破伤风是一种由破伤风梭状芽孢杆菌产生的外毒素引起的急性特异性感染性疾病，其核心病理机制是破伤风神经毒素通过逆向轴突运输进入中枢神经系统，导致抑制性中间神经元递质释放受阻，从而引发持续性肌强直与痛性痉挛^[1-2]。随着规范免疫接种的普及，我国新生儿破伤风的发病率已大幅下降，但非新生儿破伤风依然呈散发分布，病死率居高不下^[3-4]。根据最新诊疗规范，中度及以上破伤风患者须在重症监护环境中接受规范化管理，包括早期镇静与肌松治疗、气道保护、自主神经功能支持以及彻底清创等^[5-6]，如何在患者就诊时快速识别出该群体患者，则成为规范救治的关键因素。

本研究基于非新生儿破伤风患者的数据，旨在探索入院时可迅速识别具有进展风险的临床特征，并评估不同收治路径对患者预后的潜在影响。通过对门急诊分流与ICU救治流程的系统性分析，期望为建立更高效的重症早期识别机制与快速救治模式提供依据。

采用单中心回顾性队列研究设计，收集2009年8月至2024年7月期间在遵义医科大学附属医院收治的非新生儿破伤风患者的临床资料。

纳入标准：（1）年龄 > 28 d；（2）符合非新生儿破伤风诊断标准^[5]；（3）病例资料完整。

排除标准：（1）关键临床资料严重缺失，无法进行有效分析；（2）合并影响痉挛表现及神经功能评估的疾病（如癫痫、帕金森病、中风后遗症等）；（3）合并可能显著影响预后的严重慢性疾病（如终末期肾病、肝功能衰竭、恶性肿瘤等）。

根据结局分为生存组和死亡组，根据收治路径分为急诊直接入ICU组和经普通病房转入ICU组。

本研究经遵义医科大学附属医院伦理审查委员会批准（KLL-2024-702），本研究为回顾性收集病例资料且不涉及患者隐私，免除知情同意。

收集资料包括人口学资料（性别、年龄）、首诊科室、入院科室、入院时生命体征、发病至就诊时间、治疗措施[是否清创、人破伤风免疫球蛋白（human tetanus immunoglobulin, HTIG）使用情况、镇静/肌松/升压药应用情况]、并发症[如急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）]、ICU收治路径、住院天数及最终结局。

本研究的主要结局为院内死亡。次要结局为延迟进入ICU，即患者入院首诊后收入普通病房，后因病情加重转入ICU。

采用SPSS 29.0软件（IBM公司，Armonk，NY，美国）及R软件（version 4.4.1）进行数据处理与分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）描述，组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料则以中位数（四分位数）[M(Q₁, Q₃)]描述，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以例数和百分比表示，组间比较采用χ²检验或Fisher确切检验。

患者科室流转路径采用冲积图可视化呈现。为识别与预后相关的重要因素，应用Boruta特征选择算法构建多变量Cox比例风险模型^[7]；随后将筛选出的连续变量按中位数转换为二分类变量，进一步采用多因素Logistic回归分析其独立预测价值。入院心率的临界值通过Kaplan-Meier生存曲线与Log-rank检验进行探索，并通过二分Cox回归分析验证其预后区分能力。另建立以收治路径为因变量的多因素Logistic回归模型，探讨入院可获得高危特征对急诊直接收入ICU的影响。以P < 0.05为差异具有统计学意义。

共纳入130例非新生儿破伤风患者，见图 1。其中男性86例（66.2%），女性44例（33.8%），年龄59.0（46.2, 66.8）岁。生存组91例（70.0%），死亡组39例（30.0%）。两组患者在性别、年龄、入院体温及血压等方面差异均无统计学意义（均P > 0.05）。死亡组患者住院时间短于生存组（4.0 d vs. 17.0 d）。死亡组患者发病至就诊时间更长（4.0 d vs. 3.0 d），入院时心率较快（93.0次/min vs. 79.0次/min）。HTIG使用率总体为86.9%，其中死亡组低于生存组（74.4% vs. 92.3%）。镇静药、肌松药及升压药的使用率在死亡组均高于生存组。AKI的总体发生率为3.8%，死亡组的发生比例明显更高（10.3% vs. 1.1%）。此外，87例患者入院时已出现痉挛（66.9%），死亡组比例更高（79.5% vs. 61.5%）。见表 1。

图 1 研究对象筛选流程图 Fig 1 Flowchart of participants inclusion

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在130例患者中，99例（76.2%）首诊于急诊科，但仅22例（16.9%）经急诊评估后直接收入ICU；其余患者被收入普通病房，包括感染科或神经内科等。见图 2。普通病房治疗的108例患者中，有53例（49.1%）因病情进展需要转入ICU。经普通病房转入ICU组的病死率为56.6%，急诊直接入ICU组为40.9%，两组差异无统计学意义（χ²=1.534，P=0.215）。需要关注的是，在全部死亡病例中，有76.9%（30/39）来自普通病房初治的患者，该比例明显高于首诊后直接入ICU者（9/39）。见图 3。

图 2 130例非新生儿破伤风患者科室分布与ICU转入情况 Fig 2 Department distribution and ICU admission status of 130 non-neonatal tetanus patients

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注：A为入院途径与ICU转入情况；B为不同收治路径患者的病死率比较 图 3 不同收治路径非新生儿破伤风患者重症监护与死亡情况 Fig 3 ICU care and mortality in non-neonatal tetanus patients by admission pathway

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130例患者中共死亡39例。Boruta特征筛选提示住院时间、病情需要使用镇静药、入院时心率、发病至就诊时间、合并AKI以及入院时已发生痉挛为潜在关键变量。见图 4。进一步依据中位数将连续变量转化为二分类变量后进行多因素Logistic回归分析显示，住院时间 < 13 d（OR=5.254，P < 0.001）和发病至就诊时间≥3 d（OR = 2.479，P = 0.039）是导致死亡的独立危险因素，以中位数为界的心率分层与死亡未显示独立相关性（P=0.113），见表 2。进一步采用Kaplan-Meier生存曲线比较不同心率分层的总体生存情况，Log-rank检验提示多组生存曲线整体差异有统计学意义（Log-rank=17.87，P < 0.01），其中心率≥110次/min组的生存曲线下降更为明显。见图 5。为验证110次/min这一分界点的预后区分能力，本研究进行了Cox回归分析。结果显示，心率≥110次/min与死亡风险升高相关（HR=3.258, 95%CI: 1.487~7.137, P=0.003）。

注：基于Boruta算法的特征选择。横轴是每个变量的名称，纵轴是每个变量的Z值。箱形图显示模型计算期间每个变量的Z值。绿色框表示前6个重要变量，黄色框表示不确定变量，红色表示无关变量 图 4 Boruta筛选非新生儿破伤风Cox回归模型关键特征图 Fig 4 Boruta feature selection for key characteristics in the Cox Regression Model of non-neonatal tetanus

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注：基于等距分组的心率区间绘制Kaplan-Meier生存曲线，事件为入院后60 d内死亡，“+”表示删失（含60 d前失访及生存超过60 d者），组间比较采用Log-rank检验 图 5 不同心率分组破伤风患者的Kaplan-Meier生存曲线分析 Fig 5 Kaplan-Meier survival curve analysis of tetanus patients grouped by different heart rates

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以是否延迟进入ICU为因变量，纳入入院即可获得的变量进行多因素Logistic回归分析。结果显示，入院时已发生痉挛为影响收治路径的独立因素（OR = 0.077，95% CI: 0.009 ~ 0.653，P = 0.019），提示痉挛的出现有助于医师及时识别重症风险并直接转入ICU；而入院心率≥110次/min及发病至就诊时间≥3 d在本研究的收治路径中未显示独立相关性（均P > 0.05），提示其对分流差异的解释力有限，仍需进一步研究。见表 3。

本研究对130例非新生儿破伤风患者进行了系统性回顾，重点分析了入院时可快速获得的高危临床特征及不同收治路径对预后的影响。研究结果显示：入院时已发生痉挛、入院心率≥110次/min与发病至就诊时间≥3 d均提示患者病情更重，有助于急诊医生进行早期重症识别。此外，尽管本研究不同收治路径间的病死率差异无统计学意义（可能与样本量有限有关），但在全部死亡病例中，多数患者最初收治于普通病房，从侧面早期重症识别对预后具有重要影响。而非典型致伤途径也可能导致早期识别延误，例如皮肤挫擦伤、昆虫咬伤等^[8]。

经普通病房转入ICU患者病死率高于急诊直接入ICU者，提示中重度患者若未在早期及时识别并加强监护管理，可能因痉挛控制不充分、气道管理延误或毒素清除不彻底等原因导致病死率增加。重度患者住院时间较短、病死率较高进一步印证了早期干预的重要性。近年来研究显示，规范化的镇静及肌松策略、气道保护、免疫球蛋白使用、清创、营养支持及并发症预防等综合ICU管理，可显著改善预后^[9-10]。因此，有必要强化对可能快速进展为中重度破伤风患者的早期识别，确保具有高危特征的患者能够及时获得更为有效的干预与管理。本研究发现，入院已出现痉挛是促使患者直接入ICU的独立因素。这与既往研究结论一致，破伤风患者早期肌肉强直或痉挛提示毒素负荷重，与后续病情进展和不良结局密切相关，应尽早进入重症监护病房处置^[11]。此外，充分而及时的清创对于减少毒素产生具有关键作用，其实施时间及彻底程度将显著影响毒素负荷及后续病程^[5-6]。

本研究还观察到HTIG使用率较低的患者死亡风险更高，提示及时给予HTIG可改善结局。镇静与肌松管理同样是破伤风救治的核心环节。其中苯二氮䓬类药物为推荐的一线镇静方案，在重度或难治性痉挛中，可联合应用多种镇静药物及肌松剂以实现更有效的痉挛控制^{[6, 9, 12-13]}。而脑电双频指数监测有助于精准评估镇静深度，避免过度镇静^[14]；个案研究中显示，对于顽固性痉挛患者，鞘注巴氯芬可减少镇静药物的使用量，是潜在的补充治疗策略之一^[15]。

入院时心率增快与生存率下降显著相关。心动过速在破伤风中多为自主神经功能紊乱的早期表现，可由交感神经过度兴奋、循环波动或缺氧导致。最新的研究指出，自主神经功能障碍是破伤风患者死亡的主要机制之一，表现为血压快速波动、心动过速或心律失常等，并与不良结局相关^[16-17]。而在本研究中发现，入院时心率增快与发病至就诊时间延迟未显示与收治路径有显著性关联，这提示在既往的患者分流决策中，这两个与预后相关的重要指标往往被医生所忽视，并未作为收入ICU的重点观察指标。

此外，本研究表明，AKI的发生与非新生儿破伤风死亡风险显著相关。破伤风患者出现AKI可能与痉挛导致的横纹肌溶解、循环不稳定或继发性感染有关。这也提示，诊疗过程中应更加注重破伤风患者的液体管理和肾功能指标，早期给予有效干预^[18-19]。

尽管本研究提供了有价值的临床信息，但存在一定局限性。首先，本研究为单中心回顾性分析，样本量相对有限且病例时间跨度较长，诊疗方案的发展差异对结果可能造成偏倚影响。其次，部分社会经济因素及患者依从性因资料缺失未纳入分析，气道管理和清创等干预措施缺乏统一标准，可能引入未控制的混杂因素。因此，未来还需开展多中心、前瞻性研究以进一步验证本研究结论，为非新生儿破伤风的早期识别与规范化管理提供更为可靠的循证依据。

综上所述，中重度非新生儿破伤风延迟转入ICU可增加病死率。入院时已发生痉挛、心率≥110次/min以及发病至就诊时间≥3 d是早期识别高危非新生儿破伤风患者的关键临床特征，应作为门急诊直接收入ICU治疗的核心指标，有助于降低非新生儿破伤风患者的病死率。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明  周丹丹：数据收集、论文撰写、统计分析；伍玲玉、石莉莉、邓芳芳：数据整理；段海真、张天喜：统计分析；姜栩恒：论文修改；喻安永：研究设计、论文修改