新生儿呼吸窘迫综合征（respiratory distress syndrome，RDS）防治主要依赖于肺表面活性物质（pulmonary surfactant，PS）及无创呼吸支持。经气管插管-注入PS-拔管（intubation-surfactant-extubation，INSURE）技术是最常用的PS给药方法，但易引起支气管及肺组织损伤，导致支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)的发生^[1]。近年来，非侵入性肺保护策略逐渐应用于临床，即在不气管插管情况下给予PS，避免对发育中的肺造成直接损伤，并潜在地降低BPD的发生^[2]。对于有自主呼吸的RDS早产儿，推荐使用微创肺表面活性物质给药（less invasive surfactant administration，LISA）技术给予PS^[3-4]。除了PS替代治疗外，布地奈德作为长效抗炎的药物，可通过PS携带送入深部肺组织，有可能起到协助治疗早产儿RDS的作用，并有效减少全身静脉应用糖皮质激素的不良反应^[5-6]。本研究采用前瞻性随机对照研究，比较LISA技术联合注入布地奈德与INSURE技术治疗早产儿RDS有效性、安全性及预后，为微创应用PS及布地奈德提供理论依据。

选择选择2021年1月至2023年12月本院新生儿重症监护病房收治的RDS早产儿为研究对象，进行前瞻性随机对照研究。早产儿RDS符合诊断标准^[7]。采用随机数字表法，将纳入患儿分为LISA+布地奈德组和INSURE组。最终共计纳入136例，其中LISA+布地奈德组70例，INSURE组66例。本研究经本院医学伦理委员会审核批准（XZXY-LK-20180812-018），患儿监护人均签署知情同意书。

纳入标准：①胎龄26~32周；②符合早产儿RDS临床及胸部X线诊断标准；③出生后6 h内入院，需要给予并适合使用经鼻持续气道正压通气（nasal continuous positive airway pressure，NCPAP）及PS治疗（CPAP通气压力至少为6 cmH₂O（1 cmH₂O=0.098 kPa），FiO₂＞0.3）；④第1次PS前未进行气管插管。排除标准：①出生后即需气管插管机械通气或入院前已应用PS，纳入前已通过任意途径使用糖皮质激素；②其他导致急性呼吸窘迫的疾病，宫内感染性肺炎（包括B族溶血性链球菌）；③先天畸形（先天性心脏病、腭裂等）、遗传代谢性疾病、心血管系统不稳定（低血压、心功能不全、组织低灌注等）、消化道出血、局部损伤（包括鼻黏膜、面部）等；④治疗过程中自动出院；⑤患儿监护人拒绝参加此研究。

符合入选标准后，两组均给予NCPAP、咖啡因、维持电解质平衡、肠外营养及对症支持等治疗。①LISA+布地奈德组：将布地奈德（0.25 mg/kg，药品注册号H20190474，阿斯利康制药有限公司）加入预温的PS溶液（猪肺磷脂注射液，200 mg/kg，药品注册号H20201003，意大利凯西制药公司）中，混合均匀。采用质地适中的LISA管（华润双鹤药业股份有限公司），手持处做成便于握持的螺纹状，远端侧壁上有墨菲眼，有效减轻药液喷射的冲击力，防止药液逆流。在NCPAP支持下，应用喉镜经口将LISA管置入气管内，插入深度为[出生体质量（kg）+6 cm]，注射器接口处和注射器密闭连接，3~5 min匀速注入PS和布地奈德混合液。整个过程维持经皮血氧饱和度（transcutaneous oxygen saturation，TcSO₂）0.90~0.94，操作过程中，若患儿TcSO₂＜0.85，给予适当提高NCPAP的FiO₂。注入过程中间断回抽胃管，观察有无PS反流。②INSURE组：暂停NCPAP支持，在喉镜下将气管导管（型号按照标准计算公式选择）插入气管内，插入深度为[出生体质量（kg）+6 cm]，气管插管成功后固定气管导管，采用5号头皮针刺入气管导管，同时持续气囊正压通气（频率40~60次/min），3~5 min匀速注入PS（同LISA+布地奈德组），随后拔除气管插管，继续NCPAP呼吸支持。

① NCPAP初始参数：PEEP 6~8 cmH₂O，FiO₂ 0.21~0.40，PEEP上限≤10 cmH₂O。根据患儿临床症状、血气分析及TcSO₂调节无创呼吸机参数，维持TcSO₂于0.90~0.94、PaO₂ 50~70 mmHg及PaCO₂ 35~50 mmHg。②撤机指征：患儿临床表现及胸部X线片好转，呼吸频率正常，TcSO₂及血气分析正常，循环稳定，并且持续2~4 h时。NCPAP参数下调至PEEP为2~3 cmH₂O、FiO₂ < 0.25时撤机。③撤机失败：撤离无创辅助通气后，患儿仍有呼吸窘迫或频繁呼吸暂停，血气分析结果显示呼吸性酸中毒和低氧血症。

第1次给予PS 6~12 h后，如果病情进展，需要的FiO₂ > 0.30、PEEP > 6 cmH₂O时TcSO₂ < 0.88或PaO₂ < 50 mmHg，并初步排除气胸等原因，则再次给予PS 100 mg/kg。PS治疗后两组患儿均不予静脉或雾化使用糖皮质激素。

记录患儿一般资料，包括性别、胎龄、出生体重、5 min Apgar评分，首次给予PS的时龄，是否为小于胎龄儿（small for gestational age，SGA）；母亲分娩前7d是否应用完整疗程激素、妊娠期是否合并糖尿病、胎膜早破是否 > 18 h及分娩方式等。

① 血气指标：记录给药后1 h、6 h的PaCO₂和PaO₂，并计算P/F值（PaO₂/FiO₂）。②给药情况：插管所用时间（从喉镜放入口腔至置管成功拔出喉镜的时间）、反流发生率、心动过缓（心率＜100次/min）及TcSO₂下降（＜0.85）等；③临床疗效：无创呼吸支持时间、总用氧时间、2次使用PS比例、呼吸暂停、治疗72 h内气管插管率、撤机失败率及住院时间；④并发症：观察患儿发生高血糖、消化道出血、晚发性败血症等布地奈德相关并发症；BPD、气漏、肺出血、早产儿视网膜病（retinopathy of prematurity，ROP）、Ⅱ ~ Ⅳ度脑室周围-脑室内出血（periventricular-intraventricular hemorrhage，PVH-IVH）及Ⅱ ~ Ⅲ期新生儿坏死性小肠结肠炎（neonatal necrotizing enteroolitis，NEC）的例数。BPD和ROP在生后4~6周筛查诊断，PVH-IVH在生后3~4 d行床旁头颅超声诊断。

应用SPSS 20.0统计软件进行数据分析。计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ²检验或Fisher精确概率检验；正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s)表示，多个样本量间比较采用方差分析，并采用最小显著性差异法（Least significant difference，LSD）进行多重比较。呈偏态分布的计量资料采用中位数（四分位数）[M（Q₁, Q₃）] 表示，组间比较采用Kruskal-Wallis H秩和检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

两组患儿性别、胎龄、出生体重、Apgar评分、分娩前7 d孕母是否使用过完整疗程激素及分娩方式等一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表 1。

两组给药前PaCO₂比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。LISA+布地奈德组注入PS及布地奈德后1 h、6 h的P/F值高于INSURE组相应时间点，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组相应时间点的PaCO₂比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表 2。

LISA+布地奈德组无创呼吸支持时间、总用氧时间均低于INSURE组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患儿治疗72 h内气管插管率、2次使用PS比例、撤机失败率、呼吸暂停及住院时间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表 3。

LISA+布地奈德组BPD发生率低于INSURE组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组高血糖、消化道出血、晚发性败血症等布地奈德相关并发症及PVH-IVH、ROP、气漏、肺出血及NEC等并发症比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表 4。

LISA+布地奈德组反流发生率、心动过缓和经皮氧饱和度下降情况低于INSURE组，差异有统计学意义（P＜0.05）。LISA+布地奈德组气管内置入LISA管和INSURE组气管内置入气管导管的时间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表 5。

INSURE技术是目前应用较广泛的PS替代疗法，但在实施过程中气管插管会引起肺组织的损伤，气囊正压通气也不能精确控制压力和吸入氧体积分数，从而增加BPD的发生^[11]。

LISA技术是在持续无创呼吸支持下，将PS经细管注入气管，利用自主呼吸促进PS分布，避免了气管插管及气囊正压通气^[12]。2022版欧洲新生儿RDS防治指南建议，对于有自主呼吸的早产儿，推荐使用CPAP的同时采用LISA为首选方式给予PS^[13]。本研究采用质地适中的LISA管取代传统的胃管、吸痰管，远端侧壁上有墨菲眼，能有效减轻药液喷射的冲击力，防止药液逆流，LISA联合布地奈德组反流率、心动过缓及经皮血氧饱和度下降情况低于INSURE组，差异有统计学意义。考虑与CPAP可提供较高且稳定的气道压、患儿的自主呼吸促进PS在肺内快速、均匀地弥散及LISA管的特殊构造有关。

Abdel-Latif等^[14]发现，与气管插管给药相比，LISA技术能减少前72 h内插管次数、降低BPD及严重颅内出血等主要并发症发生率。虽然大多数研究者认为LISA技术治疗早产儿RDS是安全的，但也有部分研究持有不同观点。Pareek等^[15]发现，与INSURE比较，LISA技术在PS给药后72 h内气管插管率、BPD等并发症的发生率、呼吸支持时间、住院时间、病死率均差异无统计学意义。

将布地奈德与PS联合气管内给药是一种有效的治疗早产儿RDS的措施。携带布地奈德不影响PS疗效，且抗炎作用优于单独使用PS。一项国际性多中心的双盲随机研究发现^[16]，对比PS+布地奈德和生理盐水+布地奈德，PS能有效地携带布地奈德送至远端气道，其分布性优于生理盐水。Marzban等^[17]发现，PS+布地奈德组的肺泡表面积增加，肺泡厚度减少，自身PS生成增多，提示布地奈德可能与产前使用糖皮质激素类似，能促进肺成熟。本研究结果显示，与INSURE技术单独应用PS比较，LISA技术联合注入PS和布地奈德治疗早产儿RDS，能改善用药后P/F值、缩短无创呼吸支持天数及总用氧时间。考虑与LISA技术减轻肺组织的损伤、布地奈德和PS起到协同作用的机制有关，从而达到了较好的治疗早产儿RDS的临床效果。

炎症是引起BPD的重要原因之一，因此生后使用糖皮质激素是BPD的主要干预手段^[18-19]。近年来，国内外不少学者建议，通过气管注入布地奈德能更好地防治早产儿BPD^[20-21]。Gharehbagh等^[22]在一项随机临床试验中，研究了128名胎龄 < 30周、出生体重 < 1 500 g的早产儿，气管内注入PS+布地奈德组BPD发生率为24例(37.5%)，表面活性剂组为38例(59.4%)。虽已有多项研究对PS联合布地奈德治疗早产儿RDS的疗效及预防BPD持肯定态度^[23-24]，亦有不同观点。Brett Kothe等^[25]证实，接受PS联合布地奈德治疗的173例RDS患儿，与仅接受PS气管注入的294例患儿比较，持续机械通气需求减少、住院时间减少1周，但BPD和病死率却没有差异。与布地奈德雾化吸入相比，PS联合布地奈德气管注入的优势在于PS可以将布地奈德直接送至终末支气管及肺泡组织，不足之处是需要气管插管。本研究采用LISA技术，利用LISA管向气管内注入PS和布地奈德混合液，即避免了气管插管对支气管和肺组织的损伤，又利用PS作为载体，使布地奈德更迅速地弥散进入肺组织。

本研究结果显示，LISA联合布地奈德组早产儿的BPD发生率较INSURE组下降了约13 %，差异有统计学意义。LISA技术联合注入布地奈德可作为早产儿肺保护性策略的一部分，改善RDS早产儿肺发育的结局。考虑可能与以下因素有关：①PS可作为载体，使布地奈德易于在肺部均匀分布，更好地发挥抗炎、抑制异常修复、促进纤毛摆动及促进合成分泌PS等作用。②布地奈德不会干扰PS固有的表面张力降低其功能。③LISA技术避免了气管插管引起的气道损伤，患儿自主呼吸将PS扩散到肺部，使PS在肺组织融合更加迅速和完整。④由于CPAP的序贯治疗，避免了气囊较高且不稳定的压力或过度肺膨胀导致的肺损伤。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明  金宝：设计计划、采集数据、分析数据、论文撰写；苏敏王云张心 杨波：临床诊治、采集数据；吴杰斌：论文指导；周彬：设计计划、研究指导、论文修改