脓毒症是由宿主对感染的功能失调反应（脓毒症-3）引起的危及生命的器官功能障碍，其主要是免疫系统过度激活或较低反应最终导致免疫反应失衡^[1]。在美国每年有超过一百万例脓毒症病例，占重症监护病房所有入院人数的20%。中国大陆的脓毒症病例约占世界的五分之一^[2]。鉴于当前脓毒症诊断的局限性以及降低病死率和护理成本的迫切性，开发出更新的、更确切的诊疗脓毒症手段和生物标志物势在必行。除了常规的生物标志物c反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)和淋巴细胞计数等，最近的研究表明免疫抑制受体PD-L1 (sPD-L1)、单核细胞HLA-DR、白蛋白/纤维蛋白原比值、降钙素原与皮质醇比率（P/C比值）以及中性粒细胞/淋巴细胞比值等对脓毒症的诊断、预后也有一定指导作用^[3-7]。

内皮激活在脓毒症病程中至关重要，其中细胞间黏附分子-1 (ICAM-1) 介导细胞与细胞外基质之间的黏附，其表达水平在脓毒症患者中升高^[8]，并级联释放以损伤血管内皮细胞^[9]。ICAM-1在检测脓毒症方面具有高灵敏度和特异性，证实了ICAM-1在脓毒症中的诊断价值^[10]。本综述旨在总结ICAM-1在生物学方面最新成果和其在脓毒症病程中的潜在诊断价值和治疗意义。

1 ICAM-1的生物学特征

ICAM-1的主要功能是调节白细胞从循环迁移并募集到炎症部位。内皮细胞（EC）、上皮细胞和免疫细胞中都有ICAM-1表达，并受到多种炎性细胞因子的高度诱导，在ECs中，ICAM-1表达由经典信号通路转录因子核因子kappaB（NF- κB）诱导，以响应肿瘤坏死因子-α（TNF-α）或白细胞介素（IL-1β）刺激，在巨噬细胞中，干扰素-γ（IFN γ）和脂多糖（LPS）刺激诱导ICAM-1的明显上调^[11]。ICAM-1参与许多炎症的病理生理过程，包括白细胞运输、免疫细胞效应、病原体和死亡细胞清除以及T细胞激活。ICAM-1已然成为许多重要组织功能的主要调节因子。随着对ICAM-1在脓毒症中作用机制的深入研究，可以重新审视ICAM-1在诊断和治疗脓毒症中的临床价值^[12]。

2 ICAM-1在脓毒症病理生理过程中的调节作用 2.1 内皮激活

内皮炎症是脓毒症的一个重要标志^[13-15]。内皮细胞被循环中微生物或宿主衍生的激动剂激活，导致白细胞的募集和迁移、微血栓形成、液体外渗和血管舒缩变化，这些都会对危重疾病的器官功能产生不利影响。内皮激活/损伤在许多血管疾病的发病机制中起重要作用，包括肝硬化、高血压、糖尿病、动脉粥样硬化、脓毒症等等^[16-17]。补体激活是内皮损伤的核心，补体因子（C5a）直接激活内皮细胞，导致ICAM-1等上调。这些分子有助于炎症细胞与活化的内皮细胞结合并浸润到发炎的组织中^[17]。脓毒症中的ICAM-1上调是由脓毒症产生的炎症分子（TNFα、IFN-γ和IL-1β等）介导的，它们导致内皮细胞中NF-κB的激活，进而驱动ICAM-1的转录^[17-21]。

2.2 中性粒细胞黏附和迁移

中性粒细胞是抵御细菌感染的第一道防线。中性粒细胞的活化与血小板活化和血管内凝血有关，从而导致器官缺血-再灌注损伤。ICAM-1是决定中性粒细胞黏附和迁移到靶器官最重要的黏附分子之一。非特异性器官内皮细胞上ICAM-1的过度表达可能是诱导脓毒症器官功能障碍的主要原因。ICAM-1会使中性粒细胞产生过多的诱导型一氧化氮化酶（iNOS）和神经上皮细胞转化基因（NET），促进组织损伤和炎症的发展。中性粒细胞沿内皮滚动后，白细胞上的CD18复合物与ICAM-1结合，并促进白细胞向趋化剂黏附与迁移^[22]。因此，ICAM-1在急性炎症部位的中性粒细胞募集中起着重要作用。

3 ICAM-1在诊断脓毒症中的重要作用

ICAM-1可能是诊断脓毒症的有效生物标志物^[22-26]。ICAM-1是miRNA响应炎症刺激的直接靶标^[20]。而miRNA可以作为脓毒症的治疗或诊断靶点^[27]。多变量分析后，ICAM-1（HR=2.94，95% CI 1.3~6.65，P = 0.01）成为病死率的重要独立预测因子。在患脓毒症的患者中，ICAM-1是比MELD评分更好的病死率预测指标，ICAM-1在脓毒症中的表达显着增加（P < 0.05) ^[28]。

4 抗ICAM-1在脓毒症预后中的表现

阻断ICAM-1可改善脓毒症的预后，其可能是通过调节中性粒细胞的迁移和抑制反向免疫而产生的结果。ICAM-1的mRNA在脓毒症小鼠的肺、胸腺和脾脏中表达上调。抗ICAM-1在LPS攻击后使肺泡空间中的中性粒细胞募集减少了50%以上，还增强了中性粒细胞向感染部位的迁移能力，尤其增强嗜中性粒细胞向感染部位的迁移能力，有助于减少器官损伤并保留淋巴细胞功能。并且，阻断ICAM-1能阻碍中性粒细胞向腹膜腔，肺、胸腺和脾脏的浸润，防止脓毒症诱导的胸腺和脾脏细胞凋亡，通过减弱中性粒细胞-淋巴细胞的相互作用来逆转脓毒症引起的淋巴细胞功能障碍。同时，抗ICAM-1对ICAM-1的配体CD11b的拮抗作用也可逆转脓毒症引起的内皮损伤。这可能是抗ICAM-1抗体对免疫系统具有保护作用的原因^[25]。总之，使用中和抗体阻断ICAM-1可减轻脓毒症引起的死亡和肺损伤，抗ICAM-1抗体改善了CLP小鼠的存活率和细菌清除率，并减轻了肺损伤。有许多新型药物有抑制ICAM-1从而改善脓毒症预后的作用。如山奈酚，木犀草素通过抑制ICAM-1对小鼠脓毒症预后有改善作用^[29-30]。还有Tephrosin和Inter-α-inhibitor（IαI），通过下调ICAM-1的表达，来减轻炎症反应^[31]。这对后期开发抗ICAM-1药物治疗脓毒症提供新的思路。

5 总结与展望

脓毒症患者的免疫失衡具有异质性和动态性，脓毒症治疗不应仅限于抗菌等常规治疗，还需要个性化的治疗策略。于是，寻找脓毒症相关特异性免疫生物标志物的重要性不言而喻，ICAM-1是参与白细胞-内皮相互作用的主要介质之一，其在内皮激活和中性粒细胞黏附和迁移过程中至关重要，而内皮激活和中性粒细胞黏附和迁移是脓毒症主要病理生理过程，ICAM-1在脓毒症的检测中具有高灵敏度和特异性，并有多项研究证实了ICAM-1在脓毒症中的诊断价值。因此，ICAM-1在脓毒症中作用不可小觑。内皮miRNA通过调节ICAM-1在炎症中发挥的关键作用，ICAM-1靶向载体可将抗炎miRNA高效地传递到炎症部位，使用特异性抗体阻断ICAM-1可调节脓毒症期间的免疫功能障碍，提高了脓毒症存活率和细菌清除率。因此，加强对阻断ICAM-1在脓毒症发病机制中的研究，将为治疗脓毒症提供新的方向和思路。

综上所述，ICAM-1参与脓毒症内皮损伤和中性粒细胞黏附和迁移，从而导致器官灌注受损。ICAM-1阻断可以改善脓毒症的预后。然而脓毒症中免疫失调机制具有复杂性和多样性，应该结合多种标志物综合动态监测，为临床提供更精准的治疗思路，以期实现脓毒症个体化治疗目标。

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