2025, Vol. 34
胸痛患者约占急诊非外伤因素就诊总量的10%，其中有超过50% 的患者为低危胸痛患者，故无需滞留观察，仅少部分患者最终诊断为急性冠脉综合征（acute coronary syndrome, ACS）[1-3]。其中，非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者心电图往往没有特异性表现，而心肌肌钙蛋白在病程早期常常仅有轻度升高、甚至无异常表现。这导致NSTEMI的急诊筛查往往需要消耗一定的医疗资源、时间成本，加剧了急诊患者的滞留问题；同时也增加了其他潜在高危疾病的漏诊风险，以及其引发的相关医疗和经济损害。所以，早期快速排除NSTEMI意义重大[4-5]。
高敏心肌肌钙蛋白T（Hs-cTnT）作为NSTEMI的高度特异性诊断标记物，Hs-cTnT仍需在短期内复查，临床医师方可根据其动态变化做出最终诊断。目前欧美相关指南均推荐在患者入院当时（0 h）及1或2 h后重复测定Hs-cTnT水平，根据其动态变化做出患者分流决策。为了进一步提高Hs-cTnT单次检测的分流能力，国内外学者做了大量研究，提出了0/1 h Hs-cTnT算法LOD策略、HEART评分、HEAR评分、EDACS-ADP策略等多种疑似心肌梗死患者分流策略[6-11]，但这些方法的适用性和可行性似乎并不高，在真实世界下是否可以辅助临床医师实现有效且安全的患者分流仍存在诸多不确定性。
和肽素（Copeptin）作为一种内源性应激生物标记物，可在多种疾病早期（如NSTEMI、休克、多发伤等急危重症）由垂体迅速释放入血。Copeptin生物活性稳定，可在血液中存留数小时，具有很强的预分析特征。研究证实其作为NSTEMI的诊断标志物具有敏感性有余、而特异性不足的特点。作为NSTEMI的诊断标记物，Hs-cTnT的高度特异性与Copeptin的高度敏感性，Hs-cTnT的时间依赖性与Copeptin的快速释放性具有明显的互补特点，国际上已有部分研究证实两者联合运用、相互弥补诊断性能缺陷，能明显提高NSTEMI的诊断效能[12-14]。本研究旨在真实世界中，探讨Copeptin与Hs-cTnT联合检测的双标记物策略（dual-marker strategy, DMS），即：0 h检测Copeptin＜10 pmol/L、Hs-cTnT＜0.014 ng/mL的情况下排除NSTEMI的安全性、有效性及适用性。
1 资料与方法 1.1 患者选择本研究为单中心真实世界研究，共收集2023年7月1日至2023年8月30日期间，因胸痛症状就诊于复旦大学附属中山医院急诊胸痛中心的疑似心梗患者277名。其中男性149例（53.8%），年龄中位数65（54，73）岁。伦理审批描述见文本。
1.2 纳入和排除标准 1.2.1 纳入标准① 以胸痛等症状就诊本院急诊胸痛中心的患者；②年龄≥ 18岁；③同意遵守研究方案，遵嘱复查心脏标志物、心电图等检查；④愿意接受30 d内电话随访。
1.2.2 排除标准① 本次发病前30 d内接受重大手术或发生严重外伤；②妊娠期及哺乳期；③晚期肿瘤或其他情况导致预期寿命小于30 d；④心电图符合ST段抬高型心肌梗死（STEMI）表现。
1.3 诊断标准及Hs-cTnT算法介绍非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）：患者需符合第四版心肌梗死全球通用定义，即心肌肌钙蛋白升高超过第99百分位正常值上限，同时合并1项下列指标：缺血症状；新发心电图缺血表现；心电图病理性Q波；存活心肌的丧失或与缺血原因一致的节段性室壁运动异常的影像学证据；造影或尸检证实冠状动脉内血栓。此类患者心电图不伴持续(＞20 min) ST段抬高。不稳定心绞痛（UAP）：患者在就诊期间Hs-cTnT无异常，但心电图有类似NSTEMI的心肌缺血表现，且患者胸痛、胸闷等症状常为静息状态下发作或为1个月内初次发作或症状较以往进行性加重。冠状动脉肌桥：冠状动脉造影CT或冠状动脉造影术时发现心肌桥的存在而确诊。
Hs-cTnT 0/1 h算法：排除标准——发病时间＞3 h，若入院时（0 h）Hs-cTnT＜5 ng/L可排除心梗，或0 h值＜12 ng/L且0至1 h变化值＜3 ng/L时亦可排除心梗。确诊标准：入院时Hs-cTnT ≥ 52 ng/L，或0至1 h变化值≥ 5 ng/L可考虑心梗。
Hs-cTnT 0/2 h算法：排除标准——发病时间＞3 h，若入院时（0 h）Hs-cTnT＜5 ng/L，或0 h值＜14 ng/L且0至2 h变化值＜4 ng/L时亦可排除心梗。确诊标准：入院时Hs-cTnT ≥ 52 ng/L，或0至2 h变化值≥ 10 ng/L可考虑心梗。
Hs-cTnT 0/3 h算法：排除标准——入院时（0 h）Hs-cTnT＜14 ng/L，3 h复测值仍＜14 ng/L且症状缓解的低危患者可排除心梗。确诊标准——入院时（0 h）Hs-cTnT＜14 ng/L，3 h复测值＞14 ng/L且0至3 h变化值≥7 ng/L可考虑心梗；入院时（0 h）Hs-cTnT＞14 ng/L，3 h复测值＞14 ng/L且0至3 h变化值≥3 ng/L亦可考虑心梗。
1.4 资料收集收集患者就诊时的基本信息、临床诊疗数据，包括症状、体征、既往病史等临床资料、12导联（或18导联）心电图、血清Hs-cTnT及Copeptin水平。1位主治医师根据病史及辅助检查结果作出临床诊断，而研究者则根据患者Hs-cTnT及Copeptin检测值等结果对患者进行DMS理论分流，之后通过电话联系方式对患者进行病情随访。主要观察终点为患者是否在发病后30 d内发生主要心血管不良事件（MACE），包括：急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）、紧急经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）、冠状动脉旁路移植术(coronary artery bypass grafting，CABG) 及任何原因导致的死亡事件等。患者的Copeptin水平对参与诊疗活动的临床医师保密。本研究中的Hs-cTnT水平通过Roche Diagnostic第五代Hs-cTnT测定法进行检测；Copeptin浓度由赛默飞世尔免疫荧光分析仪进行检测。
1.5 统计学方法患者基线资料的描述中，服从正态分布的连续变量用均值±标准差（x±s）表示，偏态分布的连续变量用中位数（四分位数）表示；分类变量用频数（百分比）表示，其中，采用成组t检验进行服从正态分布的连续性变量的两两比较；采用Mann-Whitney U检验进行非正态分布的连续变量的两两比较；采用Chi-square test对分类变量进行两组和多组比较，不符合χ2检验的采用Fisher's精准概率法进行比较；排除诊断效率参数采用诊断试验四格表进行分析。本研究运用SPSS 22.0软件进行统计分析。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 入组患者的流行病学特征在277例胸痛患者中，最终诊断为心源性疾病的患者有141例（50.9%），包括：NSTEMI 51例、UAP 37例、心肌桥11例、非冠脉病变心脏病42例；非心源性疾病29例，包括：肺动脉栓塞3例、主动脉综合征1例、恶性肿瘤6例、感染性疾病15例、慢性阻塞性肺病急性加重期（AECOPD）1例、慢性肾脏病（CKD）1例及颈椎病2例；其他不明原因的低危胸痛患者107例。患者疾病分布情况见图 1。
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| 图 1 277例入组患者实际诊断分布图 Fig 1 Diagnoses distribution of 277 enrolled patients in the study |
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按临床诊断将患者分为心源性疾病（NSTEMI、心肌桥、UAP、非冠脉病变心脏病）、非心源性疾病和其他不明原因的低危患者。对各类患者基本特征进行分析后发现：年龄、性别、冠心病史、吸烟史、高血压病史、糖尿病史、心电图是否存在ST段压低/T波倒置以及首次Hs-cTnT和Copeptin的血清浓度方面存在统计学差异。NSTEMI患者存在更多的高危因素及更高的Hs-cTnT水平，见表 1。
| 指标 | 心源性疾病(141) | 非心源性疾病(n=29） | 原因不明低危患者(n=107) | P值 | |||
| NSTEMI(n=51) | UAP(n=37) | 心肌桥(n=11) | 非冠脉病变心脏病(42) | ||||
| 年龄（岁） | 68（59~75） | 70（64~74） | 66（55~70） | 68（57~74） | 71（56~83） | 59（38~67） | < 0.001 |
| 男性（%） | 38（74.5） | 19（51.4） | 5（45.5） | 21（50.0） | 19（65.5） | 47（43.9） | 0.012 |
| 发病时间（h） | 12（3~24） | 10（4~24） | 3（1.5~12） | 6.3（2~24） | 24（2~24） | 10（2~24） | 0.528 |
| 冠心病（%） | 29（56.9） | 28（75.7） | 1（9.1） | 6（14.3） | 5（17.2） | 23（21.5） | < 0.001 |
| 吸烟史（%） | 19（37.3） | 11（29.7） | 2（18.2） | 4（9.5） | 5（17.2） | 17（15.9） | 0.005 |
| 高血压（%） | 35（68.6） | 22（59.5） | 7（63.6） | 24（57.1） | 13（44.8） | 36（33.6） | < 0.001 |
| 糖尿病（%） | 25（49.0） | 14（37.8） | 2（18.2） | 5（11.9） | 8（27.6） | 17（15.9） | < 0.001 |
| 高脂血症（%） | 6（11.8） | 2（5.4） | 1（9.1） | 3（7.1） | 1（3.4） | 14（13.1） | 0.668 |
| ST段抬高（%） | 4（7.8） | 2（5.4） | 0（0.0） | 2（4.8） | 1（3.4） | 1（0.9） | 0.260 |
| ST压低/T波倒置（%） | 35（68.6） | 26（70.3） | 2（18.2） | 14（33.3） | 10（34.5） | 20（18.7） | < 0.001 |
| Copeptin（pmol/L） | 10.5（6.1~43.8） | 5.8（3.6~14.8） | 9.7（4.1~13.2） | 10.1（4.3~35.2） | 12.9（6.8~101.3） | 4.3（2.9~6.3） | < 0.001 |
| 首次hs-cTnT（ng/mL） | 0.060（0.030~0.225） | 0.017（0.014~0.019） | 0.012（0.010~0.028） | 0.018（0.014~0.029） | 0.014（0.011~0.029） | 0.010（0.008~0.011） | < 0.001 |
根据相关诊断标准，入组患者中最终诊断NSTEMI 51例。利用诊断试验四格表对比分析了指南推荐的Hs-cTnT 0/1、0/2、0/3 h算法与DMS算法的分流效能，发现：四种方法排除疑似NSTEMI胸痛患者的敏感度(Sensitiveness，SE)和阴性预测值(negative predictive value, NPV)均可达100 %。所有方法排除的患者30 d随访期内均未发生MACE事件。在0 h，使用Hs-cTnT截断值5 ng/L可以排除2名非NSTEMI患者，排除效率0.7%，而DMS方法可以排除103名，排除效率37.2%。不同Hs-cTnT算法策略在1 h、2 h、≥ 3 h分别可以排除1、6、12例，排除效能依次为：14.3%、21.4%，14.6%。在真实世界中，若患者依从性无法满足频繁复查Hs-cTnT时，DMS法在安全性相同的前提下，排除效能显著优于其他方法。见表 2。
| 方法学 | 完成2次Hs-cTnT检测患者比例（n，%） | NSTEMI排除时间点 | NSTEMI排除效率n（n，%） | SE | NPV | 30 d MACE（%） |
| Hs-cTnT 0 h | - | 0h | 2(0.7) | 100.0% | 100.0% | 0% |
| Hs-cTnT 0/1 h算法-1 h | 7(5.9) | 1 h | 1(14.3) | 100.0% | 100.0% | 0% |
| Hs-cTnT 0/2 h算法-2 h | 28(23.9) | 2 h | 6(21.4) | 100.0% | 100.0% | 0% |
| Hs-cTnT 0/3 h算法-3 h | 82(70.1) | 3 h | 12(14.6) | 100.0% | 100.0% | 0% |
| DMS算法 | - | 0 h | 103(37.2) | 100.0% | 100.0% | 0% |
另外，研究同步对比了DMS策略与不同评分系统在0 h排除患者的效能差异，结果显示在30 dMACE事件发生率相似的前提下，DMS策略性能显著优于现有的HEAR策略、HEART策略和EDACS-ADP策略（37.2% vs. 14.8% vs. 21.3% vs. 21.7%, P < 0.05），见表 3。
| 指标 | HEAR策略 | HEART策略 | EDACS-ADP策略 | DMS策略 | P值 |
| 0 h分流患者(n, %) | 41（14.8） | 59（21.3） | 60（21.7） | 112（40.4） | < 0.05 |
| Sensitivity（%） | 100 | 100 | 100 | 100 | |
| NPV（%） | 100 | 100 | 100 | 100 | |
| MACE发生率(n, %) | 0（0） | 0（0） | 0（0） | 0（0） | > 0.05 |
| MACE随访时间（d） | 30 | 30 | 30 | 30 | |
| Sensitivity（%） | 100 | 100 | 100 | 99.1 | |
| NPV（%） | 100 | 100 | 100 | 99.4 |
本研究发现在真实世界中，疑似NSTEMI胸痛患者完成二次Hs-cTnT检测的数量为117（42.2%）例，其中在不同时间点进行第2次Hs-cTnT检测的患者数分别为1 h 7 (5.9%)例、2 h 28 (23.9%)例，大于或等于3 h才复测Hs-cTnT的患者数为82(70.1%)人。另外，临床中部分不稳定心绞痛患者可能进展为急性心肌梗死，若对该类患者无法实现早期发现及处置，可能增加胸痛中心患者相关临床风险及不良事件发生率。本研究中，最终诊断为不稳定心绞痛的患者采用Hs-cTnT 0/1 h策略在早期对心梗风险进行筛查的比例不及1%，大部分不稳定心绞痛患者需要3 h甚至更长时间才能经Hs-cTnT 0/2或0/3 h算法排除心梗。其他非急性冠脉综合征患者也有相同的趋势。不难想象，上述患者针对急性心梗排除所需的时间越久，则接受针对原发病的治疗则越晚。参考在不同时间点进行二次肌钙蛋白检测的患者分布情况，再结合检测周转时间（turn-around time, TAT)及患者依从性不能保障等其他因素，考虑Hs-cTnT 0/1 h算法在真实世界下的临床适用性相对偏低，而Hs-cTnT 0/2 h算法和Hs-cTnT 0/3 h算法的可行性则更符合真实的临床实践，见图 2。
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| 图 2 不同时间点进行二次肌钙蛋白检测的患者分布图 Fig 2 A chart of patient distribution for repeat Troponin testing at various time points |
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所入组的277例患者中，Copeptin及Hs-cTnT双阴性患者共103例（37.2%），包括NSTEMI 0例、UAP 2例、心肌桥1例、非冠脉病变心脏病6例、非心源性疾病4例、原因不明低危患者90例，Copeptin及Hs-cTnT双阴时未发现NSTEMI患者。其余Copeptin阳性、Hs-cTnT阴性患者33例（11.9%）；Copeptin阴性、Hs-cTnT阳性患者80例（28.9%）；Copeptin及Hs-cTnT双阳性患者61例（22.0%）。具体DMS策略分流患者结果如图 3~6所示。
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| 图 3 Copeptin阳性且Hs-cTnT阴性患者病因分布 Fig 3 Cateory of Copeptin(+) and Hs-cTnT(-) Patients |
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| 图 4 Copeptin阴性且Hs-cTnT阳性患者病因分布 Fig 4 Cateory of Copeptin(-) and Hs-cTnT(+) Patients |
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| 图 5 Copeptin和Hs-cTnT双阳性患者病因分布 Fig 5 Cateory of Copeptin(+) and Hs-cTnT(+) Patients |
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| 图 6 Copeptin和Hs-cTnT双阴性患者病因分布 Fig 6 Cateory of Copeptin(-) and Hs-cTnT(-) Patients |
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和肽素（Copeptin）是由下丘脑分泌、并在垂体储存的一种激素，为精氨酸加压素原C-端部分肽段。下丘脑-垂体-肾上腺是机体的“压力轴线”，机体每次应激反应时都会被激活。此时，Copeptin可以迅速释放入血。近年来，Copeptin以其稳定性好、敏感度高、检测方便等优势，迅速成为国内外研究者的新热点，研究发现Copeptin可以通过与肌钙蛋白联合使用，早期对心肌梗死进行双阴性排除[13-14]。本研究是国内首个在真实世界中，针对胸痛患者验证Hs-cTnT 0/1、0/2、0/3 h算法、Hs-cTnT联合Copeptin的双标记物策略（DMS）以及常见临床评分系统，对疑似非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者的分流价值的研究。
本研究中包括心源性疾病患者141例，约占入组患者总数的50.9 %。最终诊断为NSTEMI的患者为51名，不足入组患者总数的20 %。可见要想快速筛查胸痛类患者，首先要做到有效且安全地分流低危患者。虽然心源性疾病患者的年龄、性别、既往冠心病史、吸烟史、高血压病、糖尿病、心电图改变等方面和非心源性疾病患者存在统计学差异，这也符合NSTEMI患者存在更多危险因素的临床事实，但目前仍无仅仅通过症状、体征、高危因素等进行NSTEMI筛查的高效且精准的方案。本研究发现在真实世界下，患者依从性、TAT时效性，以及急诊其他复杂的临床环境等因素导致胸痛患者二次肌钙蛋白的检测率不及50%（42.2%）。即使指南推荐的敏感度较高的Hs-cTnT算法，在0 h排除心梗患者数的比例依旧很低（0.7%）。其实，大量的研究已经证实利用Hs-cTnT相关算法在0 h排除NSTEMI的效率偏低且需要特定的截断值和时效性，对临床医生和中心实验室的要求非常高，所以绝大多数患者需要进行2次甚至多次动态Hs-cTnT检测以评估病情。根据以往相关研究可发现，即使在固定时间点执行Hs-cTnT重复检测，Hs-cTnT 0/1 h算法在患者就诊后早期排除NSTEMI的效率仍逊于DMS策略[11]（25.6% vs. 37.2%, P < 0.05）。另外，国内外学者也曾提出过其他早期筛查NSTEMI患者的方法，如HEAR策略、HEART策略以及EDACS-ADP策略[7, 9-10]，以期提高胸痛中心患者的分流效率。本研究数据显示，DMS策略在早期对胸痛中心患者的分流效率明显优于上述方法学（37.2% vs. 14.8% vs. 21.3% vs. 21.7%, P < 0.05）。本研究发现在真实世界中，Hs-cTnT于3 h时间点或间隔更长时间后复测更加符合真实的临床工作现状。这一趋势与欧洲心脏病协会杂志于2022年发表的Hs-cTnT 0/1 h算法在欧洲真实世界中的应用研究结论相似[15]。
DMS策略仅需检测0 h Copeptin和Hs-cTnT两种生物标志物，故而其可以有效弥补上述相关方法学在临床实践中表现出的短板。一方面，Hs-cTnT升高具有时间依赖性，其在心肌损害后1~2 h可被检测出异常。Copeptin在应激反应后迅速释放入血，弥补了Hs-cTnT升高的时间依赖性，Copeptin反应心梗早期引发的应激反应水平，提供灵敏度；而Hs-cTnT则可提供心肌损伤特异性，二者相结合可以安全有效的快速筛查心肌梗死。另一方面，0 h Hs-cTnT检测完成度好，DMS策略也不需要使用特异性的肌钙蛋白截断值，操作简单方便且易于理解，临床实践的可行性较高。DMS策略对非心梗患者在0 h高达37.2% 的排除比率又可以显著提升胸痛中心患者的早期分流效率，降低患者留观比例，优化急诊医疗资源分配。
本研究发现根据Copeptin和Hs-cTnT检测值，可将患者分为以下四类，第一类：Copeptin阳性而Hs-cTnT阴性，共33例。具体包括NSTEMI 0例、UAP 7例、心肌桥5例、非冠脉病变心脏病3例、非心源性疾病10例、其他不明原因低危胸痛患者8例。该33例患者发病时间中位数为6（2，24）h，已基本满足Hs-cTnT升高时限要求且Copeptin仍处于应激表达阶段。而Hs-cTnT正常但Copeptin阳性，可能说明应激状态并非由NSTEMI所引起。第二类：Copeptin阴性而Hs-cTnT阳性，共80例。具体包括NSTEMI 24例、UAP 23例、心肌桥5例、非冠脉病变心脏病15例、非心源性疾病7例、其他不明原因低危胸痛患者6例。该80例患者的发病时间中位数为24（2.3，24）h，其中，占比超50% 的急性冠脉综合征（NSTEMI及UAP）患者发病时间中位数为24（6，48）h，进一步分析发现NSTEMI患者发病时间中位数为24（13.3，48）h，UAP患者发病时间中位数为24（4，24）h，均已明显超过应激反应后Copeptin的高表达期而仍处于心肌损伤后Hs-cTnT的高水平表达阶段，这一现象也从侧面体现了本院胸痛中心患者特点，即部分患者已经发病一段时间、或经当地医院进行相关治疗后转院而来。第三类：Copeptin和Hs-cTnT均阳性，共61例。其中NSTEMI 27例、UAP 5例、心肌桥0例、非冠脉病变心脏病18例、非心源性疾病8例、其他不明原因低危胸痛患者3例。该部分患者发病时间中位数为4（2，24）h，该发病时间段内，心肌损伤释放入血的Hs-cTnT及Copeptin均未被清除。第四类：Copeptin和Hs-cTnT均阴性，共103例，其中包括NSTEMI 0例、UAP 2例、心肌桥1例、非冠脉病变心脏病6例、非心源性疾病4例、其他不明原因低危胸痛患者90例。该部分患者发病时间中位数为10（3，24）h。该发病时间段内，如有心肌损伤，则入血的Hs-cTnT仍未被清除；Copeptin和Hs-cTnT双指标均阴性提示没有心肌损伤且可能未引发严重的应激反应。此外，103例Copeptin和Hs-cTnT双指标阴性患者，在发病后30 d的随访期内无MACE发生。由此可见，Copeptin及Hs-cTnT双阴性可以排除NSTEMI诊断，DMS策略能够安全的对急性胸痛患者进行分流。
当心肌肌钙蛋白阳性时，Copeptin可以辅助鉴别症状相似的NSTEMI和急性心力衰竭患者。急性肺动脉栓塞患者也可以使用Copeptin作为其预后管理的指标，并获得2019年欧洲心脏病学会和欧洲呼吸协会的联合指南推荐。相信随着对Copeptin在不同病因胸痛患者中价值的深入研究，未来会逐步发现其更全面、更明确的临床应用价值。
研究局限性：①由于是真实世界研究，并不干预患者二次Hs-cTnT检测，因患者依从性等诸多因素，致使Hs-cTnT的复测时间点及频率与相关胸痛患者分流策略无法保持高度一致，即不能提供足够多的可用于检验相关策略分流患者效率的样本量。②本研究未进行卫生经济学方面的探索，但是基于DMS策略优秀的分流效率，以及常规连续Hs-cTnT检测所增加的成本，笔者仍推测DMS策略能减少医务人员对每位患者的投入时间、缩短患者急诊滞留时间、降低医疗费用消耗。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献申明 陈东旭、宋振举、姚晨玲：研究设计、数据收集、论文撰写；俞尧、陈琛：研究实施、数据收集；刘宇隆：数据整理、统计分析；童朝阳、顾国嵘、姚晨玲：论文修改
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