中华急诊医学杂志  2025, Vol. 34 Issue (3): 411-415   DOI: 10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2025.03.019
动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者高血压急症中乌拉地尔及尼卡地平疗效及给药方式的比较
张冲 , 郇宇 , 赖杰宇     
中国人民解放军北部战区总医院神经外科,沈阳 110016
摘要: 目的 研究动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aneurysmal subarachnoid hemorrhage, aSAH)患者高血压急症的降压药物和给药方式的选择。方法 回顾性分析北部战区总医院神经外科自2019年4月至2021年10月收治的aSAH患者的临床资料。按照降压药物的使用情况,将患者分为乌拉地尔组和尼卡地平组,采用成组t、Mann-Whitney U、Pearson χ2检验分析不同组别之间的临床特征和预后差异。结果 根据纳入排除标准最终纳入200例aSAH患者进行分析,其中乌拉地尔组120例,尼卡地平组80例。乌拉地尔组前3 d的平均动脉压变异明显小于尼卡地平组(P=0.004)。而入院0.5 h内,尼卡地平组的血压达标率显著高于乌拉地尔组(P=0.037)。乌拉地尔组血管痉挛发生率(P=0.030)及住院时间(P < 0.001)显著低于尼卡地平组。此外,对于乌拉地尔的使用,静脉泵入组前3天的平均动脉压变异明显小于静脉滴注组(P < 0.001),静脉泵入组患者住院时间少于静脉滴注组(P=0.002)。结论 乌拉地尔静脉泵入可能是aSAH患者高血压急症较为合适的选择。
关键词: 动脉瘤性蛛网膜下腔出血    高血压急症    乌拉地尔    尼卡地平    给药方式    

动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aneurysmal subarachnoid hemorrhage, aSAH)是指颅内动脉瘤破裂引起弥漫性蛛网膜下腔出血,占所有自发性蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage, SAH)的85%左右[1-2]。世界范围内aSAH的年发病率在(2~16)/10万,占全部卒中患者的8%[3]。此外aSAH还是一种致死率极高的疾病,流行病学研究显示aSAH的平均病死率在27%~44%,造成了巨大的社会负担[2, 4]。持续性高血压导致的颅内动脉瘤再破裂出血是aSAH高残死率的直接原因[2]。目前普遍认为aSAH发生后,血管收缩压 > 160 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)可能增加aSAH后早期再出血率[2, 4]。控制血压可降低再出血率,但过度降压也可能增加脑梗死的风险。因此对于aSAH患者,早期的血压管理非常重要,与预后密切相关。但是aSAH患者高血压急症的一线药物选择和给药方式还未明确。因此,本研究旨在探索神经外科最常用的两种静脉降压药物乌拉地尔与尼卡地平对动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者的作用。

1 资料与方法 1.1 研究对象

回顾性分析北部战区总医院神经外科自2019年4月至2021年10月收治的200例动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者的临床资料,研究已通过北部战区总医院医学伦理委员会审批[伦审Y(2023)070]。纳入标准:(1)年龄 > 18岁; (2)患者均在发病后24 h内经CT确诊蛛网膜下腔出血; (3)经头颈部CTA或脑血管造影确诊颅内动脉瘤,且颅内动脉瘤确定为导致SAH的原因; (4)入院时上肢袖带收缩压 > 150 mmHg; (5)发病至入院时间≤24 h。排除标准:(1)外院转入康复患者; (2)入院前已麻醉气管插管、镇静或入院时已死亡; (3)此次疾病前已有其他中枢神经损伤的患者; (4)资料不全的患者; (5)实验室检查排除血液系统疾病干扰。

1.2 研究方法

收集性别、年龄、吸烟史、饮酒史、既往病史(高血压、糖尿病、心脏疾病)、入院血压、入院GCS评分、WFNS分级、Hunt-Hess评分、改良Fisher分级、动脉瘤位置、手术方式、入院前3 d血压、出院mRS评分、住院时间等资料。按照降压药物的使用情况,将患者分为乌拉地尔组(n=120)和尼卡地平组(n=80)。乌拉地尔组静脉使用盐酸乌拉地尔注射液(Takeda Austria GmbH,国药准字HJ20160363),尼卡地平组静脉使用盐酸尼卡地平注射液(Nipro Pharma Corporation Ise Plant,国药准字HJ20171006)。按乌拉地尔使用情况将患者分为静脉泵入组和静脉滴注组。静脉泵入组(n=75)首先采用乌拉地尔注射液(5 mL,25 mg)静脉推注,后将乌拉地尔注射液40 mL与10 mL生理盐水充分混合后泵内注入,根据目标血压情况调整乌拉地尔的维持速度(5~60 mg/h); 静脉滴注组(n=45)首先采用乌拉地尔注射液(5 mL,25 mg)静脉推注,后将乌拉地尔注射液50 mL与50 mL生理盐水充分混合后静脉滴注,维持速度同静脉泵入组。

1.3 统计学方法

采用SPSS 27.0软件进行统计学分析,对于计量资料,年龄符合正态分布及方差齐性,以均数±标准差(x±s)表示,采用成组t检验; 其余计量资料不符合正态分布,以中位数(四分位数)[M(Q1, Q3)]表示,采用Mann-Whitney U检验。计数资料以频数(%)表示,等级资料肺炎采用Mann-Whitney U检验,其余采用Pearson χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 乌拉地尔组与尼卡地平组基线资料

乌拉地尔组与尼卡地平组患者年龄、性别、既往史、入院血压、GCS评分、WFNS分级、Hunt-Hess评分、改良Fisher分级、动脉瘤位置及手术方式等均差异无统计学意义(P > 0.05),见表 1,入组流程见图 1

表 1 乌拉地尔组与尼卡地平组基线资料
临床特征 乌拉地尔(n=120) 尼卡地平(n=80) t/χ2/Z P
年龄(岁, x±s) 57.53±10.53 56.51±10.03 0.679 0.498
男性(n, %) 48 (40.0) 33 (41.3) 0.031 0.860
吸烟史(n, %) 45 (37.5) 27 (33.8) 0.293 0.588
饮酒史(n, %) 26 (21.7) 21 (26.3) 0.561 0.454
既往高血压(n, %) 61 (50.8) 46 (57.5) 0.858 0.354
既往糖尿病(n, %) 7 (5.8) 11 (13.8) 3.673 0.055
既往心脏疾病(n, %) 9 (7.5) 4 (5.0) 0.494 0.482
收缩压[mmHg, M(Q1, Q3)] 163.00 (156.0, 175.0) 172.00 (157.0, 181.0) -1.526 0.127
舒张压[mmHg, M(Q1, Q3)] 96.00 (88.25, 100.00) 97.00 (90.0, 100.0) -0.157 0.875
平均动脉压[mmHg, M(Q1, Q3)] 117.33 (112.83, 120.67) 119.67 (115.17, 125.25) -1.361 0.173
GCS评分[分, M(Q1, Q3)] 14 (11.25, 15.0) 14 (14.0, 15.0) -0.779 0.436
WFNS分级(n, %) 0.004 0.948
  1~3级 89 (74.20) 59 (73.8)
  4~5级 31 (25.80) 21 (26.3)
Hunt-Hess评分(n, %) 0.181 0.671
  1~3分 96 (80.0) 62 (77.5)
  4~5分 24 (20.0) 18 (22.5)
改良Fisher分级(n, %) 0.147 0.701
  0~2级 87 (72.5) 56 (70.0)
  3~4级 33 (27.5) 24 (30.0)
脑室血肿(n, %) 33 (27.5) 22 (27.5) 0.000 1.000
脑内血肿(n, %) 23 (19.2) 8 (10.0) 3.079 0.079
动脉瘤位置(n, %) 5.497 0.482
  大脑前动脉 3 (2.5) 6 (7.5)
  大脑中动脉 21 (17.5) 12 (15.0)
  大脑后动脉 1 (0.8) 2 (2.5)
  椎-基底动脉 10 (8.3) 10 (12.5)
  前交通动脉 35 (29.2) 18 (22.5)
  后交通动脉 36 (30.0) 24 (30.0)
  颈内动脉 14 (11.7) 8 (10.0)
开颅手术(n, %) 42 (35.0) 26 (32.5) 0.134 0.715
去骨瓣减压(n, %) 20 (16.7) 10 (12.5) 0.654 0.419
介入手术(n, %) 73 (60.8) 54 (67.5) 0.920 0.337
注:GCS为格拉斯哥昏迷评分

图 1 入组流程图
2.2 乌拉地尔组与尼卡地平组血压控制情况

颅内血管痉挛是蛛网膜下腔出血3 d后重要的并发症之一,过度降低外周血压可能会导致颅内灌注不足,因此在蛛网膜下腔出血前3 d的高血压管理尤为关键。乌拉地尔组前3 d的平均收缩压的中位数为149 mmHg,而尼卡地平组为145 mmHg,两组差异无统计学意义(P=0.153)。此外,乌拉地尔组前3 d的平均动脉压变异明显小于尼卡地平组(P=0.004)。而入院0.5 h内,尼卡地平组的血压达标率显著高于乌拉地尔组(P=0.037)。在入院1 h及2 h内,两组的血压达标率差异无统计学意义(P > 0.05)。额外降压药的使用和血压未达标率在两组患者中也均差异无统计学意义(均P > 0.05),见表 2

表 2 乌拉地尔组与尼卡地平组的血压控制情况
临床特征 乌拉地尔(n=120) 尼卡地平(n=80) t/χ2/Z P
前3 d平均收缩压[M(Q1, Q3), mmHg] 149.00 (143.00, 155.75) 145.00 (141.25, 152.75) -1.430 0.153
平均动脉压变异[M(Q1, Q3), mmHg] 10.00 (8.00, 12.00) 12.00 (9.00, 15.75) -2.917 0.004
0.5 h内血压达标(n, %) 68 (56.7) 57 (71.3) 4.356 0.037
1 h内血压达标(n, %) 94 (78.3) 66 (82.5) 0.521 0.470
2 h内血压达标(n, %) 106 (88.3) 75 (93.8) 1.638 0.201
使用额外降压药(n, %) 31 (25.8) 13 (16.3) 2.569 0.109
血压未达标(n, %) 10 (8.3) 8 (10.0) 0.163 0.687
2.3 乌拉地尔组与尼卡地平组临床预后情况

脑积水、神经功能缺损、肺炎及再出血均为蛛网膜下腔出血常见的并发症,但乌拉地尔组和尼卡地平组患者在其中并差异无统计学意义(P > 0.05)。乌拉地尔组血管痉挛发生率为15.0%,显著低于尼卡地平组(P=0.030)。乌拉地尔组和尼卡地平组出院mRS评分也差异无统计学意义(P=0.265)。但乌拉地尔组患者住院时间中位数为18 d,尼卡地平组患者住院时间中位数为21 d,差异有统计学意义(P < 0.001),见表 3

表 3 乌拉地尔组与尼卡地平组的临床预后情况
临床特征 乌拉地尔(n=120) 尼卡地平(n=80) t/χ2/Z P
肺炎(n, %) -0.246 0.806
  无 94(78.3) 61(76.3)
  轻症 23(19.2) 19(23.8)
  重症 3(2.5) 0(0.0)
脑积水(n, %) 12(10.0) 5(6.3) 0.868 0.352
神经功能缺损(n, %) 29(24.2) 15(18.8) 0.821 0.365
再出血(n, %) 9(7.5) 4(5.0) 0.494 0.482
血管痉挛(n, %) 18(15.0) 22(27.5) 4.688 0.030
mRS评分[M(Q1, Q3), 分] 0.00(0.00, 1.75) 0.50(0.00, 2.00) -1.115 0.265
住院时间[M(Q1, Q3), d] 18.00(14.00, 22.00) 21.00(18.00, 25.00) -3.344 < 0.001
2.4 乌拉地尔静脉泵入与静脉滴注组基线资料

静脉泵入组和静脉滴注组患者年龄、性别、既往史、入院血压、GCS评分、WFNS分级、Hunt-Hess评分、改良Fisher分级、动脉瘤位置及手术方式等均差异无统计学意义(P > 0.05),见表 4

表 4 乌拉地尔静脉泵入与静脉滴注组基线资料
临床特征 静脉泵入(n=75) 静脉滴注(n=45) t/χ2/Z P
年龄(x±s, 岁) 58.17±10.68 56.44±10.30 0.870 0.386
男性(n, %) 29(38.7) 19(42.2) 0.148 0.700
吸烟史(n, %) 30(40.0) 15(33.3) 0.533 0.465
饮酒史(n, %) 19(25.3) 7(15.6) 1.584 0.208
既往高血压(n, %) 38(50.7) 23(51.1) 0.002 0.962
既往糖尿病(n, %) 4(5.3) 3(6.7) 0.091 0.763
既往心脏疾病(n, %) 4(5.3) 5(11.1) 1.353 0.245
收缩压[M(Q1, Q3), mmHg] 165.00 (156.00, 175.00) 162.00 (155.50, 176.50) -0.251 0.802
舒张压[M(Q1, Q3), mmHg] 97.00 (90.00, 101.00) 96.00 (84.50, 100.00) -1.212 0.225
平均动脉压[M(Q1, Q3), mmHg] 119.67 (115.00, 120.67) 116.67 (111.67, 120.67) -1.128 0.259
GCS评分[M(Q1, Q3), 分] 14 (12, 15) 14 (9, 15) -0.910 0.363
WFNS分级(n, %) 0.351 0.554
  1~3级 57 (76.0) 32 (71.1)
  4~5级 18 (24.0) 13 (28.9)
Hunt~Hess评分(n, %)] 0.222 0.637
  1~3分 61 (81.3) 35 (77.8)
  4~5分 14 (18.7) 10 (22.2)
改良Fisher分级(n, %) 0.070 0.792
  0~2级 55 (73.3) 32 (71.1)
  3~4级 20 (26.7) 13 (28.9)
脑室血肿(n, %) 20 (26.7) 13 (28.9) 0.070 0.792
脑内血肿(n, %) 14 (18.7) 9 (20.0) 0.032 0.857
动脉瘤位置(n, %) 6.544 0.365
  大脑前动脉 3 (4.0) 0 (0.0)
  大脑中动脉 15 (20.0) 6 (13.3)
  大脑后动脉 0 (0.0) 1 (2.2)
  椎-基底动脉 6 (8.0) 4 (8.9)
  前交通动脉 18 (24.0) 17 (37.8)
  后交通动脉 23 (30.7) 13 (28.9)
  颈内动脉 10 (13.3) 4 (8.9)
开颅手术(n, %) 24 (32.0) 18 (40.0) 0.791 0.374
去骨瓣减压(n, %) 11 (14.7) 9 (20.0) 0.576 0.448
介入手术(n, %) 46 (61.3) 27 (60.0) 0.021 0.885
注:GCS为格拉斯哥昏迷评分
2.5 乌拉地尔静脉泵入与静脉滴注组血压控制情况

乌拉地尔静脉泵入组前3 d的平均收缩压的中位数为147 mmHg,而静脉滴注组为149 mmHg,两者并差异无统计学意义(P=0.469)。此外,静脉泵入组前3 d的平均动脉压变异明显小于静脉滴注组(P < 0.001)。而入院0.5~2.0 h内,两组的血压达标率均差异无统计学意义(P > 0.05)。额外降压药的使用和血压未达标率在两组患者中也均差异无统计学意义(P > 0.05),见表 5

表 5 乌拉地尔静脉泵入与静脉滴注组的血压控制情况
临床特征 静脉泵入(n=75) 静脉滴注(n=45) t/χ2/Z P
前3 d平均收缩压[M(Q1, Q3), mmHg] 147.0 (139.0, 154.0) 149.0 (142.0, 157.0) -0.824 0.469
平均动脉压变异[M(Q1, Q3), mmHg] 10.0 (8.0, 12.0) 12.0 (10.0, 15.0) -3.419 < 0.001
0.5 h内血压达标(n, %) 47 (62.7) 21 (46.7) 2.932 0.087
1 h内血压达标(n, %) 61 (81.3) 33 (73.3) 1.061 0.303
2 h内血压达标(n, %) 69 (92.0) 37 (82.2) 2.609 0.106
使用额外降压药(n, %) 17 (22.7) 14 (31.1) 1.047 0.306
血压未达标(n, %) 5 (6.7) 5 (11.1) 0.727 0.394
2.6 乌拉地尔静脉泵入与静脉滴注组临床预后情况

脑积水、神经功能缺损、肺炎、再出血及血管痉挛均为蛛网膜下腔出血常见的并发症,但乌拉地尔静脉泵入和静脉滴注两组患者差异无统计学意义(P > 0.05)。静脉泵入组和静脉滴注组出院mRS评分的中位数均为0,差异无统计学意义(P=0.259)。但乌拉地尔静脉泵入组患者住院时间中位数为15 d,静脉滴注组患者住院时间中位数为19 d,差异有统计学意义(P=0.002),见表 6

表 6 乌拉地尔静脉泵入与静脉滴注组的临床预后情况
临床特征 静脉泵入(n=75) 静脉滴注(n=45) t/χ2/Z P
肺炎(n, %) -0.788 0.431
  无 57 (76.0) 37 (82.2)
  轻症 16 (21.3) 7 (15.6)
  重症 2 (2.7) 1 (2.2)
脑积水(n, %) 16 (21.3) 7 (15.6) 0.606 0.436
神经功能缺损(n, %) 17 (22.7) 12 (26.7) 0.246 0.620
再出血(n, %) 5 (6.7) 4 (8.9) 0.200 0.655
血管痉挛(n, %) 21 (28.0) 18 (40.0) 1.846 0.174
mRS评分[M(Q1, Q3), 分] 0.0 (0.0, 1.0) 0.0 (0.0, 3.5) -1.129 0.259
住院时间[M(Q1, Q3), d] 15.0 (12.0, 19.0) 19.0 (15.0, 24.5) -3.083 0.002
3 讨论

血压管理是SAH患者的重要治疗内容,但目标血压和降压药物的选择尚有争议[2]。有研究表明,aSAH患者收缩压大于160 mmHg与动脉瘤再出血相关[3],且我国在2023年发布的《盐酸乌拉地尔注射液临床应用多学科专家共识》中建议动脉瘤处理前可将收缩压控制在140~160 mmHg[5]。因此在本项研究中将aSAH患者的收缩压控制在150 mmHg之下,来探索aSAH患者高血压急症的降压药物选择。有其他研究表明,积极的降压策略并不能减少再出血的发生[6],因此急需一项大型的随机对照试验探索aSAH患者的早期目标血压。此外,SAH后的血管痉挛导致的颅内灌注不足也是影响患者预后的重要因素,血管痉挛发生后自发性血压升高是维持脑灌注的自我调节机制[4]。血压过低可能会增加迟发性脑梗的发生率[1, 6],因此SAH高血压患者应尽可能选择不影响脑血管功能的降压药物。为了避免动脉瘤再出血和迟发性脑梗,SAH患者的血压管理应尽可能维持在一个合理的区间,防止血压过高或过低。

在本次研究中发现,虽然尼卡地平能够更好地在短时间内达到降压目的,但是在防止脑血管痉挛方面乌拉地尔具有更好的效果,但其分子机制尚未明确。有研究表明,乌拉地尔具有中枢和外周双重降压的作用,不影响脑灌注,因此广泛应用于脑血管疾病的降压治疗[7]。乌拉地尔作为一种抗肾上腺素能药物,可通过扩张小动脉降低总外周阻力[8]。此外乌拉地尔还通过刺激5-羟色胺5HT1A受体,降低延髓心血管中枢的交感反馈调节而降压[7, 9]。此外,有研究发现尼卡地平可能会引起脑血管收缩[10],导致脑血管痉挛,颅内灌注不足,影响预后。因此,虽然尼卡地平具有更好的快速降压效果,但是在脑血管疾病中,乌拉地尔可能更加安全,但本结论还需大型临床随机对照研究验证。

由于乌拉地尔注射液具有静脉泵入和静脉滴注两种给药方式,且两种给药方式都广泛应用于临床实践。为进一步明确aSAH患者高血压急症降压治疗的药物给药方式选择,还进一步回顾了本科室75例乌拉地尔静脉泵入和45例静脉滴注患者的临床疗效。在本次研究中发现,乌拉地尔无论是静脉泵入还是滴注都可以在2 h内实现82%~92%患者的早期降压目标。已有动物研究表明,乌拉地尔静脉给药可减少平均动脉压变异,减少血压波动,且不影响颅内压[11-12]。本次研究发现,乌拉地尔静脉泵入相较于静脉滴注可减少SAH患者急性期平均动脉压变异,这对于SAH患者是至关重要的,因为血压波动可能会引起再出血风险的增加。但在本次研究中,静脉泵入和滴注组的再出血风险并差异无统计学意义,这可能是由于样本量的限制。在Enhanced control of hypertension and thrombolysis stroke study(ENCHANTED)临床研究中,中国患者采用乌拉地尔进行降压治疗,相较于拉贝洛尔和硝酸甘油等其他降压药物,乌拉地尔可以明显减少收缩压变异[13],这与本次研究的结论是相符的。

本次研究还评估了乌拉地尔静脉泵入组和静脉滴注组与SAH患者预后的影响,结果表明两组对SAH患者的肺炎、脑积水、神经功能缺损、脑血管痉挛及出院mRS评分均无影响。但是相较于静脉滴注,乌拉地尔静脉泵入组可减少患者的住院时间。可能是由于早期稳定的血压控制,减少了动脉瘤再出血和血管痉挛引发迟发性脑梗的风险,从而减少平均住院时间。但是由于样本量不足,在其他SAH预后指标中差异无统计学意义,后续应该进行一项大型随机对照实验探索早期降压对SAH的作用。此外有研究表明,在其他脑血管疾病中乌拉地尔具有一定的神经保护作用[14-15]。使用乌拉地尔进行早期降压可以减少脑出血患者的再出血和血肿周围水肿,改善患者生活质量[16]。本次研究为小规模回顾性研究,证据等级较低,后续应设计大规模随机对照实验进一步验证本次研究的相关结论。总之,本次研究发现,乌拉地尔静脉泵入可能是aSAH患者高血压急症较为合适的选择。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明  张冲:研究构思、数据收集、论文撰写; 郇宇:数据审核、论文修改; 赖杰宇:对论文整体质量进行控制与审校

参考文献
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