发热伴血小板减少综合征病毒(severe fever with thrombocytopenia syndrome virus，SFTSV) 是中国疾病预防控制中心的科学家在2011年首先体外培养分离确认的新型布尼亚病毒，属于布尼亚病毒科白蛉病毒属^{[1, 2]}。动物感染SFTSV可出现病毒血症，病毒接种7 d后用实时定量PCR方法可检测到病毒核酸，10 d可检测到病毒蛋白^{[2, 3]}。人感染SFTSV能够引起以发热伴血小板和白细胞减少以及消化道症状为主要临床表现的病毒性疾病，多数病例伴有不同程度的多脏器功能损伤，病死率高达30%。按照原国家卫生部颁布的《发热伴血小板减少综合征防治指南》，要求各级医疗机构发现疑似或确诊病例时，参照乙类传染病的报道要求，在24 h内通过国家疾病监测信息报道管理系统进行网络直报^[4]。

目前对于发热伴血小板减少综合征(severe fever with thrombocytopenia syndrome，SFTS)的病理生理、疾病发展过程、影响转归的因素等诸多方面尚不清楚，对于该病的危重临床病例研究尚少，本文回顾性分析武汉大学人民医院2012年5月至2014年7月收治的17例SFTS确诊病例的临床表现和实验室检查结果，比较痊愈组和危重组之间的差异，探讨危重患者的临床预测指标，为危重病例的病程变化、影响预后的危险因素提供参考依据。

武汉大学人民医院2012年5月至2014年7月收治17例SFTS确诊病例。诊断标准参照原国家卫生部2010年9月印发的《发热伴血小板减少综合征防治指南(2010版)》以及《发热伴血小板减少综合征实验室检测方案》。诊断标准具体为：①流行病学史(流行季节，在丘陵、林区、山地等地工作、生活或旅游史等，或发病前2周内有蜱叮咬史)。②临床表现，发热伴有外周血血小板和白细胞降低。③具备下列实验室检测结果之一：血清标本新型布尼亚病毒核酸检测阳性;血清标本检测新型布尼亚病毒IgG抗体阳转或恢复期滴度较急性期4倍以上增高者；血清标本分离到新型布尼亚病毒。

病情危重自动出院和死亡患者8例(危重组)，痊愈出院患者9例(痊愈组)。

收集17例患者的流行病学史、临床表现、并发症、体检和实验室检查结果等临床资料进行回顾性分析,比较危重组和痊愈组临床表现和实验室检查的差异，分析影响SFTS患者预后的危险因素。

参照《发热伴血小板减少综合征防治指南(2010版)》和《发热伴血小板减少综合征诊疗方案》进行治疗。

计量资料进行正态性检验和方差齐性检验，符合正态分布和方差齐性的数据用均数±标准差(x ±s)表示，组间比较采用成组t检验;非正态分布的计量资料以中位数(P₂₅，P₇₅)表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料采用 χ²检验。实验室检查结果与患者预后之间的相关性分析使用Spearman相关分析。用受试者工作特征曲线(ROC曲线)下面积(AUC)分析相关指标预测患者死亡的效能。应用SPSS 20.0统计软件，以P<0.05为差异具有统计学意义。

患者发病前生活在湖北省丘陵、山地、森林等地区的农村，均为湖北省农村合作医疗转诊至本院的农民患者。17例SFTS确诊病例年龄与性别分布见表 1。感染人群年龄在51～77岁之间，其中50～59岁患者占56％，60～69岁患者占25％，≥70岁的患者占19％。年龄 (60.00±7.96)岁。

发病至入本院天数，痊愈组(5.67±1.66)d vs.死亡组(5.87±2.03)d差异无统计学意义(P=0.82)。发病至出本院天数，痊愈组(16.11±3.76 )d vs.死亡组(11.75±3.10)d,差异具有统计学意义(P=0.02)。这一研究结果提示: 17例SFTS确诊病例，在转入本院的时间上差异无统计学意义,即发病第6天转入本院； 8例死亡病例均在疾病的高峰期,即发病第12天(9.5,15) d死亡；9例痊愈病例均度过疾病的高峰期，在发病第16天(13,19)d进入恢复期出院。

①发病季节：始于4月下旬，高峰期在5～7月份，次高峰在9月份。②病程与转归：纵观整个病程与转归，笔者粗略地将疾病病程划分为四期，潜伏期1周，前驱期1周，高峰期2周，恢复期1周。8例死亡患者均在高峰期病情急骤发展死亡。SFTS患者一旦度过高峰期，进入恢复期，出现明显的自愈倾向，后遗症少。③病死率：该疾病病死率在12%～30%^{[1, 2, 4]}。但是在本组的临床资料中，病死率为47.05%，分析原因，与本院是湖北省农村合作医疗的转诊医院有关，转诊患者多为危重病例，有部分轻症患者，未经省疾病控制中心确诊，导致遗漏了轻症患者。

前驱症状包括发热、乏力、纳差、恶心呕吐、腹泻、肌肉酸痛等。转诊至本院时，17例患者均进入了疾病的高峰期，发热17例，腹泻恶心呕吐7例，口腔溃疡/牙龈出血3例，黑便1例，头昏头痛5例，颈强直1例，晕厥1例，嗜睡2例。阳性查体包括颈部及腹股沟等浅表淋巴结肿大伴压痛、腹痛、相对缓脉。入院3 d患者的临床表现：呼吸困难7例，伴有紫绀2例，意识障碍5例，伴有肌张力增高2例，伴有四肢不自主运动5例，口腔出血点5例，伴有咯血2例，伴有呕血／黑便2例，心肌缺血3例。17例患者首诊本院(发病第6天)实验室检查结果和住院第3天(发病第9天)的实验室检查结果见表 2和表 3。

老年男性患者出现精神神经症状、肝功能明显异常、凝血功能明显异常提示病情危重，预后极差。SFTS患者肝功能检查结果TBIL、DBIL一般不明显升高；ALB下降，但是与预后无相关性； AST、ALT明显升高，AST 539 U/L(229.73,545.4) U/L(r=0.597,P=0.015)是影响预后的危险因素。血氨升高提示严重的肝脏功能损伤,常常合并神经系统症状，表现为烦躁、谵妄、幻觉、不自主的四肢颤动。SFTS患者出现血小板显著下降，口腔溃疡/牙龈出血，消化道出血提示病情危重；PLT 24.88×10⁹ L^-1 (12.75,35.00)×10⁹ L^-1(r=0.557,P=0.005)或者 APTT 86.06 s (66.88,114.18 s(r=0.798,P=0.001)或者D-二聚体 9.79 mg/L (4.09,16.51)mg/L(r=0.597,P=0.015)是影响预后的危险因素。见图 1和 表 4。部分危重患者肌酸磷酸激酶(CK)和乳酸脱氢酶(LDH )显著升高，同时出现CKMB,MYO,cTNI显著升高，NT-proBNP 轻中度升高，心电图多数呈现ST段缺血性改变，心脏超声提示弥漫性心肌损害。

图 1 影响预后的危险因素Spearman 相关分析结果 (ROC 曲线) Fig 1 The ROC curve of the risk factor for prognosis of SFTS patients by the Spearman correlation analysis

图选项

新型布尼亚病毒感染致发热伴血小板减少综合征的诊断、鉴别诊断、治疗对临床医师来说存在着诸多需要思考的问题。① 诊断与鉴别诊断。大多数情况下，护士会根据症状预检分诊给急诊科。急诊科的医生需要进行诊断和鉴别诊断。SFTS需与众多发热伴血小板减少的疾病相鉴别。疾病早期，容易误诊为急性胃肠炎、胃肠型感冒、特发性血小板减少性紫癜；当出现发热伴上腹部压痛、相对缓脉时，误诊为伤寒；当出现以一个脏器为主的急性功能衰竭或者多脏器功能障碍时，往往认为是某脏器的功能衰竭，或者直接诊断为多脏器功能衰竭、感染性休克，忽视了病因诊断^[5]。② 确诊的问题。目前湖北省大多数医院的检验科不具备快速诊断的能力。正规的诊断路径是：临床疑似病例参照乙类传染病的报道要求在24 h内通过国家疾病监测信息报道管理系统进行网络直报，报道疾病类别选择“发热伴血小板减少综合征”。医院所属辖区的区疾病控制中心在24 h内到达患者床旁采样，完成流行病学调查。患者血样逐级送达湖北省疾病控制中心。一个月后临床医生可以看到各级疾病控制中心签字确认的新型布尼亚病毒核酸抗体检测阳性或者阴性的结果。上述患者诸多人为因素造成早期确诊困难，治疗方案举棋不定，患者在各个科室甚至各家医院之间转诊，疾病进一步发展或加重。③ 治疗问题：A. 病原学治疗。体外实验结果提示利巴韦林对该病毒有抑制作用，临床上可以应用^[4]。在本组病例，11例应用了利巴韦林，与未使用利巴韦林的患者比较，在控制体温、缩短病程、改善预后等方面未能观察到显著差异；7例使用多西环素静滴治疗。多西环素没有抗病毒作用，使用多西环素治疗SFTS，是源于早在2007年从发热伴血小板减少患者体内检测到嗜吞噬细胞无形体，认为该病可能由嗜吞噬细胞无形体感染所致，所以开始使用多西环素。但是目前大部分SFTS病例不能检测到无形体特异性核酸或抗体。目前尚不能确定何种病原学治疗有确定的临床效果。B. 抗生素的治疗。在本组病例中，5例应用一代头孢类抗生素，3例应用三代头孢类抗生素，6例应用呼吸道喹诺酮，3例联合应用头孢类抗生素和呼吸道喹诺酮，7例应用碳青酶烯类药物，1例未使用抗生素。笔者认为一旦继发细菌、真菌感染者，会加剧病情向不可逆转的方向发展，应当在疾病早期选用抗生素治疗，但是我们并没有发现哪一类抗生素可以优先推荐。 C.发热与腹泻的对症治疗要适度,以维持水、电解质和酸碱平衡为主。建议物理降温，不建议使用药物退热。因为非甾体类的解热镇痛药物容易引发白细胞进一步减少、消化道出血、低血容量性休克。不建议强烈止泻。笔者观察到两例患者腹泻自行缓解后迅速出现血氨显著升高，意识障碍加重，肝性脑病。④ 传染性与护理问题。按照2010年原国家卫生部颁布的《发热伴血小板减少综合征防治指南》^[4]，一般情况下无需对SFTS患者实施隔离。医护人员和看护人接触患者时采取通用防护措施，穿戴帽子口罩手套。急性期患者血液可能有传染性。在抢救或护理危重患者时，尤其是患者有咯血、呕血等出血现象时，医务人员及陪护人员应当避免与患者血液直接接触。对患者的血液、分泌物、排泄物及被其污染的环境和物品，可采取高温、高压、含氯消毒剂等方式进行消毒处理。尽管人群普遍易感，但是本病非烈性传染病。

SFTS “人传人”事件在我国有报道^[6]，在本组病例中也有一对夫妻发病，但是他们是在同一居住环境中，在同一潜伏期内发病，我们不认为是“人传人”，照顾他们的子女以及医护人员均未出现感染症状，新型布尼亚病毒核酸抗体检测为阴性。

目前大部分相关文献主要从流行病学特征、临床表现、临床诊断和预防治疗等方面对SFTS进行研究和探讨^{[7, 8, 9, 10, 11, 12]}。但是针对部分SFTS患者出现严重的多脏器功能损伤的免疫学机制研究甚少^[5]。在本组研究中发现部分严重的SFTS患者在积极的脏器功能支持下度过疾病的高峰期后，呈现出明显的自愈倾向，表现出血小板进行性上升，肝功能、心脏功能逐步恢复到正常范围，神经精神症状、消化道症状明显好转。但是尚不清楚这一现象发生的免疫学机制。笔者也不清楚为什么同一居住环境中年青人发病率低，危重患者中老年男性比例高。

Li等^[13]研究发现SFTS危重患者病毒RNA峰值，血清IL-6、 IL-10和Interferon-γ均显著高于轻症患者。高水平的SFTSV病毒量伴随着血小板降低，血清酶升高，促炎细胞因子和抗炎细胞因子升高，CD69+T细胞激活。轻症患者在发热后两周SFTSV病毒量下降，促炎细胞因子和抗炎细胞因子均下降。CD69+T细胞在病毒感染早期升高，而HLA-DR⁺和CTLA4⁺ T细胞在存活患者的恢复阶段升高^{[13, 14, 15, 16]}。这些参数的变化程度和模式可能提示SFTSV感染患者的临床结局。韩亚萍等^[18]应用常规淋巴细胞亚群检测显示，SFTS患者CD56+的NK细胞显著增加，可能是早期预测SFTS患者预后不良的简便方法^{[17, 18, 19, 20]}。

目前对SFTSV的治疗尚缺乏特效药物或疫苗。其病理生理机制的研究尚处在起步阶段。急诊科医生常常是SFTS的首诊医生，所以需要对SFTS的临床特点有清楚和全面的认识，力争做到早发现、早报卡、早确诊、及早多学科干预，最大可能地降低病死率。特别是对危重病例的临床特点、病程变化、影响预后的危险因素要正确把握。

SFTS病程可以划分为四期，潜伏期1周，前驱期1周，高峰期2周，恢复期1周。老年男性患者出现精神神经症状、肝功能明显异常、凝血功能明显异常，提示病情危重，短期内预后极差。死亡病例均在高峰期病情急骤发展死亡。一旦SFTS患者在积极的脏器保护支持下度过高峰期，进入恢复期，表现出明显的自愈倾向，后遗症少。发病第9天(即高峰期第3天)的AST、WBC、PLT、 APTT、D-二聚体是影响新型布尼亚病毒感染致发热伴血小板减少综合征患者预后的危险因素。