包括深静脉血栓形成(deep vein thrombosis，DVT)及肺动脉血栓栓塞(pulmonary thromboembolism，PTE)，通过血管超声及CTPA明确。

比较血小板增多患者在年龄、性别、ISS、入院后24 h内APACHEⅡ评分、是否脾切除等基线情况，预防性抗凝治疗、血液制品、升压药物和刺激骨髓造血药物使用情况以及创伤1周后D-二聚体最高水平与非血小板增多患者间的差异。

1.2 统计学方法

所有资料均由SPSS 17.0软件包进行统计分析。计量资料以均数±标准差(x±s)或中位数(四分位数)[M(P25，P75)]表示；计数资料表示为百分数或率；计量资料间比较采用成组t检验或秩和检验，百分数或率的比较采用χ2检验或Fisher精确检验；以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床基线资料

共纳入680例严重多发伤病例，年龄(45.98±16.67)岁，男性占73.24%(498/680)，ISS评分(23.49±8.28)，入院后24 h内APACHEⅡ评分(21.93±9.25)。脾切除患者占8.09%(55/680)；72.59%(490/680)输注血液制品，31.62%(215/680)输注血小板，24 h内红细胞悬液输注量(7.45±5.63)U；42.5%(289/680)使用血管活性药物(包括去甲肾上腺素、多巴胺、间羟胺)超过48 h，9.85%(67/680)使用刺激骨髓造血药物(包括粒细胞集落刺激因子、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子及白介素-11)，累计29.85%(203/680)使用低分子肝素钙预防性抗凝治疗。

2.2 血小板增多临床特征

本组严重多发伤患者继发性血小板增多症发生率14.56%(99/680)，血小板增多患者血小板计数多在(500~700)×109 L-1范围内，中位数584×109 L-1(最低478×109 L-1，最高1 072×109 L-1)；发生血小板增多的时间均在1周以后，中位时间点为第27天(最早第8天，最晚第304天)，多数发生在1~2个月内；持续时间(18.62±4.38)d。

2.3 基线资料及临床事件比较

血小板增多组与血小板正常组比较(表 1)脾切除比例、使用血管活性药物超过48 h比例、使用刺激骨髓造血药物及7 d后预防性抗凝治疗比例差异有统计学意义。血小板增多组患者最高D-二聚体水平在血小板增多期间较血小板计数正常期间显著增高，也明显高于血小板正常组患者创伤1周后的最高水平(表 2)。本组严重多发伤患者总住院病死率8.68%(59/680)，总住院中位时间为43 d(25.75，65)d，总血栓栓塞事件发生率10.44(71/680)，动脉血栓栓塞事件发生率3.24%(22/680)(周围动脉血栓栓塞占68.18%、冠脉事件占9.09%、脑血管事件占22.73%)，静脉血栓栓塞事件发生率7.79%(53/680)。血小板增多组与血小板正常组比较(表 3)，总住院病死率、总住院时间及血栓栓塞事件发生率差异无统计学意义。

表 1 临床基线资料 Table 1Clinic baseline data
指标 血小板增多组(n=99) 血小板正常组(n=581) t/Z或χ2值 P值
年龄(岁，x±s) 44.41±14.34 46.24±17.03 -1.139 0.256
性别(男/女) 70/29 428/153 0.377 0.541
APACHEⅡ评分(x±s) 22.34±9.15 19.60±9.82 -1.058 0.293
ISS评分(x±s) 24.17±9.29 23.37±8.10 0.885 0.376
输血比例(例，%) 78(78.79) 421(72.46) 1.731 0.219
输血小板比例(例，%) 18(18.18) 134(23.06) 1.160 0.300
24 h内输红细胞剂量[U，M(P25，P75)] 7 (6,10) 7 (5,10) -0.676 0.499
脾切除(例，%) 14(14.14) 41(7.06) 5.703 0.026
使用血管活性药物超过48 h(例，%) 62(62.63) 227(39.07) 19.178 <0.01
使用刺激骨髓造血药物(例，%) 28(28.28) 39(6.71) 44.240 <0.01
7 d后预防性抗凝治疗(例，%) 90(90.91) 113(19.45) 236.010 <0.01
表选项
表 2创伤1周后D-二聚体最高值比较 Table 2Comparison of D-dimer level after 7 days between two groups
指标 血小板正常组 血小板增多组
血小板增多期间 血小板正常期间
D-二聚体(mg/L) 5.05±2.11 11.68±5.90 4.02±2.15
t值 -3.083 3.636 1.486
P值 0.004a 0.01b 0.14c
  注：a 血小板增多组血小板增多期间与血小板正常组比较；b血小板增多组血小板增多期间与正常期间比较；c血小板增多组血小板正常期间与血小板正常组比较
表选项
表 3两组间临床事件比较 Table 3Comparison of clinic incidences between two groups
指标 血小板增多组(n=99) 血小板正常组(n=581) t/Z或χ2值 P值
总住院病死率(例，%) 8(8.08) 51(8.78) 0.052 0.820
总住院时间[d，M(P25，P75)] 34 (28.5,54.5) 45 (23,67) -0.818 0.413
总血栓栓塞事件(例，%) 10(10.10) 61(10.50) 0.014 0.905
动脉血栓栓塞事件(例，%) 4(4.04) 18(3.10) 0.240 0.624
静脉血栓栓塞事件(例，%) 7(7.07) 46(7.92) 0.084 0.771
DVT/PTE 7/1 43/6 - -
致死性血栓栓塞事件 0 2 - -
表选项
3 讨论

虽然若干研究中定义血小板增多的血小板计数标准不一，其报道的创伤后血小板增多的发生率却较为一致，约为20%[3, 4, 5]。本研究以血小板计数＞450×109 L-1作为血小板增多的界定值，14.56%的严重多发伤患者并发继发性血小板增多症，与其他研究结果接近。对于严重多发伤并发继发性血小板增多症的特点，本研究结果也与其他报道相似，往往发生于伤后1周以后，持续时间可达数天至数周不等。但由于本研究为回顾性研究，不可能持续监测血小板水平，因此极可能低估继发性血小板增多症在严重多发伤患者中的发生率。因此，继发性血小板增多在严重多发伤中是较为常见且可能持续时间较长的临床现象，需要充分重视。

继发性血小板增多也称为反应性血小板增多，通常为机体对刺激因子的反应性表现。本研究结果显示血小板增多组患者的脾切除、长期使用血管活性药物比例更高，这提示脾切除、长时间肾上腺素类药物使用可能导致严重多发伤患者继发性血小板增多。本组患者中有少部分曾使用刺激骨髓造血药物，其后继发性血小板增多的比例明显增高(41.79%)，这与刺激骨髓造血药物药理作用密切相关，它可能持续激活体内细胞因子(IL-1、IL-4、IL-6、IL-11、IL-12及TNF等)的网络作用，刺激血小板生成素合成，从而促进血小板的生成和释放[8, 9]；但是该类药物在严重多发伤患者中使用后对于血小板的影响有何量效关系、是否有累积效应等问题仍不清楚。血液制品(包括血小板)的使用并未表现出对患者血小板继发性的影响。除了本研究中涉及的影响因素外，严重多发伤患者病程中存在其他诸多因素(如组织损伤、感染、慢性炎症及缺铁性贫血)均可能诱发血小板反应性增多[7, 10, 11]。因此，对严重多发伤继发血小板增多因素的筛查有利于临床对血小板反应性增多的控制。本研究结果提示合理规范血管活性药物及刺激骨髓造血药物使用可能减少严重多发伤患者血小板反应性增多的发生率。

原发性血小板增多症患者具有更高的血栓栓塞发病率，甚至导致相关的死亡[12, 13]。本研究数据也显示严重多发伤患者1周后D-二聚体最高值明显高出正常水平，而血小板增多组患者在血小板增多期间最高D-二聚体水平较血小板计数正常期间及血小板正常组患者的最高水平显著升高。这与严重多发伤患者系静脉血栓栓塞的极高危人群相符，并提示继发性血小板增多也可能进一步增加严重多发伤患者血栓栓塞风险(包括动脉血栓栓塞及静脉血栓栓塞)，从而影响严重多发伤患者的预后。有意思的是，一些研究结果显示创伤后继发血小板增多患者的总病死率并未明显增高，甚至还有降低趋势[3, 4]。本研究中严重多发伤并发继发性血小板增多症患者总住院病死率、总住院时间及血栓栓塞事件发生率与其他严重多发伤患者相比差异无统计学意义。然而，本研究中严重多发伤患者总体预防性抗凝治疗率较低(29.85%)，这与笔者先前报道的趋势一致，可能与临床医师对血栓栓塞风险重视不足而对抗凝治疗的出血风险过度担忧密切相关[14]。当临床医师发现患者血小板增高甚至伴有D-二聚体增高时会评估上调患者发生血栓栓塞的风险继而选择抗凝治疗策略(低分子肝素钙4100 U皮下注射1次/d)，因此在本组数据中严重多发伤并发血小板增多症的患者中有较高的抗凝治疗率(90.91%)，这又极可能降低了本研究中严重多发伤并发继发性血小板增多症患者静脉血栓栓塞事件的发生率；相应的，两例致死性血栓栓塞事件(均为急性肺栓塞)都发生在缺乏预防性抗凝治疗的血小板正常组(19.45%)。先前有报道，继发性血小板增多患者发生动脉阻塞性病变(包括缺血性脑卒中、急性心肌梗死及周围动脉血栓)的比率较低，多在5%以内[15]；本研究中继发性血小板增多组动脉血栓栓塞发病率为4.04%，与之相符。但是即使在较充分抗凝治疗的情况下动脉血栓栓塞事件仍有增多的趋势(4.04% vs.3.10%)，提示严重多发伤并发血小板增多症患者可能有更高的动脉血栓风险。创伤患者多为无基础疾病的中青年[本组患者年龄(45.98±16.67)岁]，如果没有明确抗血小板治疗的适应证(如冠心病、缺血性脑卒中等)，伴有继发性血小板增多的患者是否需要抗血小板治疗仍不明确。本组资料及相关报道显示，吸烟、肥胖及创伤性动脉损伤可能是该类患者发生动脉血栓栓塞的危险因素[15, 16, 17]。因此推测预防性使用阿司匹林或噻吩吡啶类抗血小板药物能使存在危险因素的继发性血小板增多症患者从中获益。

综上，严重多发伤患者中继发性血小板增多可能是机体的良性反应，并未增加患者的住院病死率及总住院时间；但是过度的继发性血小板增多仍可能增加血栓栓塞事件，有必要对导致继发性血小板增多的相关因素进行监控，并应充分重视严重多发伤患者预防性抗凝治疗。同样有必要筛查严重多发伤并发血小板增多患者发生动脉血栓的危险因素，对存在动脉血栓危险因素患者可以考虑抗血小板治疗以预防缺血事件。由于本研究为回顾性研究，除了可能低估继发性血小板增多症的发病率外，还可能低估了相关临床事件的发生率，特别是无症状性静脉血栓栓塞事件。其次，还缺乏此类伴有继发性血小板增多症患者在出院后血栓栓塞事件的长期随访资料。因此，还需要设计良好的前瞻性研究进一步证实继发性血小板增多对严重多发伤患者的预后影响及相关干预措施的临床获益。

参考文献
[1] Holbrook A, Schulman S, Witt DM, et al.American College of Chest Physicians. Evidence-based management of anticoagulant therapy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines [J]. Chest, 2012,141(2 Suppl):e152S-184S.
[2] McLaughlin DF, Wade CE, Champion HR, et al. Thromboembolic complications following trauma[J]. Transfusion, 2009,49(Suppl 5): S256-263.
[3] Valade N, Decailliot F, Rébufat Y, et al. Thrombocytosis after trauma: incidence, aetiology, and clinical significance[J]. BrJAnaesth, 2005,94(1):18-23.
[4] Kashuk JL, Moore EE, Johnson JL, et al. Progressive postinjury thrombocytosis is associated with thromboembolic complications[J]. Surgery, 2010,148(4):667-674.
[5] Powner DJ, Hoots WK. Thrombocytosis in the NICU[J]. Neurocrit Care, 2008,8(3):471-475.
[6] Salim A, Hadjizacharia P, DuBose J, et al. What is the signifi-cance of thrombocytosis in patients with trauma?[J].JTrauma,2009,66(5):1349-1354.
[7] British Committee for Standards in Haematology. Guideline for investigation and management of adults and children presenting withathrombocytosis[J]. BrJHaematol,2010,149(3):352-375.
[8] Hitchcock IS, Kaushansky K. Thrombopoietin from beginning to end[J]. BrJHaematol, 2014,165(2):259-268.
[9] Bleeker JS, Hogan WJ. Thrombocytosis: diagnostic evaluation, thrombotic risk stratification, and risk-based management strategies[J]. Thrombosis, 2011,2011:536062.
[10] Rose SR,Petersen NJ,Gardner TJ, et al. Etiology of thrombo-cytosis inageneral medicine population: analysis of 801 cases with emphasis on infectious causes[J].JClin Med Res,2012,4(6):415-423.
[11] Kulnigg-Dabsch S,Schmid W,Howaldt S, et al.Iron deficiency generates secondary thrombocytosis and platelet activation in IBD: the randomized, controlled thromboVIT trial[J].Inflamm Bowel Dis,2013,19(8):1609-1616.
[12] Fu R, Xuan M, Lv C, et al. External validation and clinical evaluation of the International Prognostic Score of Thrombosis for Essential Thrombocythemia (IPSET-thrombosis) inalarge cohort of Chinese patients[J]. EurJHaematol,2014,92(6):502-509.
[13] Barbui T, Thiele J, Carobbio A, et al. Disease characteristics and clinical outcome in young adults with essential thrombocythemia versus early/prefibrotic primary myelofibrosis[J]. Blood,2012,120(3):569-571.
[14] 张惠,马渝,文玉明,等.重症患者静脉血栓栓塞风险和预防的回顾性分析[J].中华急诊医学杂志,2013,22(5):517-520.
[15] Aundhakar SC,Mahajan SK,Mane MB, et al. Reactive thrombocytosis leading to acute myocardial infarction[J].J Assoc Physicians India,2013,61(10):745-747.
[16] Ghaffari S,Pourafkari L.Acute myocardial infarction inapatient with post-splenectomy thrombocytosis:acase report and review of literature[J].Cardiol J,2010,17(1):79-82.
[17] Batur Caglayan HZ,Nazliel B,Irkec C,et al.Iron-deficiency anemia leading to transient ischemic attacks due to intraluminal carotid artery thrombus[J].Case Rep Neurol Med,2013,2013:813415.