2026, Vol. 35
引用本文 |
2. 上海市老年医学中心，上海 201104
2. Shanghai Geriatric Medical Center, Shanghai 201104, China
急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome, ARDS）是由多种疾病诱发、以弥漫性肺泡毛细血管屏障损伤为特征的临床综合征[1-2]。ARDS作为常见的急危重症之一，在重症监护室（intensive care unit, ICU）患者中的发病率为10.4%[3]，然而这一疾病同时具有较高的漏诊率。根据LUNG-SAFE研究，35.8%的ARDS患者在ICU期间被漏诊，70%的患者被延迟诊断[3]。另一项以肺组织病理为金标准的研究，发现仅有不到50%的ARDS患者被明确诊断[4]。从Ashbaugh在1967年首次描述呼吸窘迫、低氧血症以及肺顺应性降低的疾病特征，到2023年ARDS全球新定义问世，该疾病的定义经历了多次调整[1-2, 5-7]，学界对其病理生理学认识及诊治理念也不断深化[8]。然而，目前对ARDS的诊断主要基于临床指标，尚缺乏高度灵敏和特异的生物标志物[9]；且现有研究大多聚焦于少数生物标志物的独立效能，较少探讨多种生物标志物与临床指标联合诊断的作用。因此，本研究基于涉及ARDS病理生理过程的多种生物标志物结合主要临床指标构建联合模型以识别ARDS患者和预测患者的预后。
1 资料与方法 1.1 研究对象收集2022年12月至2024年2月复旦大学附属中山医院重症监护室和急诊科病房收治的具有ARDS高危因素及疾病对照组（心源性肺水肿）患者。ARDS高危因素包括：（1）肺炎；（2）非肺源性脓毒血症；（3）重症急性胰腺炎；（4）手术或创伤；（5）吸入有毒有害的化学性物质；（6）误吸；（7）溺水；（8）大量输血等。本研究获得复旦大学附属中山医院医院伦理委员会的批准（NO：B2022-175）。根据柏林定义诊断标准分为ARDS组和非ARDS组[10]；根据28 d是否存活分为存活组和死亡组。
本研究经复旦大学附属中山医院医院伦理委员会批准，且所有临床检测指标均获得患者本人或其直系亲属知情同意（NO：B2022-175）。
1.2 研究方法 1.2.1 数据收集所有入组患者均于入院24 h内完成临床资料采集，包括：性别、年龄、ARDS危险因素、基础疾病（高血压、糖尿病、冠心病、脑卒中）、入院APACHEⅡ评分和SOFA评分、氧疗方式、动脉血二氧化碳分压、血清碳酸氢盐、乳酸、血红蛋白、中性粒细胞数、淋巴细胞数、血浆白蛋白、尿素氮、血清肌酐、C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）、降钙素原（Procalcitonin, PCT）、D-二聚体及氧合指数等。其中氧合指数收集入院24 h内最低值，其余检验指标为患者入院24 h首次实验室检查数据。
1.2.2 酶联免疫吸附试验法（Enzyme-Linked Immunosorbent Assays, ELISA）检测血清生物标志物水平使用促凝管对所有入组患者于入院24 h内采集外周血4 mL，4 ℃静置2 h后离心10 min（转速：3 000 r/min，温度：4 ℃），取上层血清至EP管，-80 ℃保存待后续集中检测。SP-D、SP-B、KL-6、sICAM-1、VEGF、Ang-2、IL-6、IL-8、TNF-α、ProteinC、PAI-1 ELISA试剂盒购自德国Thermo Fisher公司；IL-10、sTM、CC16、sRAGE ELISA试剂盒购自美国Abcam公司；sTNFR-1 ELISA试剂盒购自美国R&D Systems公司。使用美国Bio-Rad 680全自动酶标仪检测生物标志物浓度，操作步骤严格按照试剂盒说明书进行。
1.2.3 统计学方法统计分析使用SPSS 26.0和R4.2.0软件，制图使用R4.2.0软件。连续资料符合正态分布的变量以均数±标准差（x±s）表示，正态分布变量以独立样本t检验进行比较；偏态分布的变量以中位数加四分位数表示，偏态分布变量采用Mann Whitney U检验进行比较。两组患者的计数资料以数量和百分比表示，采用卡方检验进行比较。绘制受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve, ROC）评价血清生物标志物水平对ARDS的诊断效能。以是否发生28 d内死亡作为因变量，将Lasso回归筛选出的自变量纳入多因素二元Logistic回归模型。当P < 0.05时认为差异具有统计学意义。
2 结果 2.1 一般资料和研究分组本研究共纳入300例患者，其中ARDS组144例，非ARDS组156例，两组患者在年龄、性别及合并基础疾病方面差异无统计学意义，ARDS组入院APACHE Ⅱ和SOFA评分均较非ARDS组明显升高（P＜0.001）（表 1）。在ARDS存活组与死亡组中，性别及ARDS危险因素差异无统计学意义；死亡组年龄显著高于存活组（74岁vs. 68岁）；慢性基础疾病方面，两组患者在高血压、糖尿病、冠心病的合并率均差异无统计学意义，死亡组中合并脑卒中患者构成比显著高于存活组（19.12% vs. 7.89%）；死亡组和存活组患者的氧疗支持方式差异有统计学意义，死亡组更多接受无创（22.06% vs. 7.89%）和有创机械通气（27.94% vs. 14.47%），存活组更多接受高流量经鼻吸氧（77.63% vs. 50%）。死亡组的尿素氮（10.4 vs. 7.6）和D-二聚体（6.01 vs 3.57）显著高于存活组，氧合指数显著低于存活组（82.5 vs. 127）；APECHEⅡ评分（17 vs. 13）及SOFA评分（6.5 vs. 5.0）均显著高于存活组（表 2）。
| 指标 | ARDS组（n=144） | 非ARDS组（n=156） | P值 |
| 男性 | 99（68.75%） | 100（64.10%） | 0.395 |
| 年龄 | 71.0（61.3, 78.0） | 65.0（53.9, 76.4） | 0.104 |
| 基础疾病史 | |||
| 高血压 | 69（47.92%） | 89（57.05%） | 0.113 |
| 糖尿病 | 48（33.33%） | 52（33.33%） | 1.000 |
| 冠心病 | 29（20.14%） | 21（13.46%） | 0.121 |
| 脑卒中 | 19（13.19%） | 16（10.26%） | 0.428 |
| 入院评分 | |||
| APACHE Ⅱ | 14（12, 19） | 11（7, 14） | ＜0.001 |
| SOFA | 6（4, 9） | 4（2, 6） | ＜0.001 |
| 指标 | 死亡组（n=68） | 存活组（n=76） | P值 |
| 男性 | 45（66.18%） | 54（71.05%） | 0.529 |
| 年龄 | 74.0(67.0, 81.0) | 68.0(55.3, 75.0) | 0.001 |
| ARDS危险因素 | 0.663 | ||
| 肺部感染 | 55（80.88%） | 57（75.00%） | |
| 非肺源性脓毒症 | 8（11.76%） | 12（15.79%） | |
| 重症急性胰腺炎 | 5（7.35%） | 7（6.58%） | |
| 吸入性肺炎 | 0（0%） | 2（1.38%） | |
| 慢性基础疾病 | |||
| 高血压 | 38（55.88%） | 31（40.79%） | 0.070 |
| 糖尿病 | 27（39.71%） | 21（27.63%） | 0.125 |
| 冠心病 | 18（26.47%） | 11（14.47%） | 0.073 |
| 脑卒中 | 13（19.12%） | 6（7.89%） | 0.047 |
| 氧疗方式 | 0.002 | ||
| 无创机械通气 | 15（22.06%） | 6（7.89%） | |
| 高流量经鼻吸氧 | 34（50.00%） | 59（77.63%） | |
| 有创机械通气 | 19（27.94%） | 11（14.47%） | |
| 实验室检验 | |||
| 动脉二氧化碳分压 | 34.250(29.4, 41.0) | 32.650(28.5, 37.2) | 0.16 |
| 碳酸氢盐 | 21.750(18.5, 25.3) | 21.300(18.4, 24.0) | 0.579 |
| 乳酸 | 1.913(1.4, 2.6) | 1.620(1.4, 2.4) | 0.177 |
| 血红蛋白 | 113.000(97.3, 123.5) | 117.000(103.0, 134.8) | 0.122 |
| 中性粒细胞数 | 9.600(6.5, 15.3) | 8.400(5.9, 11.8) | 0.167 |
| 淋巴细胞数 | 0.600(0.3, 0.9) | 0.600(0.4, 0.9) | 0.444 |
| 白蛋白 | 30.500(29.0, 33.0) | 31.500(28.0, 36.0) | 0.199 |
| 尿素氮 | 10.400(6.2, 19.9) | 7.600(5.5, 12.8) | 0.024 |
| 血清肌酐 | 88.000(64.3, 182.5) | 72.000(61.0, 105.5) | 0.087 |
| C反应蛋白 | 87.600(42.3, 175.7) | 102.450(40.1, 218.1) | 0.336 |
| 降钙素原 | 0.515(0.2, 6.0) | 0.420(0.1, 5.1) | 0.324 |
| D-二聚体 | 6.010(2.0, 13.6) | 3.565(1.3, 8.0) | 0.031 |
| 氧合指数 | 82.500(67.5, 175.3) | 127.000(89.2, 181.3) | 0.011 |
| 入院评分 | |||
| APACHE Ⅱ | 17.000(13.0, 23.0) | 13.000(9.0, 17.0) | ＜0.001 |
| SOFA | 6.500(4.0, 10.8) | 5.000(3.0, 8.8) | 0.009 |
从ARDS组和非ARDS组中各随机抽取40例血清样本，进行16项生物标志物初筛。经检验，上述两组间Protein C、sICAM-1、Ang-2、SP-B、IL-8、IL-10、sTM、PAI1、VEGF、sRAGE、CC16共11项指标差异无统计学意义，SP-D、IL-6、KL-6、sTNFR-1、TNF-α在两组间差异有统计学意义（P＜0.05）（表 3）。在剩余220例患者中对初筛存在差异的5个生物标志物进行扩大样本量检测，并与初筛中随机抽样的检测数据进行整合。分析结果发现SP-D、IL-6、KL-6在两组间具差异有统计学意义（P＜0.05）；sTNFR-1、TNF-α在两组间差异无统计学意义（表 4）。同时本研究采用Logistic回归对ARDS诊断因素进行分析。单因素Logistic回归分析结果提示KL-6、SP-D、sTNFR-1、IL-6符合P＜0.10的筛选标准，将其进一步纳入多因素Logistic回归模型，结果表明KL-6（P＜0.001）、SP-D（P＝0.003）对ARDS具有诊断价值，OR值分别为1.001和1.030，回归方程为logit(p) = 0.0008162 ln (KL-6) + 0.0323045 ln(SP-D) –(-1.2402239)（表 5）。绘制KL-6、SP-D及两者联合诊断ARDS的ROC曲线（图 1）显示，KL-6、SP-D诊断ARDS的AUC分别为0.665（P＜0.001），0.678（P＜0.001），两者联合时为0.715（P＜0.001）。KL-6、SP-D及两者联合诊断ARDS的cut off值分别为1 092.669 U/mL、6.745 ng/mL、0.469；敏感度分别为0.458、0.681、0.563；特异度分别为0.846、0.622、0.782；阳性预测值分别为0.733、0.624、0.704；阴性预测值分别为0.629、0.678、0.660。
| 生物标志物 | ARDS组（n=40） | 非ARDS组（n=40） | P值 |
| SP-B（pg/mL） | 1.116(0.7, 1.3) | 1.017±0.553 | 0.411 |
| SP-D（ng/mL） | 16.092(5.6, 23.9) | 6.140(2.8, 12.0) | 0.002 |
| sTM（ng/mL） | 122.724(93.7, 223.8) | 107.788(88.1, 225.0) | 0.488 |
| KL-6（U/mL） | 703.1(278.3, 1932.2) | 438.8(195.3, 767.2) | 0.042 |
| IL-6（pg/mL） | 110.864(22.4, 587.7) | 22.673(7.5, 99.6) | 0.001 |
| IL-8（pg/mL） | 147.484(72.3, 235.4) | 156.296(76.5, 315.8) | 0.373 |
| IL-10（pg/mL） | 55.403(33.6, 86.3) | 42.627(15.8, 76.1) | 0.312 |
| TNF-α（pg/mL） | 41.413(33.1, 51.6) | 35.595±8.09 | 0.006 |
| sTNFR-1（pg/mL） | 4907.5(33.1, 6617.7) | 3215.3(2225.3, 5577.2) | 0.010 |
| CC16（ng/mL) | 87.656±22.655 | 84.875±20.254 | 0.600 |
| sRAGE（pg/mL） | 273.164(109.5, 816.7) | 408.319(106.2, 905.4) | 0.715 |
| PAI-1（ng/mL） | 121.254(81.5, 196.0) | 107.448(74.3, 176.1) | 0.679 |
| ProteinC（μg/mL） | 10.234(7.8, 17.9) | 9.831(7.2, 15.3) | 0.718 |
| sICAM-1（ng/mL） | 707.2(558.8, 849.3) | 718.309±272.080 | 0.859 |
| Ang-2（pg/mL） | 1465.9(777.6, 2327.5) | 1166.8(807.1, 2122.6) | 0.488 |
| VEGF（pg/mL） | 804.7(416.1, 1578.9) | 756.1(429.3, 1576.9) | 0.985 |
| 生物标志物 | ARDS组（n=144） | 非ARDS组（n=156） | Z值 | P值 |
| KL-6 | 989.926(499.2, 1729.8) | 590.244(343.3, 939.4) | -4.946 | < 0.01 |
| SP-D | 10.499(5.1, 19.7) | 4.886(2.5, 11.7) | -5.339 | < 0.01 |
| sTNFR-1 | 3278.180(2077.3, 3768.2) | 3145.528(1830.2, 3615.6) | -1.675 | 0.094 |
| TNF-α | 42.659(30.5, 57.9) | 36.935(27.0, 55.6) | -1.722 | 0.085 |
| IL-6 | 42.479(17.7, 89.2) | 28.886(12.2, 72.0) | -2.143 | 0.032 |
| 生物标志物 | 单因素 OR (95% CI) |
P值 | 多因素 OR (95% CI) |
P值 |
| KL-6 | 1.0008 (1.0005~1.0013) | < 0.001 | 1.0008 (1.0005~1.0012) | < 0.001 |
| SP-D | 1.04 (1.02~1.06) | < 0.001 | 1.03 (1.01~1.06) | 0.003 |
| sTNFR-1 | 1.0001 (0.9999~1.0003) | 0.054 | ||
| TNF-α | 1.0017 (0.9941~1.0100) | 0.654 | ||
| IL-6 | 1.0010 (0.9999~1.0023) | 0.082 |
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| 图 1 生物标志物单独及联合诊断ARDS的ROC曲线 Fig 1 ROC curves for the diagnosis of ARDS by individual and combined biomarkers |
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检测5个初筛存在差异的生物标志物在ARDS存活组与死亡组患者血清样本中的水平，结果显示，死亡组KL-6（P＜0.001）和sTNFR-1（P＜0.001）较存活组显著升高，其余差异无统计学意义（表 6）。以是否28 d内死亡为因变量的单因素Logistic回归分析提示KL-6、SP-D、sTNFR-1、IL-6符合P＜0.10的筛选标准，进入多因素Logistic回归，结果表明KL-6、sTNFR-1对ARDS患者预后具有预测价值，OR值均为1.001（表 7）。绘制KL-6、sTNFR-1及两者联合预测ARDS患者28 d死亡的ROC曲线（图 2），KL-6、sTNFR-1预测ARDS患者预后的AUC分别为0.824（P＜0.001），0.839（P＜0.001），两者联合时为0.8874（P＜0.001）。
| 生物标志物 | 死亡组（n=68） | 存活组（n=76） | P值 |
| KL-6 | 1532.852(1025.0, 2228.6) | 571.601(365.9, 1040.8) | ＜0.001 |
| SP-D | 11.580(5.0, 21.8) | 10.021(5.1, 18.4) | 0.405 |
| sTNFR-1 | 3760.869(3269.2, 5348.0) | 2300.406(1463.8, 3462.4) | ＜0.001 |
| TNF-α | 41.332(31.0, 51.6) | 44.394(30.3, 63.2) | 0.59 |
| IL-6 | 49.115(16.1, 111.1) | 37.258(18.2, 71.9) | 0.509 |
| 生物标志物 | 单因素 OR (95% CI) |
P值 | 多因素 OR (95% CI) |
P值 |
| KL-6 | 1.0008 (1.0005~1.0013) | < 0.001 | 1.0011 (1.0005~1.0018) | < 0.001 |
| SP-D | 1.04 (1.02~1.06) | < 0.001 | ||
| sTNFR-1 | 1.0001 (0.9999~1.0003) | 0.054 | 1.0012(1.0008~1.0018) | < 0.001 |
| TNF-α | 1.0017 (0.9941~1.0100) | 0.654 | ||
| IL-6 | 1.0010 (0.9999~1.0023) | 0.082 |
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| 图 2 生物标志物单独及联合预测ARDS患者28 d存活状态的ROC曲线 Fig 2 ROC curves for the prediction of 28-day survival status in ARDS patients by individual and combined biomarkers |
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根据Lasso回归，将ARDS死亡组和存活组患者的临床资料和生物标志物检测数据进行分析，筛选出年龄、血红蛋白、CRP、D二聚体、氧合指数、是否有脑卒中史、APACHEⅡ评分、KL-6和sTNFR-1等9个存在意义的指标（图 3）。进一步对上述指标进行多因素Logistic回归分析，结果显示CRP、D-二聚体、氧合指数、APACHE Ⅱ评分、KL-6和sTNFR-1等6个指标是ARDS患者预后的独立危险因素（P＜0.05）（表 8）。
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| 图 3 ARDS死亡组和存活组的Lasso回归分析 Fig 3 Lasso regression analysis of ARDS survival group and death group |
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| 指标 | OR (95% CI) | P值 |
| 年龄 | 0.2484 | |
| 血红蛋白 | 0.1497 | |
| C反应蛋白 | 0.9930(0.9868~0.9986) | 0.0217 |
| D-二聚体 | 1.1038(1.0430~1.1825) | 0.0017 |
| 氧合指数 | 1.0138(1.0050~1.0242) | 0.0074 |
| APACHEⅡ | 1.1613(1.0765~1.2673) | 0.0012 |
| 脑卒中 | 0.1342 | |
| KL-6 | 1.0017(1.0009~1.0027) | < 0.001 |
| sTNFR-1 | 1.0018(1.0011~1.0027) | < 0.001 |
根据多因素二元Logistic回归分析，以上述6个独立危险因素为自变量，以28 d内存活状态为因变量，构建临床指标联合生物标志物预测ARDS患者28 d内预后的列线图模型（图 4），C指数为0.944。Hosmer-Lemeshow拟合优度检验表明临床指标联合生物标志物模型具有较好的校准度（0.792），校准曲线显示联合模型预测概率和实际观察概率吻合度较好（图 5）。同时对该模型进行决策曲线分析（decision curve analysis, DCA）（图 6），结果显示在阈值内模型的净获益高于None线和All线，具有较好的临床实用性。
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| 图 4 临床指标联合生物标志物预后预测列线图模型 Fig 4 Prognostic nomogram model combining clinical indicators and biomarkers |
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| 图 5 临床指标联合生物标志物预后预测列线图模型的校准曲线 Fig 5 Calibration curve of the prognostic nomogram model combining clinical indicators and biomarkers |
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| 图 6 临床指标联合生物标志物预后预测列线图模型的决策分析曲线 Fig 6 Decision curve analysis of the prognostic nomogram model combining clinical indicators and biomarkers |
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ARDS发病机制纷繁复杂，涉及诸多病理生理学变化，仅依靠单一生物标志物难以对疾病诊断和预后评估发挥理想的临床作用。本研究基于ARDS发病机制研究进展，选择涵盖多个病理生理过程的16种生物标志物：肺泡上皮损伤相关（CC-16、KL-6、sRAGE、SP-B、SP-D）、肺泡血管内皮损伤相关[11]（Ang-2、PAI-1、sICAM-1、VEGF）、炎症风暴相关（TNF-α、sTNFR-1、IL-6、IL-8、IL-10）、凝血纤溶激活相关（protein C、sTM），比较其在ARDS及非ARDS患者中的差异。统计分析表明KL-6和SP-D具有一定的诊断价值，KL-6和sTNFR-1具有一定的预后预测价值。
尽管多项研究[10, 12-23]已报道这16种生物标志物均对ARDS具有诊断价值，本研究中Protein C、sICAM-1、Ang-2、SP-B、IL-8、IL-10、sTM、PAI-1、VEGF、sRAGE、CC16等11项指标显示阴性结果，这可能由于原发疾病不同导致ARDS患者之间存在高度异质性[24]。既往研究的对象常通过限制原发病来降低ARDS的异质性，如Fremont等构建了7种生物标志物组成的创伤相关ARDS诊断模型[15]。与不限制原发病的ARDS研究相比，原发病在ARDS患者中的构成差异可能导致了研究结果的显著差异。为减少原发病对ARDS生物标志物水平的影响，本研究选择了具有一定异质性的病例对照组，得以有效筛选出KL-6和SP-D这两个具有诊断价值的生物标志物。KL-6是一种存在于呼吸道上皮细胞的表面黏液中的糖蛋白，主要表达于肺泡Ⅱ型上皮细胞[25]。ARDS早期肺泡-毛细血管屏障受损，导致血清KL-6水平升高[26]。SP-D是由肺泡Ⅱ型上皮细胞合成和分泌的重要成分之一，是一种具有免疫调节作用的蛋白质，有助于维持肺泡结构稳定、提高肺顺应性；同时在激活肺泡巨噬细胞以帮助清除病原体方面发挥作用[27]。在炎症反应的过程中，机体可能会增加SP-D的合成和释放，以应对炎症的挑战；肺泡-毛细血管屏障的破坏和血管通透性的增加，也可导致SP-D从肺上皮屏障中漏出，进入血液循环，使得血清SP-D水平升高[21]。Determann等[28]研究表明KL-6和SP-D在ARDS患者中持续升高，与本研究结果一致。
本研究还发现联合KL-6和sTNFR-1具有预测ARDS患者预后的作用。TNFR-1是一种细胞表面受体，sTNFR-1是其可溶性形式，可在血清中检测出，与TNF结合后能够激活多种细胞信号通路，具有传递细胞存活信号能力，参与调节细胞增殖、凋亡和炎症反应等过程。ARMA试验结果表明，sTNFR-1水平的升高与ARDS患者的不良预后独立相关。Famous等[29]分析FACTT试验数据后发现，更高的sTNFR-1水平支持高炎症型ARDS诊断，该类患者更依赖呼吸机支持，且在长时程随访中病死率更高，与本研究结果相一致。如前所述，ARDS患者具有高度异质性，精准识别并尽早诊断对制定针对性治疗方案、改善患者预后都有重要的临床意义。本研究发现KL-6和SP-D、KL-6和sTNFR-1的联合应用与单个指标相比AUC更高，对疾病诊断、预后评估的效果均优于单独使用，为这一疾病诊疗过程中生物标志物的选择提供方向。
然而，目前ARDS的诊断标准更倾向于对临床指标的综合考量，将生物标志物水平与之有机结合具有一定可行性，借助联合模型可使ARDS疾病诊断及预后评估更加精准。在筛选并验证多种生物标志物诊断及预测效能的基础上，本研究构建由CRP、D-二聚体、氧合指数、APACHE Ⅱ评分等主要临床指标及KL-6、sTNFR-1等生物标志物组成的列线图模型，校准曲线和决策分析曲线均提示这一模型具有较好临床实用性，为ARDS患者生存结局提供直观可视化评估。
本研究尚存在一定的局限性：(1) 本研究为一项单中心研究，存在一定的选择偏倚；(2) 纳入的ARDS患者原发病组成不甚全面，肺部感染占比较高，未纳入创伤、外伤、溺水等原因所致ARDS患者，可能影响研究结果对ARDS患者总体的普适性；(3) 研究患者纳入时间跨度大，血清于后期统一检测，难以避免早期血清标本由于蛋白质降解导致的检测结果偏低；(4) 研究仅收集纳入患者入院24 h的样本进行血清生物标志物检测，未于疾病诊疗期间全程动态随访监测。在后续研究中可以逐步完善，进一步验证模型效能。
综上所述，KL-6、SP-D对ARDS具有一定的诊断价值，KL-6、sTNFR-1对ARDS患者预后有一定预测价值，同时将上述生物标志物与临床指标联合分析效果更佳，对临床决策及生存结局均有重要指导作用。
利益冲突 声明所有作者声明无利益冲突。
作者贡献声明 孙健：设计实验、数据收集、统计分析；孙湛，杨依霖：数据收集及整理；宋振举，徐斐翔：论文修改
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