中华急诊医学杂志  2015, Vol. 24 Issue (3): 304-309
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杨开超, 耿磊, 朱晓光, 戎柳, 吴蔚, 赵钢, 封启明. 性激素水平可能是严重创伤患者预后性别差异的重要影响因素[J]. 中华急诊医学杂志, 2015, 24(3): 304-309.
Yang Kaichao, Geng Lei, Zhu Xiaoguang, Rong Liu, Wu Wei, Zhao Gang, Feng Qiming. Sex hormone levels may be an important factor influencing the gender dimorphism in prognosis of severe trauma patients [J]. Chin J Emerg Med, 2015, 24(3): 304-309.
性激素水平可能是严重创伤患者预后性别差异的重要影响因素
杨开超, 耿磊, 朱晓光, 戎柳, 吴蔚, 赵钢, 封启明     
200233 上海，上海交通大学附属第六人民医院急诊科
收稿日期：2014-08-07
基金项目：上海市国际科技合作基金项目(12410710700)
通信作者：封启明，Email：fengqiming04@126.com
摘要：目的 探究不同年龄段女性严重创伤患者与同龄男性病死率差异的特点，探索严重创伤患者预后性别差异的潜在机制。方法 回顾性分析上海交通大学附属上海市第六人民医院急性创伤急救中心EICU 2010年1月至2012年12月收治的成年严重钝性创伤患者，按年龄将其分为18岁≤年龄＜45岁、45岁≤年龄≤55岁及年龄＞55岁三个亚组，比较各组患者预后性别差异的特点，多元logistic回归模型分析性别因素与患者病死率的独立相关性。结果 女性创伤患者粗病死率明显低于男性(5.0% vs.9.1%, P＜0.05)。回归分析结果显示，女性严重创伤患者病死率比男性低79%(OR=0.21，95%CI：0.07~0.64，P=0.006)。而且这种性别差异只存在于18岁≤年龄≤45岁患者中(女性vs.男性 OR=0.15，95%CI：0.04~0.67，P=0.012)，在45岁≤年龄≤55岁(OR=1.10，95%CI：0.36~2.82，P=0.980)及年龄＞55岁(OR=0.67，95%CI：0.21~2.15，P=0.504)的患者中，女性病死率与男性相比均差异无统计学意义。结论 女性严重创伤患者病死率明显低于男性患者，且这种性别差异是源于18岁≤年龄≤45女性创伤患者病死率明显低于同龄男性，该结果表明性激素水平可能是创伤患者预后性别差异的一个重要影响因素。
关键词： 创伤     性激素     损伤严重度     年龄     住院病死率    
Sex hormone levels may be an important factor influencing the gender dimorphism in prognosis of severe trauma patients
Yang Kaichao, Geng Lei, Zhu Xiaoguang, Rong Liu, Wu Wei, Zhao Gang, Feng Qiming     
Department of Emergerncy, Shanghai Jiao Tong University Affiliated Sixth People’ s Hospital, Shanghai 200233, China
Corresponding author: Feng Qiming, Email: fengqiming04@126.com
Abstract: Objective To describe the association between age and the sex-based outcome difference and analyze the potential mechanism responsible for sex-based outcome difference in severe trauma patients. Methods A retrospective analysis derived from the Emergency Intensive Care Unit of the acute trauma center of the Shanghai Municipal Sixth People’ s Hospital during the 2010-2013 period was performed to identify sex-based outcome differences after severe blunt trauma. The study cohort of patients was then stratified by age: (1) 18 years ≤ age < 45 years, (2) 45 years ≤ age ≤ 55 years, and (3) age>55 years. Crude and adjusted odds ratios (ORs) were calculated to evaluate the association between gender and the hospitalized mortality, both overall and subgroups according to age categories. Results A total of 987 severe trauma patients met our inclusion criteria were enrolled in this study. Crude mortality was higher in male severe trauma patients (male 9.1% vs. female 5.0%, P < 0.05). Multiple logistic regression revealed that females had a 79% decrease in hospitalized mortality compared with males(OR=0.21，95%CI:0.07-0.64,P=0.006). This difference was most distinct in patients with age<45 years, (OR=0.15，95%CI:0.04-0.67，P= 0.012). There is no significant difference between genders in mortality of trauma patients with 45 years ≤ age ≤ 55 years and age>55 years.Conclusions The present study revealed a statistical significant association between gender and mortality among severe blunt trauma patients, particularly in patients with age < 45 years. These results may highlight the importance of sex hormones in outcomes of severe trauma.
Key words: Trauma     Sex hormone     Injury severity     Age     Hospitalized mortality    

随着当今社会的不断发展，交通伤及坠落伤等高能量创伤发生率逐年上升，严重创伤患者比例不断增加[1]。随着医疗水平的提高及急救技术的不断改善，严重创伤患者早期病死率有所下降，但患者后期严重并发症如感染、脓毒症及MODS的发生率却始终居高不下[2]，患者总病死率并没有得到明显改善。近年来，性别因素对患者预后的影响作用越来越受到人们的关注。大量动物研究一致表明雌性动物创伤后病死率明显低于雄性[3, 4]。然而，临床研究对此却一直存在争议，部分研究显示女性创伤患者病死率明显低于男性[5, 6, 7]，还有部分研究则认为创伤患者病死率不存在明显的性别差异[8]。笔者之前的研究以及部分其他研究发现年龄＜50岁的女性创伤患者病死率明显低于同龄男性，而年龄≥50岁的创伤患者病死率不存在性别差异[9, 10]。本研究进一步将患者按年龄分为18岁≤年龄＜45岁(育龄期)、45岁≤年龄≤55(围绝经期)岁及＞55岁(绝经期)，分析不同年龄段女性创伤患者与同龄男性预后差异的特点，回顾性探讨性激素水平变化对创伤患者预后的影响作用。

1 资料与方法 1.1 一般资料

回顾性分析中国上海交通大学附属上海市第六人民医院急性创伤急救中心EICU 2010年1月至2012年12月收治的严重创伤患者。入选标准：钝性创伤；年龄≥18岁；ISS(injury severity score)≥16[11, 12]；生存时间＞24 h。排除标准：锐器伤；妊娠期妇女；激素替代治疗、恶性肿瘤、肝肾功能衰竭及甲状腺功能障碍等患者。目标人群筛选流程见图1。

图 1 目标人群筛选流程 Fig 1 Flowchart of target population screening
图选项
1.2 研究方法

收集患者人口统计学及创伤资料包括性别、年龄、体质量指数(body mass index，BMI)、入院时收缩压(systolic blood pressure，SBP)、创伤机制、创伤严重程度(ISS评分)、各解剖部位简明创伤评分(abbreviated injury scale,AIS)、入院时GCS(glasgow coma scale)评分、既往有无慢性病史(如COPD、心肌梗死、慢性心力衰竭、糖尿病、饮酒及吸烟史等)；结果变量包括住院病死率、机械通气比率、机械通气时间、重症监护及总住院时间。分析各组患者人口统计学及创伤性别分布特点，同时比较各结果变量的性别差异特点。按年龄将患者分为18岁≤年龄＜45岁、45岁≤年龄≤ 55岁及年龄＞ 55岁三个亚组，多元Logistic回归分析各组患者性别因素与住院病死率的独立相关性。患者所有资料均来自患者病史记录，依据现病史、体格检查、实验室检查、放射学检查、术中诊断及既往病史明确患者创伤前有无慢性疾病。

1.3 统计学方法

连续变量采用t检验分析，计量资料用均数±标准差( x±s)表示；分类变量用Pearson χ2检验或Fisher精确检验分析，结果用百分数(%)表示。性别因素与住院病死率的独立相关性用多元Logistic回归模型分析，结果用OR及95%可信区间(CI)表示。回归模型控制的混杂变量包括年龄、BMI、低血压(SBP ≤ 90 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa)发生率、创伤机制、创伤严重程度(ISS评分)、头颈部及腹部AIS评分、入院时GCS评分及是否合并慢性疾病。数据分析使用SPSS 19.0完成，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果 2.1 人口统计学及创伤特点(女性 vs. 男性)

该研究共收集严重钝性创伤患者987例，其中男性707例，年龄(46.0±13.5)岁，女性280例，年龄(46.0±15.3)岁。患者受伤机制主要为车祸伤(62.9%)，其次为坠落伤(24.9%)。男女患者比较发现，女性患者年龄、SBP、创伤机制、整体损伤严重程度(ISS)及GCS评分与男性比较均差异无统计学意义，但女性患者体质量指数(BMI)要明显低于男性。在各解剖部位损伤中，合并有头颈部及腹部损伤的患者中，女性损伤严重程度要低于男性患者，其他解剖部位则差异无统计学意义。另外，女性患者合并慢性疾病的比例也明显高于男性患者，见表1。

表 1 严重创伤患者基本资料及创伤特点的性别比较Table 1 Baseline demographics and injury characteristics comparison by gender
变量女性(n=280)男性(n=707)χ2/t值P值
年龄(岁，x±s)46.0±15.346.0±13.50.2110.833
BMI(x±s)22.3±2.323.4±2.3-2.9040.004
入院时SBP(mmHg，x±s)110.0±23.1117.0±25.8-1.4450.151
SBP＜90 mmHg(例，%)70 (25.0)133(18.8)0.7550.385
机制 (例，%)
车祸伤189(67.5)432 (61.1)3.5180.061
坠落伤76(27.1)170(24.0)1.0280.311
其他15(5.4)105(14.9)——
ISS(分，x±s)24.4±7.024.7±8.7-0.4510.652
头颈部 AIS (分，x±s)3.1±1.33.4±1.6-1.9650.049
面部 AIS(分，x±s)1.8±0.41.6±0.61.6460.104
胸部 AIS(分，x±s)3.1±0.83.1±0.7-0.0970.923
腹部 AIS(分，x±s)2.4±0.92.7±1.1-2.2640.024
骨盆和四肢 AIS(分，x±s)3.2±0.93.1±0.91.2540.210
皮肤 AIS (分，x±s)1.0±0.11.2±0.4-0.6640.517
GCS(x±s)14.1±2.714.6±3.31.6920.091
合并症(例，%)57(20.4)100(14.1)5.7880.016
注：ISS 创伤严重程度；AIS 简明创伤评分：GCS Glasgow昏迷评分； SBP 低血压；1 mmHg=0.133 kPa
表选项
2.2 结果变量(女性 vs. 男性) 2.2.1 总体创伤患者

女性患者粗病死率(5.0% vs.9.1%，P=0.033)明显低于男性患者。女性患者机械辅助通气比率低于男性患者(8.2% vs.12.6%)，但差异无统计学意义(P=0.051)。患者机械辅助通气时间、深静脉血栓发生率及住院时间均无明显性别差异，但女性患者需要重症监护的时间要明显长于男性(表2)。由于本研究选取的是生存时间＞24 h的患者，即排除早期死亡的患者，因此,患者的主要死亡原因为感染、脓毒症及多器官衰竭(MOF)(女性 9/14 vs.男性45/64)，而死于重度颅脑损伤及大失血(女性 3/14 vs.男性 9/64)的患者比例较低，见表3。

表 2 总体创伤患者结果变量的性别比较Table 2 Outcome comparison by gender in all trauma patients
变量女性(n=190)男性(n=470)χ2/t值P值
住院时间(d,x±s)21.5±13.920.4±13.21.1980.231
重症监护时间(d,x±s)12.4±9.010.1±9.13.2070.001
机械通气时间(d,x±s)7.8±6.39.1±12.0-0.5070.613
机械通气 (例，%)23(8.2)89(12.6)3.8150.051
病死率 (例，%)14(5.0)64(9.1)4.5250.033
表选项
表 3 创伤患者死亡构成比Table 3 The causes of death in trauma patients
变量女性(n=14)男性(n=64)
颅脑损伤25
大量失血14
肺部感染419
脓毒症28
多脏器功能衰竭318
其他210
表选项
2.2.2 18岁≤年龄＜45岁创伤患者

在该组患者中，女性患者粗病死率(1.7% vs. 9.5%，P=0.003)和机械通气比率(5.0% vs. 12.8%，P=0.019)均低于男性患者，但通气时间、重症监护及住院时间均差异无统计学意义，见表4。

表 4 18岁≤年龄＜45岁创伤患者结果变量的性别比较Table 4 Outcome comparison by gender in all patients with 18≤ age < 45 years old
变量女性(n=120)男性(n=296)χ2/t值P值
住院时间(d,x±s)22.4±11.820.1±13.11.6820.093
重症监护时间(d,x±s)10.6±9.110.5±9.00.1380.890
机械通气时间(d,x±s)12.3±10.29.4±16.50.4260.673
机械通气 (例，%)6(5.0)38(12.8)5.5460.019
病死率 (例，%)2 (1.7)28 (9.5)7.7490.003
表选项
2.2.3 45岁≤年龄≤55岁创伤患者

在该组患者中，女性患者粗病死率(8.9% vs. 9.3%，P=0.912)、机械通气比率(14.4% vs. 13.1%，P=0.747)机械通气时间及住院时间与同龄男性相比均差异无统计学意义，但前者重症监护时间要明显高于后者，见表5。

表 5 45岁≤年龄≤55岁创伤患者结果变量的性别比较Table 5 Outcome comparison by gender in all patients with 45 ≤ age ≤ 55 years old
变量女性(n=70)男性(n=174)χ2/t值P值
住院时间(d,x±s)18.6±12.220.8±13.1-1.3630.174
重症监护时间(d,x±s)13.7±7.08.3±7.14.512＜0.01
机械通气时间(d,x±s)6.3±2.68.1±7.0-1.2520.217
机械通气 (例，%)13(14.4)31(13.1)0.1040.747
病死率 (例，%)8 (8.9)22 (9.3)-0.0120.912
表选项
2.2.4 年龄＞55岁创伤患者

在该组患者中，女性患者粗病死率(5.7% vs. 8.0%，P=0.787)、机械通气比率(5.7% vs. 11.5%，P=0.170)、机械通气时间及住院时间与同龄男性相比均差异无统计学意义，但女性患者重症监护时间要低于男性，见表6。

表 6 年龄＞55岁创伤患者结果变量的性别比较Table 6 Outcome comparison by gender in all patients with age＞55 years old
变量女性(n=70)男性(n=174)χ2/t值P值
住院时间(d,x±s)23.6±18.020.3±13.51.5310.127
重症监护时间(d,x±s)13.9±9.811.0±10.52.0520.041
机械通气时间(d,x±s)6.0±5.810.4±7.9-1.0310.314
机械通气 (例，%)4(5.7)20(11.5)1.8800.170
病死率 (例，%)4 (5.7)14(8.0)0.3970.787
表选项
2.2.5 多元Logistic回归分析

多元Logistic回归模型分析性别因素与创伤患者病死率的独立相关性，模型控制的混杂变量包括：年龄、BMI、低血压(SBP≤90 mmHg)发生率、创伤机制、创伤严重程度(ISS评分)、头颈部AIS评分、腹部AIS评分、入院时GCS评分及是否合并慢性疾病(表7)。结果显示，女性患者病死率明显低于男性(OR=0.21，95%CI：0.07~0.64，P=0.006)。年龄亚组分析发现，这种性别差异同样存在于18岁≤年龄≤45岁患者中(女性vs.男性 OR=0.15，95%CI：0.04~0.67，P=0.012)，但在45岁≤年龄≤55岁(OR=1.10，95%CI：0.36~2.82，P=0.980)及年龄≥55岁(OR=0.67，95%CI：0.21~2.15，P=0.504)的患者中，女性患者病死率与男性相比均差异无统计学意义，见图2。

表 7 创伤患者死亡危险因素的Logistic回归分析Table 7 Logistic regression models for mortality
变量P值OR95%CI
性别(女性vs. 男性)0.0060.210.07~0.64
BMI0.3490.990.97~1.01
SBP(≤ 90 vs.＞90 mmHg)0.7041.080.73~1.60
年龄(< 50 vs.≥50岁)0.0370.430.20~0.95
创伤机制＜0.010.070.03~0.19
合并症(有vs. 无)0.0582.790.97~8.04
ISS(< 25 vs.≥25)＜0.016.863.23~14.57
头颈部AIS(≥3 vs.< 3)0.0231.191.02~1.38
腹部AIS(≥ 3 vs.< 3)0.5090.920.71~1.88
GCS(≤ 8 vs.＞8)＜0.010.050.02~0.12
注：BMI 体质量指数; SBP 低血压
表选项
图 2 多元Logistic回归分析不同年龄段女性患者与男性患者病死率的比值(OR) Fig 2 Odds Ratio(OR) associated with gender (female vs. male) for mortality in patients with different age range
图选项
3 讨论

本研究结果显示，严重创伤患者病死率存在明显的性别差异，女性患者病死率比男性低78%(OR=0.21，95%CI：0.07~0.64，P=0.006)。而且，这种差异在18岁≤年龄＜45的患者中更加明显(女性vs.男性OR=0.15，95%CI：0.04~0.67，P=0.012)。45岁≤年龄≤55岁(OR=1.10，95%CI：0.36~2.82，P=0.980)及年龄＞55岁(OR=0.67，95%CI：0.21~2.15，P=0.504)的患者中，女性患者病死率与男性相比均差异无统计学意义。这与之前Haider等[5]的研究结果相一致。该研究表明育龄期(13~64岁)女性患者病死率比同龄男性患者低14%，而育龄期前(0~12岁)及绝经后(≥65岁)女性患者病死率与同龄男性相比均差异无统计学意义。

动物研究证实，雌激素对创伤后机体具有保护作用，它能够增强创伤后机体免疫反应，改善心输出量及心脏做功，增加循环血量及肠道血流灌注[13, 14, 15]。另外还有研究发现雌激素对脂多糖诱导的急性肺损伤也具有保护作用[16]。研究表明，女性平均绝经年龄约为50岁[17, 18]，绝经后女性身体各项生理水平发生明显变化，体内雌激素水平明显下降，而雄激素水平不变[19]。育龄期女性患者雌激素水平明显高于同龄男性患者，对创伤预后起到一个保护作用，其病死率也就明显低于后者，这与本研究显示的18岁≤年龄＜45女性患者病死率明显低于同龄男性的结果相一致；随着年龄的增加，绝经后的女性患者体内雌激素水平明显下降，相应的其对机体的保护作用也相对减弱，预后优势也逐渐减弱，这反映在本研究中即年龄＞55岁严重创伤患者病死率性别差异消失。

另外，还有研究发现，男性随着年龄的增加其体内雄激素水平会逐渐下降[20]，而且动物研究也发现，雄激素会诱发创伤后机体的免疫反应及各脏器功能的抑制作用[21]，因此，男性创伤患者随着年龄的增加体内雄激素水平逐渐下降，相应的其对机体免疫反应及各脏器功能的抑制作用也就减弱，预后得到改善，男性与女性创伤患者病死率的差异性也就逐渐消失。

然而，Dossett 等[22]收集创伤患者入ICU 48 h的血标本，检测其性激素水平的变化。结果显示，死亡患者血浆雌激素水平明显高于生存患者。May 等[23]研究也得到相同的结果，他还发现现雌二醇水平高于100 pg/mL的患者病死率是雌二醇水平为45 pg/mL患者的4.6倍。上述结论与本研究结果正好相反，但这两项研究仅分析了创伤患者单一时间点(入院后48 h)雌激素水平与患者病死率的相关性，患者创伤早期雌激素水平及其后续动态变化的检测可能会为进一步分析性激素水平变化与创伤患者预后的相关性提供更全面、更可靠的理论依据。

本研究发现严重创伤患者病死率存在明显的性别差异，而且这种差异只存在于18岁≤年龄＜45岁的患者中 ，45岁≤年龄≤55岁及年龄＞55岁的女性创伤患者病死率与男性相比差异无统计学意义。本结果表明性激素水平变化可能是创伤患者预后性别差异的重要影响因素。还需要作进一步的前瞻性研究，分析患者创伤后血浆雌激素水平的动态变化趋势及创伤后第一时间雌激素水平与病死率的相关性，进一步明确性激素水平变化对严重创伤患者预后的影响作用，从而探索新颖的、有效的治疗措施来改善创伤患者预后，降低患者病死率。

研究局限性：(1)本研究为一项回顾性研究，无法明确女性患者是否绝经，无法进行精确的分析；(2)该研究样本量较小，无法进行更进一步的亚组分析。同时本研究也存在一些优越性：属于单中心回顾性研究，患者治疗方面的同质性好，数据可比性强。

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