川崎病(Kawasaki diseases,KD) 又称皮肤黏膜淋巴结综合征，是一种急性自限性全身性血管炎综合征，主要发生在婴幼儿，病因仍不明确，发病机制认为与各种因素激活巨噬细胞、单核细胞等，导致体内过度的炎症反应，产生大量具有生物学效应的炎症因子有关^[1]。

患儿男，1岁4个月，因“发热1周，皮疹4 d”入院。患儿入院1周前出现发热，伴眼红，4 d前出现双侧膝关节出现红色斑丘疹，不痒，遂至本院门诊，先后予“红霉素、阿奇霉素”各治疗1 d，仍发热，皮疹未退，并出现口唇皲 裂，诊断“川崎病”，予“丙种球蛋白1 g/(kg·d)” 静滴及“阿司匹林40 mg/(kg·d)”口服后未见好转，拟“川崎病”收住入院。入院查体：神清，反应可，双眼球结膜无充血，全身皮肤散在红色斑丘疹，高于皮面，压之褪色，肛周皮肤略红，无脱皮，手足指趾端硬肿，无脱皮，双侧颈部可及数枚肿大淋巴结，右侧较大者1.5 cm×1.5 cm，活动尚可，有触痛，颈软，呼吸平，口唇皲裂，杨梅舌，咽充血，扁桃体Ⅱ°肿大，听诊双肺呼吸音粗，未及干湿啰音，心律齐，未及心杂音，腹软，无压痛，肝脾肋下未及肿大，神经系统检查正常。入院前检查：血 常规:白细胞计数10.01×10⁹ L^-1，淋巴细胞28.7%，中性粒细胞56.5%，血红蛋白10⁹ g/L，血小板计数279×10⁹ L^-1，超敏C蛋白71 mg/L，前降素原＜0.5 ng/mL。

入院后辅助检查：血常规(五分类)+幼稚:白细胞计数 5.35 ×10⁹ L^-1，淋巴细胞 58.9 %，中性粒细胞 24.7 %，血红蛋白 106 g/L，血小板计数 293 ×10⁹ L^-1，超敏C反应蛋白 108 mg/L；红细胞沉降率测定: 82 mm/h；细胞因子流式测定(20140701):IL-4 5.6 pg/mL，IL-6 150.1 pg/mL，IL-10 5.1 pg/mL；MP+CP+LG抗体测定阴性；血气、生化、凝血谱、免疫球蛋白、(CD)检测(T、B、NK细胞)均正常，血培养、结核抗体阴性；心电图、胸片、腹部B超均正常；心超：左冠状动脉内径0.22 cm(LCA/AO=0.16)，右冠状动脉内径0.19 cm，心功能正常；1周复查心超：左冠状动脉内径0.17 cm(LCA/AO=0.13)，右冠状动脉内径0.12 cm；2周复查心超：左冠状动脉内径0.18 cm，右冠状动脉内径0.15 cm。

入院后治疗经过：入院后(病程第7天)继续予静滴丙种球蛋白1 g/(kg·d)、阿司匹林40 mg/(kg·d)口服，患儿体温波动在36.5～38.3℃，病程第12天再次静滴丙种球蛋白1 g/(kg·d)，仍有发热，病程第13天加用甲强龙4 mg/(kg·d)静滴，双密达莫口服，次日体温退至正常，手足硬肿好转，体温正常3 d后又发热，手足硬肿再次加重，指端出现蜕皮，复查血常规:白细胞计数 31.99 ×10⁹ L^-1，淋巴细胞 17.4 %，中性粒细胞 76.8 %，血红蛋白 101 g/L，血小板计数 749 ×10⁹ L^-1，超敏C反应蛋白 75 mg/L，红细胞沉降率测定(ESR) 90 mm/h，加用英夫利西单抗静滴5 mg/(kg·d)，次日即体温正常，手足硬肿好转，甲强龙减为2 mg/(kg·d)。4 d后复查血常规:白细胞计数 16.29 ×10⁹ L^-1，淋巴细胞 63.6 %，中性粒细胞 31.3 %，血红蛋白 109 g/L，血小板计数 703 ×10⁹ L^-1，超敏C反应蛋白 6 mg/L，红细胞沉降率测定(ESR) 90 mm/h。

2 结果

出院随访，带强的松、阿司匹林口服。随访1周时所有炎症指标均已恢复正常，血沉、血小板正常，停激素。后期随访体温正常，症状未再反复，炎症指标一直维持正常。

炎症因子如白介素(interleukin,IL)-1、IL-2、IL-6、TNF-α(肿瘤坏死因子a)、TNF-γ、自由基、G-CSF(粒细胞集落刺激因子)等在全身性血管炎、血管损伤中发挥重要作用。约20%～25%未经治疗的患儿发生冠状动脉损害，是目前儿童获得性心脏病的最常见原因，也是KD致死或致残的主要原因^[2]。尽管在病程10 d内给予正规的大剂量IVIG联合阿司匹林治疗已大大减少了冠状动脉瘤风险，但仍有5%左右患者发展成冠状动脉损害^[3]。然而约15%～25%患者对丙种球蛋白治疗反应不敏感，表现为丙种球蛋白初始治疗后仍持续发热(时间>36 h，体温> 38℃)，或者再次出现发热，临床症状无改善。此类患者冠状动脉受累风险明显增加，易发生巨大冠状动脉瘤(直径>8 cm)，并发动脉瘤栓塞、冠状动脉狭窄及心肌梗死，需要终身随访及抗凝、抗血小板治疗^[4]。因此，对IVIG无反应型KD患儿积极抗炎治疗，预防冠状动脉损伤尤为重要。对于IVIG治疗不敏感KD患者，目前较为认同的方式可考虑重复使用IVIG(2 g/kg)1次。如仍发热不退，可采用糖皮质激素类药物(如大剂量甲基强的松龙冲击)、免疫抑制剂(如CTX、MTX、环孢素)、生物制剂(如抗TNF-α单克隆抗体、抗IL-1受体、抗CD20单克隆抗体)、他汀类药物、血浆置换等^{[5, 6]}。

英夫利西单抗属于TNF-α拮抗剂，一种人/鼠嵌和单克隆抗体，能够特异性结合TNF-α，目前临床主要用于治疗类风湿性关节炎和克隆恩病^[7]。Hui-Yuen等^[8]研究表明肿瘤坏死因子在川崎病急性期明显上升。肿瘤坏死因子能激活血管内皮细胞，引起中小动脉炎症，特别是冠状动脉。持续血管炎症是冠状动脉瘤的主要危险因素，治疗延迟及对IVIG无反应是冠状动脉瘤的最常见高危因素。英夫利西单抗在2004年首次报道用于治疗IVIG无反应型KD并获得疗效^[9]。近年来已有较多相关研究并获得疗效的报道^{[10, 11]}。Tremoulet等^[10]在2014年Lancet报道了一个临床3期的随机对照双盲试验，在KD患儿常规治疗基础上加用单剂(5 mg/kg)英夫利西单抗，发现英夫利西单抗作为KD的起始治疗，不能改变IVIG药物抵抗和预防冠状动脉瘤发生，但是可以缩短发热时间，更快降低炎症指标(如CRP、中性粒细胞和血沉)，减轻IVIG的输液反应，明显减少左冠状动脉前降支的Z评分。也有病例报道认为，英夫利西单抗对治疗冠状动脉瘤有效^[12]。

本例患儿符合IVIG无反应型KD的诊断，予以IVIG(3 g/kg)后，体温仍>38 ℃，加用甲泼尼龙4 mg/(kg·d))，体温正常3 d后又发热，并且再次出现症状加剧，炎症指标升高。应用英夫利西单抗5 mg/kg一次后，患儿体温快速降至正常，症状明显好转，白细胞、CRP明显下降，亦未出现输液反应，随访1周时所有炎症指标均已恢复正常，血沉、血小板正常，后期随访体温正常，症状未再反复，炎症指标一直维持正常。英夫利西单抗单剂治疗本例IVIG无反应型KD患儿是有效的。

英夫利西单抗目前临床主要用于治疗类风湿性关节炎和克隆恩病，常见低血压、呼吸困难、变态反应、恶心、震颤、抽搐、休克、容易感染及肿瘤风险增加等。但单剂用于难治性KD患儿，少报道。本例单剂英夫利西单抗治疗IVIG无反应型KD也未发现明显不良反应。