2026, Vol. 35
引用本文 |
2. 首都医科大学附属北京朝阳医院急诊医学中心, 心肺脑复苏创新转化北京市重点实验室, 北京 100020;
3. 北京怀柔医院急诊科, 北京 101400
2. Emergency Medical Center, Beijing Chao-Yang Hospital, Capital Medical University, & Beijing Key Laboratory of Cardiopulmonary-Cerebral Resuscitation Innovation and Translation, Beijing 100020, China;
3. Department of Emergency Medicine, Beijing Huairou Hospital, Beijing 101400, China
凝血功能紊乱是脓毒症的常见并发症，发生率高达50%~70%，与患者不良预后有关[1]。与其他病因引起的凝血功能障碍不同，脓毒症相关凝血异常通常伴有纤溶系统的抑制。为此，国际血栓与止血学会于2017年提出了脓毒症凝血病（sepsis-induced coagulopathy, SIC）的概念[2]。研究发现，合并SIC的患者病死率更高、预后更差，早期识别SIC对指导抗凝治疗、改善患者临床结局具有重要意义[3-4]。然而，目前SIC的诊断主要依赖于已经发生恶化的凝血指标和序贯器官衰竭评分（sequential organ failure assessment, SOFA），尚缺乏能够早期识别的可靠方法。
全身炎症反应和血管内皮细胞损伤与活化，是触发和促进脓毒症患者凝血功能障碍的始动环节与核心机制[5-6]。一方面，白细胞介素（interleukin, IL）-1β、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）等促炎因子和趋化因子通过诱导组织因子表达、激活凝血因子Ⅻ等途径启动凝血级联反应[7]；另一方面，内皮细胞损伤不仅促进凝血系统激活，还导致抗凝与纤溶功能抑制，进一步加剧免疫血栓形成[5]。作为内皮损伤的关键标志物之一，血管生成素-2（angiopoietin-2, Ang-2）可破坏内皮稳态，促使其向促凝表型转化[7]。尽管已有研究证实，多种细胞因子和Ang-2在脓毒症中显著升高且与不良预后有关[8-9]，但其对SIC的预测作用尚不明确。因此，本研究旨在探讨Ang-2及细胞因子对SIC的早期预测效能。
1 资料与方法 1.1 研究对象本研究为前瞻性队列研究。连续收集2024年3月1日至2024年10月31日首都医科大学附属北京朝阳医院急诊抢救室收治的脓毒症患者作为研究对象。所有患者均依照脓毒症诊疗规范进行相关检查与标准化治疗，如抗感染治疗、控制感染源、液体管理、血管活性药物、糖皮质激素、预防应激性溃疡和静脉血栓、机械通气、肾脏替代治疗、控制血糖及营养支持等[10]。
纳入标准：符合脓毒症3.0诊断标准[11]；年龄≥18岁。
排除标准：活动性恶性肿瘤；72 h内重大创伤或手术；正在接受抗凝治疗；患有血液系统疾病或严重肝病、系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征等其他影响凝血功能或血小板的疾病；心肺复苏术后；妊娠或哺乳期。
本研究经首都医科大学附属北京朝阳医院医学伦理委员会审查通过（审批号：2024-科-834），所有受试者自愿参加，由受试者本人或其监护人知情同意。
1.2 研究方法 1.2.1 数据收集收集患者的年龄、性别、合并疾病、感染部位等一般情况，记录入院24h内白细胞计数（white blood cell, WBC）、C-反应蛋白（C-reactive protein, CRP）、降钙素原（procalcitonin, PCT）、纤维蛋白原、D-二聚体和乳酸的极值，以及细胞因子检测结果，包括IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12p70、IL-17、TNF-α和干扰素-γ（interferon-γ, IFN-γ），并行急性生理与慢性健康状况评分系统Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ, APACHE Ⅱ）评分和SOFA评分。入院24 h内采血时留取血清，放置在-80℃冰箱，集中检测Ang-2。
1.2.2 检测方法采用双抗体夹心法酶联免疫吸附试验检测血清中的Ang-2浓度，试剂盒由武汉云克隆公司生产。细胞因子的检测采用直接夹心法原理的免疫学方法与BD流式细胞仪检测分析，试剂盒由青岛瑞斯凯尔生物科技股份有限公司生产。
1.3 分组根据是否合并SIC将患者分为SIC组和非SIC组。SIC诊断标准[2]，依据国际标准化比值、血小板计数和SOFA评分中的呼吸、心血管、肝脏和肾脏部分计算，其总分为6分，得分≥4分即被定义为SIC（见表 1）。根据28 d存活情况将患者分为存活组和死亡组。
| 指标 | 0分 | 1分 | 2分 |
| 国际标准化比值 | ≤ 1.2 | (1.2, 1.4] | > 1.4 |
| 血小板计数（×109/L） | ≥150 | [100, 150) | < 100 |
| SOFA评分（分） | 0 | 1 | ≥2 |
| 注：SIC为脓毒症凝血病，SOFA评分为序贯器官衰竭评分中的呼吸、心血管、肝脏和肾脏部分之和 | |||
采用SPSS 26.0、MedCalc 19.3、R语言4.2.3和Graphpad Prism 9进行统计分析和绘图。本研究中的定量资料经Kolmogorov-Smirnov法进行正态性检验后，显示均为非正态分布，用中位数（四分位数）[M(Q1, Q3)]表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。无序分类资料用例数（百分比）表示，组间比较采用χ2检验。采用Spearman秩相关分析Ang-2和各细胞因子之间及其与SIC评分、SOFA评分和APACHE Ⅱ评分的相关性。由于本研究自变量较多，且自变量之间存在高度相关性，采用LASSO回归进行变量筛选，将筛选后的自变量纳入多因素Logistic回归，以分析SIC的影响因素。绘制受试者工作特征（receiver operator characteristic, ROC）曲线，计算曲线下面积（area under the curve, AUC）及95%CI。绘制生存曲线并用Log-rank法进行组间比较。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果共纳入235例患者，剔除资料不全者8例，最终纳入227例，其中男性146例（64.32%），女性81例（35.68%）；年龄75.00(68.00, 84.00)岁；有67例（29.52%）患者合并SIC，56例（24.67%）患者在28 d内死亡。
2.1 SIC和非SIC患者临床资料比较SIC和非SIC患者的年龄、性别、合并疾病和感染部位差异均无统计学意义（P > 0.05）。与非SIC患者相比，SIC患者的PCT、D-二聚体和乳酸水平较高（P < 0.001），纤维蛋白原水平较低（P < 0.05）。其Ang-2、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12p70、IL-17和IFN-γ水平高于非SIC患者（P < 0.05），但两组TNF-α水平差异无统计学意义（P > 0.05）。在疾病严重程度方面，SIC组病情更重，有更多的患者出现脓毒性休克和28 d死亡（P < 0.05），其SOFA评分和APACHE Ⅱ评分也均高于非SIC组（P < 0.05）。见表 2。
| 项目 | SIC组(n = 67) | 非SIC组(n = 160) | Z/χ2值 | P值 |
| 年龄（岁）a | 77.00 (69.50, 82.00) | 75.00 (68.00, 84.00) | -0.504 | 0.614 |
| 男性b | 45 (67.16) | 101 (62.13) | 0.336 | 0.562 |
| 合并疾病b | ||||
| 高血压 | 27 (40.30) | 81 (50.63) | 2.019 | 0.155 |
| 糖尿病 | 20 (29.85) | 66 (41.25) | 2.608 | 0.106 |
| 冠状动脉性心脏病 | 13 (19.40) | 43 (26.88) | 1.419 | 0.234 |
| 脑血管病 | 15 (22.39) | 41 (25.63) | 0.266 | 0.606 |
| 感染部位b | ||||
| 呼吸系统 | 54 (80.60) | 142 (88.75) | 2.662 | 0.103 |
| 消化系统 | 12 (17.91) | 24 (15.00) | 0.300 | 0.584 |
| 泌尿系统 | 9 (13.43) | 18 (11.25) | 0.215 | 0.643 |
| 其他 | 3 (4.48) | 2 (1.25) | 1.031 | 0.310 |
| 实验室指标a | ||||
| WBC（×109/L） | 10.10 (6.38, 13.45) | 11.60 (8.16, 14.58) | -1.917 | 0.055 |
| PCT（ng/mL） | 2.00 (0.30, 10.31) | 0.17 (0.05, 1.34) | -4.901 | < 0.001 |
| CRP（mg/L） | 82.00 (34.00, 137.00) | 58.00 (20.50, 120.50) | -1.598 | 0.110 |
| 纤维蛋白原（mg/dL） | 382.50 (261.55, 475.55) | 427.70 (331.75, 502.85) | -2.177 | 0.029 |
| D-二聚体（mg/L） | 3.92 (1.87, 8.30) | 2.19 (0.85, 4.44) | -3.944 | < 0.001 |
| 乳酸（mmol/L） | 2.10 (1.40, 3.10) | 1.30 (0.90, 2.25) | -4.069 | < 0.001 |
| Ang-2（ng/mL） | 4.74 (3.54, 8.12) | 3.14 (2.11, 4.91) | -4.859 | < 0.001 |
| IL-1β（pg/mL） | 6.80 (5.56, 8.16) | 5.69 (4.37, 6.91) | -3.628 | < 0.001 |
| IL-6（pg/mL） | 93.97 (24.07, 370.96) | 23.08 (5.96, 83.87) | -4.923 | < 0.001 |
| IL-8（pg/mL） | 32.67 (17.93, 115.03) | 14.32 (5.97, 35.20) | -4.858 | < 0.001 |
| IL-10（pg/mL） | 3.58 (1.59, 8.49) | 1.50 (1.01, 2.87) | -4.762 | < 0.001 |
| IL-12p70（pg/mL） | 1.95 (1.82, 2.20) | 1.86 (1.73, 2.01) | -2.723 | 0.006 |
| IL-17（pg/mL） | 9.63 (7.07, 19.14) | 7.98 (6.12, 13.36) | -2.750 | 0.006 |
| TNF-α（pg/mL） | 5.29 (4.53, 6.03) | 5.14 (4.59, 5.80) | -1.024 | 0.306 |
| IFN-γ（pg/mL） | 0.83 (0.55, 4.68) | 0.58 (0.40, 1.99) | -2.686 | 0.007 |
| 疾病严重程度 | ||||
| 脓毒性休克b | 21 (31.34) | 19 (11.88) | 12.330 | < 0.001 |
| SOFA评分（分）a | 6.00 (4.00, 9.00) | 4.00 (2.50, 6.00) | -5.478 | < 0.001 |
| APACHE Ⅱ评分（分）a | 17.00 (13.00, 23.50) | 14.00 (12.00, 18.50) | -2.362 | 0.018 |
| 28 d死亡b | 23 (34.33) | 33 (20.63) | 4.772 | 0.029 |
| 注：a为M(Q1, Q3)，b为例数（%）；SIC为脓毒症凝血病，WBC为白细胞计数，PCT为降钙素原，CRP为C-反应蛋白，Ang-2为血管生成素-2，IL为白细胞介素，TNF-α为肿瘤坏死因子-α，IFN-γ为干扰素-γ，SOFA评分为序贯器官衰竭评分，APACHE Ⅱ评分为急性生理与慢性健康状况评分系统Ⅱ评分 | ||||
Ang-2及IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12p70、IL-17均与SIC评分有较好的相关性（均P < 0.05）。疾病严重程度方面，Ang-2及IL-6、IL-8、IL-10、IL-12p70、IL-17、IFN-γ与SOFA评分和APACHE Ⅱ评分的相关性均较好（均P < 0.05），而IL-1β与SOFA评分有相关性的同时（P =0.004），与APACHE Ⅱ评分没有明显的相关（P > 0.05）。Ang-2与IL-6、IL-8、IL-10和IL-12p70有明显相关（均P < 0.05），与此同时，大部分细胞因子之间也存在明显的相关性，尤其是IL-1β与IL-8、IL-12p70的相关系数分别达到了0.595和0.622，IL-6与IL-8、IL-10的相关系数为0.595和0.620，IL-8与IL-10、IL-12p70的相关系数高达0.704和0.571（均P < 0.05）。见图 1。
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| 图 1 Ang-2、细胞因子和各评分之间的相关性分析 Fig 1 Correlation analysis between Ang-2, cytokines and different scores |
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由于本研究自变量较多，且自变量之间、尤其是部分细胞因子之间存在高度相关性，我们使用了LASSO回归进行变量筛选，将单因素分析中P < 0.10的生物标志物纳入LASSO回归，选用lambda.1se为最优值，最终Ang-2、IL-6、IL-8、D-二聚体和乳酸纳入分析。见图 2。
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| 图 2 LASSO回归筛选自变量 Fig 2 Variable selection using LASSO regression |
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将LASSO回归筛选出的自变量纳入多因素Logistic回归，采用Forward: LR逐步回归法，分析SIC的影响因素，结果显示：Ang-2（OR=1.205, 95%CI: 1.079~1.345）、IL-8（OR=1.001, 95%CI: 1.000~1.003）和D-二聚体（OR=1.139, 95%CI: 1.034~1.254）是SIC发生的独立预测因素（P < 0.05）。见表 3。
| 变量 | β | SE | Wald | P值 | OR | 95%CI |
| Ang-2 | 0.186 | 0.056 | 11.002 | 0.001 | 1.205 | 1.079~1.345 |
| IL-8 | 0.001 | 0.001 | 5.060 | 0.024 | 1.001 | 1.000~1.003 |
| D-二聚体 | 0.130 | 0.049 | 7.020 | 0.008 | 1.139 | 1.034~1.254 |
| 注：SIC为脓毒症凝血病，Ang-2为血管生成素-2，IL-8为白细胞介素-8 | ||||||
以非参数法构建Ang-2、IL-8、D-二聚体和联合变量预测SIC的ROC曲线（见图 3）。Ang-2、IL-8、D-二聚体的AUC分别为0.705（95%CI: 0.641~0.763）、0.705（95%CI: 0.641~0.763）和0.666（95%CI: 0.601~0.727），比较差异无统计学意义（均P > 0.05），三者联合将提高其预测价值，AUC为0.751（95%CI: 0.689~0.806）。取约登指数最大切点为最佳截断值，Ang-2预测SIC的最佳截断值为3.69 ng/mL，敏感度为0.746，特异度为0.613；IL-8预测SIC的最佳截断值为19.40 pg/mL，敏感度为0.731，特异度为0.625；D-二聚体预测SIC的最佳截断值为2.38 mg/L，敏感度为0.687，特异度为0.575。见表 4。
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| 图 3 Ang-2、IL-8和D-二聚体及联合变量预测SIC的ROC曲线 Fig 3 ROC curves of Ang-2, IL-8, D-dimer and their combinations for predicting SIC |
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| 变量 | AUC(95%CI) | P值 | 最佳截断值 | 敏感度 | 特异度 | 约登指数 |
| Ang-2 | 0.705 (0.641, 0.763) | < 0.001 | > 3.69ng/mL | 0.746 | 0.613 | 0.359 |
| IL-8 | 0.705 (0.641, 0.763) | < 0.001 | > 19.40pg/mL | 0.731 | 0.625 | 0.356 |
| D-二聚体 | 0.666 (0.601, 0.727) | < 0.001 | > 2.38mg/L | 0.687 | 0.575 | 0.262 |
| D-二聚体+IL-8+Ang-2 | 0.751 (0.689, 0.806) | < 0.001 | > 0.32 | 0.612 | 0.800 | 0.412 |
| 注：Ang-2为血管生成素-2，IL-8为白细胞介素-8，SIC为脓毒症凝血病 | ||||||
根据ROC曲线所确定的最佳截断值对患者进行分组，分组依据为Ang-2是否升高、IL-8是否升高以及D-二聚体是否升高。随后绘制生存曲线并开展组间比较，结果显示，Ang-2（χ2 = 16.67，P < 0.001）、IL-8（χ2 = 12.78，P < 0.001）或D-二聚体（χ2 = 10.20，P = 0.001）升高的患者，其28 d生存率相对较低。与非SIC患者相比，SIC患者的预后也更差（χ2 = 5.224，P = 0.022）。见图 4。
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| 图 4 28 d生存情况比较 Fig 4 Comparison of 28-day survival status |
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现有研究证实，Ang-2水平升高与脓毒症患者的病情严重程度及死亡风险增加密切相关。与非脓毒症患者相比，脓毒症患者的Ang-2水平显著升高，合并脓毒性休克患者的Ang-2水平明显高于其他脓毒症患者[12]。同样，合并急性呼吸窘迫综合征或急性肾损伤的脓毒症患者，其Ang-2水平也显著升高[13-14]。在一项包含4 703例脓毒症患者的Meta分析中，不同随访时间、标本来源、研究类型及地区的研究结果均显示，死亡组Ang-2水平显著高于存活组，Ang-2是脓毒症患者死亡的危险因素（OR=1.16, 95%CI: 1.09~1.23），其预测成年脓毒症患者死亡的AUC为0.76（95%CI: 0.70~0.82）[9]。与这些结论一致，本研究发现，Ang-2升高的脓毒症患者28 d死亡风险显著增高，而且其与SIC的发生密切相关。
Ang-2是连接炎症、微循环障碍和凝血异常的核心分子，由内皮细胞特异性表达，储存于韦-帕氏小体内，在缺氧或炎症状态下迅速释放，介导Tie-2信号改变，在破坏内皮稳定性与血栓形成中起关键作用[15-16]。这种信号改变早于SIC的发生，因此，Ang-2预测SIC具备病理生理学基础[17]。本研究结果显示，Ang-2不仅是SIC的独立影响因素（OR=1.205, 95%CI: 1.079~1.345），也显示出良好的预测价值（AUC=0.705, 95%CI: 0.641~0.763）。Statz等[18]发现，合并显性弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation, DIC）的脓毒症患者Ang-2水平明显升高，其预测显性DIC的AUC为0.8292，优于SOFA评分、APACHE Ⅱ评分和APACHE Ⅲ评分。本研究进一步证实，Ang-2不仅是脓毒症继发DIC的预测指标，而且可更早地识别其前驱状态——SIC。这提示Ang-2对脓毒症凝血紊乱具有更早期的预警价值，为临床干预争取了关键时间窗。
IL-8又称作CXCL8，是一种CXC家族趋化因子，主要由单核/巨噬细胞等免疫细胞及内皮细胞在炎症刺激下产生，可强效地招募并激活中性粒细胞至感染或损伤部位，从而在急性炎症反应中发挥重要作用[19-20]。研究发现，IL-8水平与脓毒症患者的病情严重程度密切相关，脓毒性休克患者的IL-8水平显著升高，且其升高与28 d死亡风险独立相关[21]。从机制上讲，IL-8不仅可以通过结合CXCR1/2介导中性粒细胞的趋化、粘附和迁移，在高浓度或信号失调时，还会促进中性粒细胞脱颗粒及中性粒细胞胞外诱捕网的产生，且该过程更依赖活性氧的生成，而中性粒细胞胞外诱捕网的DNA骨架和组蛋白能直接激活凝血因子Ⅻ，并为血栓形成提供支架，从而形成免疫-血栓的正反馈回路[22-23]。此外，IL-8与炎症细胞以及其他炎症介质协同作用，直接导致血管内皮细胞的激活与损伤，进而激活凝血系统，同时伴随抗凝和纤溶途径的抑制，最终导致SIC的发生[24]。但是，目前国内外鲜有关于IL-8与SIC关系的报道，本研究证实了IL-8是SIC发生的独立预测因子，并验证了IL-8与脓毒症患者短期预后的关系。值得注意的是，尽管单因素分析显示SIC患者的IL-1β、IL-6、IL-10、IL-12p70、IL-17和IFN-γ水平显著升高，且相关分析提示这些细胞因子多数与SIC评分呈显著正相关，但在多因素模型中，它们均未能成为独立的预测因子。这很可能是因为，在脓毒症初期，这些细胞因子与IL-8共同受NF-κB等上游信号通路的协调激活，是“全身炎症反应”整体状态的体现，彼此之间存在高度共线性[24]。本研究数据也支持这一点：IL-8与IL-1β、IL-6、IL-10和IL-12p70均呈现较强的相关性，相关系数高达0.571至0.704。
本研究中，Ang-2、IL-8和D-二聚体单一指标预测SIC的AUC为0.666~0.705，但三者联合后AUC提升至0.751，提示联合检测能更全面地体现SIC的多重病理生理过程，从而提高早期识别高危患者的能力。这一联合模型整合了内皮功能障碍、细胞因子释放及凝血激活三方面的标志物，与SIC的发生机制高度吻合，印证了SIC是“免疫—内皮—凝血”三方交互紊乱的结果[5]。如前文所述，Ang-2和IL-8水平升高会激活凝血系统，继发形成的血栓又会反过来加重局部炎症反应与内皮损伤。此外，Ang-2与IL-8之间存在双向调控作用：Ang-2能够直接诱导IL-6和IL-8的合成[25]；IL-8作为促炎因子，可上调IL-1β与TNF-α的表达[8]，后者又可进一步促进Ang-2的释放[17]。但三者联合对SIC预测的AUC值仍不尽满意，尚需进一步探索新的标志物，比如Syndecan-1、血栓调节蛋白等与Ang-2有着不同作用机制的血管内皮标志物[26]，构建更多指标、乃至多模态模型可能会增强预测效能。
本研究尚存在一定的局限性：首先，这是一项单中心观察性研究，样本量较小，结论的外部有效性需要在大规模、多中心的前瞻性队列中加以验证。其次，生物标志物水平仅在入组时进行了单次检测，缺乏动态监测数据，因此无法评估其变化趋势对SIC预测和预后的价值。后续我们拟扩充病例数量，对Ang-2和IL-8等标志物进行动态监测，评估其对SIC发生发展的影响。最后，尽管研究使用了LASSO回归来减少共线性的影响并筛选变量，但仍可能存在未被充分考虑的混杂因素，这或许会对结果解释产生一定影响。
总之，本研究发现，SIC患者血清中Ang-2及多种细胞因子水平均显著升高，包括IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12p70、IL-17和IFN-γ，这些细胞因子间存在普遍而显著的相关性。多因素Logistic回归分析显示，Ang-2、IL-8和D-二聚体是SIC发生的独立影响因素。三者独立预测SIC的AUC差异无统计学意义，联合检测可提高其预测价值。此外，合并SIC或者Ang-2、IL-8、D-二聚体水平升高的脓毒症患者，28 d死亡风险均显著增加。综上所述，Ang-2、IL-8和D-二聚体是SIC的独立预测因素，联合检测有助于更早期、更准确地识别可能发生SIC的患者，从而为及时启动针对性监测和干预治疗提供依据，有助于改善患者预后。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 李俊玉：实验设计、采集数据、分析数据、文章撰写；赵海洋、张超：采集数据和材料支持；王娜：文章修改和行政支持；郭树彬：实验设计、对文章内容作批评性审阅和行政支持与指导；腾飞：采集数据、文章修改、支持性贡献
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