急性心肌梗死（acute myocardial infarction, AMI）是急诊科最常见的急危重症之一。《中国心血管健康与疾病报告》的数据显示，我国城市和农村地区AMI的病死率从2001年到2021年整体呈逐年上升趋势^[1]。除此之外，患者在发生AMI后出现心血管不良事件的风险较高，既往研究显示ST段抬高型AMI患者7 d内发生心力衰竭的概率可达19.3%^[2]。这无疑给家庭与社会带来了巨大的负担，也说明临床亟需完善AMI的治疗策略，以改善患者的预后。

铁死亡是一种新型的细胞死亡方式，其特征是铁代谢来源的脂质过氧化产物和活性氧（reactive oxygen species, ROS）的积累^[3]。研究表明，铁死亡参与多种心血管疾病的进程，如AMI、动脉粥样硬化、缺血性心脏病及糖尿病心肌病等^[4]。此外，有证据显示心肌细胞铁死亡是AMI的核心病理生理机制之一^[5]，但其调控网络尚未完全阐明，且目前靶向心肌细胞铁死亡治疗AMI的相关策略仍处于基础研究阶段。因此，本文将深入探讨AMI与铁死亡的关系，旨在为AMI的治疗提供思路。

1 AMI中心肌细胞铁死亡的发生和调控机制 1.1 铁代谢失衡

铁代谢失衡是导致铁死亡的核心因素之一，这主要由铁摄入过多或铁蛋白自噬异常增加引起。转铁蛋白受体1（transferrin receptor protein 1, TFR1）是调节细胞内铁代谢的关键膜蛋白，它通过与转铁蛋白结合介导铁的摄入^[6]。在生理状态下，细胞对铁的摄入、利用、储存和排出过程会保持动态稳定，以维持细胞内的铁代谢平衡。然而，在AMI发生后，缺血缺氧会诱导心肌细胞中TFR1表达显著升高，引起铁摄入过多，导致细胞内铁过载，促使ROS大量生成，从而诱导心肌细胞铁死亡并加剧心肌损伤^[7]。除此之外，核受体共激活因子4（nuclear receptor coactivator 4, NCOA4）调控的铁蛋白自噬过程也对维持铁代谢平衡有着至关重要的作用^[8]。NCOA4在AMI进程中被激活，随后与铁蛋白结合并促进其递送至溶酶体降解，这个过程会释放出大量游离的铁离子，引起细胞内铁水平异常升高，最终导致心肌细胞铁死亡；通过抑制NCOA4的表达可以阻断其介导的铁蛋白自噬，维持铁代谢平衡，从而抑制心肌细胞铁死亡，缓解心肌损伤，改善心脏功能^[9]。值得注意的是，Huang等^[10]发现，在心肌缺血再灌注损伤中，缺血期细胞铁过载主要由NCOA4介导铁蛋白自噬增强引起，再灌注阶段细胞铁过载则主要源于TFR1表达增加，这提示两者可能存在时序关系。未来的研究若能明确TFR1和NCOA4在AMI早期铁代谢调节中的主导地位，可据此设计早期针对性干预方案，力争缓解心肌细胞铁死亡造成的心肌损伤。

1.2 脂质过氧化

脂质过氧化是铁死亡的标志性事件，这与多种酶促反应和非酶促的芬顿反应介导的脂质代谢过程相关。脂氧合酶（lipoxygenase, LOXs）和长链脂酰辅酶A合酶4（long-chain acyl-CoA synthetase 4, ACSL4）是诱发脂质过氧化，最终导致细胞铁死亡发生的两种关键酶^[11-12]。LOXs可以催化细胞内的多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid, PUFA）发生氧化反应，持续生成脂质过氧化物，ACSL4则可将PUFA与磷脂酰乙醇胺（PE）结合形成含多不饱和脂肪酸的磷脂（PUFA-PE），这种磷脂结构更容易发生脂质氧化反应，当脂质过氧化物过度蓄积超过细胞的清除能力时会导致铁死亡的发生。相关研究证实，在AMI发生后，心肌细胞内的ACSL4含量会明显升高，这会促使脂质过氧化物的大量生成，进而诱发心肌细胞铁死亡；研究人员还发现，通过抑制ACSL4的表达可减少脂质过氧化，从而抑制心肌细胞铁死亡并减轻心肌损伤程度^[13]。此外，Zhao等^[14]发现，长链脂酰辅酶A合酶家族成员ACSL1在AMI后的血小板中表达上调，并通过血小板来源微囊泡转运至心肌，随后促进脂质过氧化诱导心肌细胞铁死亡。这说明AMI后脂质代谢紊乱可能存在远距调控机制，未来的研究除了关注心脏组织外，还需考虑全身因素的影响。

1.3 抗氧化系统崩溃

以胱氨酸/谷氨酸反向转运体（system Xc-）/谷胱甘肽（glutathione, GSH）/谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4, GPX4）为核心的抗氧化系统崩溃是导致铁死亡发生的关键因素。溶质载体家族7成员11（solute carrier family 7 member 11, SLC7A11）作为system Xc-的主要功能性催化亚基，参与胱氨酸/谷氨酸的细胞内外转运，摄入细胞内的胱氨酸被还原为半胱氨酸，用于合成还原型GSH，GPX4以GSH为辅因子，能够特异性催化脂质过氧化物还原为相应的脂质醇并有效清除ROS，从而保护细胞免受氧化损伤^[15]。然而，当AMI发生后，持续的缺血缺氧可能会引起system Xc-的功能失调、还原型GSH合成减少、GPX4的表达下调及活性降低，造成细胞抗氧化防御能力减弱，脂质过氧化物还原受阻，导致脂质ROS大量蓄积，最终诱发心肌细胞铁死亡，加剧心肌损伤^[16]。此外，研究发现硒代谢紊乱会引起GPX4活性降低，通过改善硒代谢紊乱可以减轻AMI患者的心肌氧化损伤^[17-18]。这表明硒代谢水平与细胞抗氧化能力密切相关，外源性补充硒可能是AMI的潜在治疗策略，但仍需更多的临床证据支持。

1.4 线粒体功能障碍

线粒体在氧化代谢中发挥重要作用，线粒体功能障碍会加重AMI后的氧化损伤，进而诱发心肌细胞铁死亡^[19]。已有相关研究证实，在AMI的病理进程中，细胞内的蛋白激酶R样内质网激酶会发生异常作用，这会破坏线粒体与内质网之间的连接结构，损伤线粒体的完整功能，引起线粒体膜电位降低和线粒体活性氧（mtROS）的大量堆积，这些变化会进一步增加细胞内的脂质过氧化物，引发心肌细胞铁死亡；mtROS的过度蓄积还会损害线粒体的结构，表现为线粒体体积缩小、膜变得致密、嵴减少或消失及外膜破裂^[20]。除此之外，过度激活的线粒体自噬，也会参与AMI引发的心肌细胞铁死亡过程。正常状态下，线粒体自噬可以清理受损的线粒体，维持细胞的稳定状态。但在AMI发生后，线粒体自噬会过度激活，这种异常情况会大幅减少细胞内的线粒体数量，引起细胞的能量代谢障碍，细胞大量生成mtROS，最终导致心肌细胞发生铁死亡。Yang等^[21]研究发现，AP39可以靶向PINK1/Parkin通路抑制线粒体过度自噬，这种干预方式可以保护线粒体的正常结构和功能，有效阻止AMI引发的心肌细胞铁死亡。此外，最近的一项研究发现了线粒体二氢乳清酸脱氢酶介导的铁死亡防御机制^[22]，但是线粒体还涉及多种氧化代谢通路，这些通路与铁死亡的关系尚不明确，未来仍需进一步研究线粒体氧化代谢与铁死亡偶联的具体分子节点，为开发线粒体靶向的抗铁死亡策略提供理论基础。

1.5 非编码RNA的调控

长链非编码RNA（lncRNA）和微小RNA（miRNA）这类非编码RNA会参与AMI等多种疾病的生理和病理过程，但目前还没有完全研究清楚这类非编码RNA的具体作用机制。近年来研究发现，非编码RNA在AMI的发病过程中发挥作用，非编码RNA可以调控铁死亡相关基因的表达，以此影响心肌细胞铁死亡的发生与发展。Dai等^[23]发现，lncRNA AC005332.7在AMI发生后表达显著下调，随后调控下游的miR-331-3p/CCND2信号通路，降低GPX4蛋白的表达水平，同时提升ACSL4蛋白的表达水平，这种变化会使细胞堆积大量脂质过氧化物和ROS，最终诱发心肌细胞铁死亡。还有相关研究表明，AMI发生后时，心脏组织中lncRNA NEAT1的表达量会有所上升，这会上调ACSL4的表达，促进心肌细胞铁死亡，最终造成心肌组织损伤^[24]。此外，Liu等^[25]发现，AMI发生后会诱导miR-214-3p表达上调，上调的miR-214-3p会抑制下游ME2分子的表达，降低GPX4蛋白的含量与活性，细胞内的ROS会因此大量堆积，最终诱导心肌细胞发生铁死亡。然而，现有的研究多为单个非编码NRA与铁死亡关键分子的单一分析，而细胞内非编码RNA与铁死亡通路构成复杂的多维调控网络，未来的研究还需探索非编码RNA与AMI中心肌细胞铁死亡的整合调控网络。

1.6 铁死亡与其他细胞死亡方式的交互调控 1.6.1 铁死亡与自噬的交互调控

相关研究发现，AMI发生后，细胞内NCOA4介导的自噬通路会出现过度激活的状态，导致心肌细胞内的游离铁含量异常升高，过量的游离铁会诱发心肌细胞铁死亡，进而损伤心脏的正常功能，而敲除NCOA4基因后，心肌细胞的异常自噬和铁死亡都会得到抑制，这可以有效缓解AMI后的心肌损伤^[9]。这一结果表明，心肌细胞的铁死亡可能依托自噬过程发生，自噬与铁死亡共同参与AMI的病变过程。

1.6.2 铁死亡与焦亡的交互调控

研究发现，circHMGA2通过上调NLRP3表达，同时促进铁死亡和焦亡的发生，从而加剧心肌缺血再灌注损伤^[26], 这表明铁死亡与焦亡可能同样存在交互作用。

值得注意的是，Malireddi等^[27]发现，天然免疫传感器ZBP1和细胞生存关键激酶TAK1可作为一种整合性调控分子，同时调控凋亡、焦亡和坏死性凋亡。这提示AMI中铁死亡与自噬、焦亡以及其他死亡方式可能存在类似的整合性调控分子，但目前关于这方面的研究较少，未来仍需深入探索。

2 靶向心肌细胞铁死亡治疗AMI的相关策略与临床转化挑战 2.1 铁死亡抑制剂的应用

Ferrostatin-1是一种经典的铁死亡抑制剂，Wu等^[28]发现，Ferrostatin-1可以激活抗氧化防御的关键调控因子核因子E2相关因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2, Nrf2），这种作用会促进GPX4的表达，减少ROS的蓄积，抑制心肌细胞铁死亡，缓解AMI小鼠的心肌缺血损伤，改善心脏功能。除了铁死亡抑制剂的直接应用外，药物递送系统的优化也备受关注。有研究研发了一款新型纳米药物输送载体，研究者把Ferrostatin-1和CD47抗体包裹进了二氧化硅纳米颗粒中，并将其命名为Fer-aCD47@PHMSN，这款新型药物可以提升药物在体内的利用效率，它不仅可以抑制心肌细胞铁死亡，而且可以增强巨噬细胞清理受损细胞的能力，这些综合作用能够有效提升AMI的整体治疗效果^[29]。此外，使用铁螯合剂，如去铁胺（deferoxamine, DFO）、去铁酮（deferiprone, DFP）螯合AMI后产生的过量铁也可以抑制心肌细胞铁死亡，减轻心肌损伤程度。但铁螯合剂的单一应用存在螯合效果不佳的情况，因此，Lv等^[30]设计了一种负载DFO的壳聚糖基纳米海绵（CDNS），能够高效螯合铁离子并促进其外排，抑制心肌细胞铁死亡，有效缓解AMI引起的心肌损伤。

尽管Ferrostatin-1是目前应用最广泛的小分子铁死亡抑制剂，但其药代动力学特征严重制约临床转化，Ferrostatin-1在体内的半衰期较短，需持续给药才能维持有效血药浓度，但人体长期给药的安全剂量还需要临床验证。

2.2 靶向新型调控分子

近年来研究发现多种新型调控分子参与调控AMI后心肌细胞铁死亡，通过靶向这些分子抑制心肌细胞铁死亡有望为AMI的治疗带来突破。已有研究发现乙醛脱氢酶2（acetaldehyde dehydrogenase 2, ALDH2）可能是AMI的重要保护因子，但其作用机制并未明确^[31]。最近的一项研究发现，在AMI发生后，ALDH2蛋白水平的降低会促进TFR1和ACSL4的表达，引起细胞内铁过载和ROS大量蓄积，导致心肌细胞铁死亡，而提高ALDH2水平可能通过抑制心肌细胞铁死亡缓解AMI引起的心肌损伤^[32]。此外，Yang等^[33]发现，抑制泛素化酶USP7的表达可减少铁蓄积并减轻氧化应激，这种方式可以有效阻止AMI引发的心肌细胞铁死亡。

这些基于机制研究发现的新型调控分子为靶向心肌细胞铁死亡治疗AMI提供了新的方向，不过目前的相关研究仍不够完善。研究人员还需要进一步探索这些分子在AMI发病过程中的表达变化规律、验证这些分子对患者后期恢复的影响以及确认靶向干预这些分子的安全性，才能判断这些分子是否适合开发为新型治疗药物。

2.3 干细胞外泌体疗法的应用

外泌体是一种递送载体，通过传递RNA或蛋白质进行细胞间通讯，具有调控细胞增殖、免疫反应、炎症反应和细胞凋亡等生物学功能。干细胞来源的外泌体还具有免疫调节和组织修复的作用，且与干细胞疗法相比，干细胞外泌体疗法减少了肿瘤形成和免疫反应的风险，已有研究将其应用于靶向心肌细胞铁死亡治疗AMI。Song等^[34]发现，人脐带血干细胞分泌的外泌体含有miR-23a-3p，这种微小RNA可以抑制二价金属离子转运蛋白的表达，维持心肌细胞内的铁代谢平衡，减少细胞内ROS的堆积，从而抑制心肌细胞铁死亡，减轻AMI造成的心肌损伤。除此之外，Liu等^[35]也得出了相关研究成果，研究人员对脂肪来源的干细胞进行低氧处理，处理后的干细胞会分泌特殊的外泌体，这类外泌体可以传递circ-stt3b，通过调控下游的miR-15a-5p分子提升GPX4蛋白的表达水平，增强心肌细胞的抗氧化能力，抑制心肌细胞铁死亡，缓解AMI引起的心肌损伤。

尽管应用干细胞外泌体疗法靶向心肌细胞铁死亡治疗AMI在基础研究中展现了可观的前景，但这种疗法在临床转化中仍面临一些问题。首先，干细胞外泌体疗法面临规模化制备、批次间一致性及质控标准建立的技术瓶颈，国际细胞外囊泡学会发布的指南明确要求对外泌体进行形态学、粒径、表面标志物的标准化鉴定，但满足上述标准的可商业化质控体系尚未建立。其次，尽管一期临床试验的结果显示外泌体在循环中总体毒性低且稳定性显著^[36]，但重复给药是否会造成毒性积累以及潜在的免疫反应风险仍需长期观察。

2.4 中药的应用

许多中药的有效成分被证实能够通过调控心肌细胞铁死亡，保护受损的心肌组织。Shen等^[37]发现，丹酚酸B可以激活Nrf2信号通路提升SLC7A11和GPX4蛋白的表达水平，提高细胞抗氧化能力，减少脂质过氧化物的积累，抑制心肌细胞铁死亡，从而缓解AMI引起心肌损伤。Liu等^[38]发现，白藜芦醇可以调控KAT5/GPX4信号通路，抑制AMI后的心肌细胞铁死亡，降低心肌受损程度。Yu等^[13]发现，表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）可以抑制ACSL4蛋白的表达，减轻细胞的脂质过氧化反应，抑制AMI后的心肌细胞铁死亡。

尽管中药活性成分在抑制AMI后心肌细胞铁死亡方面展现出多靶点优势，但其临床转化面临独特的挑战。例如，白藜芦醇在抑制铁死亡的同时会显著影响细胞增殖、血管生成和免疫调节等多个生物学过程，在应用时可能会出现脱靶效应引发不良反应。此外，中药成分在体内的代谢特征尚不明确，因此在应用中药时需明确其靶向性以及安全剂量。

2.5 各类治疗策略的系统性比较与优先研究方向

表 1对AMI中铁死亡的发生机制和调控网络以及各类治疗策略进行了总结。上述的策略各具优势与局限，从干预靶点看，铁死亡抑制剂和铁螯合剂直接作用于脂质过氧化、铁蓄积等引发铁死亡的核心环节，效果最直接；干细胞外泌体和中药则通过调控多种信号通路抑制铁死亡，可能存在特异性和靶向性不足的情况。从研究阶段看，大部分策略仍处于动物模型阶段，仅DFO、DFP等少数已上市药物具备较明确的人体药代动力学数据，新型调控分子和中药成分几乎仅有细胞和动物实验数据，其临床转化需要更进一步的验证。综合评估，干细胞外泌体虽在免疫调节方面具有优势，但制备质控最为复杂；中药单体虽有多靶点优势，但体内代谢不清；铁螯合剂DFO、DFP等已上市药物人体安全性数据相对完善是目前最具临床转化潜力的方向。

3 结语与展望

充分掌握心肌细胞铁死亡的分子机制，并梳理现有的各类治疗手段，可以为完善AMI的治疗策略提供新的思路。目前研究已经摸索出多种靶向心肌细胞铁死亡治疗AMI的方式，这些方式主要包括使用铁死亡抑制剂、靶向新型调控分子、干细胞外泌体以及中药的应用。不过这些治疗策略目前仍处于基础研究阶段，在临床转化过程中面临诸多挑战，如给药方式的选择、标准化生产以及安全性评估等。未来的科研工作需要从两个方面持续推进。第一，研究人员需要继续深挖AMI中铁死亡的发生机制与调控规律，寻找更有效的治疗靶点。第二，研究人员需要围绕当前的基础成果开展高质量的临床研究，验证各种治疗策略的有效性和安全性，例如优先推进DFO、DFP的临床试验，验证其通过靶向心肌细胞铁死亡治疗AMI的临床疗效。通过这些研究可以不断完善AMI的治疗体系，为临床治疗提供更多可靠的治疗方案。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突