2024, Vol. 33
2. 浙江大学医学院附属第二医院急诊医学科，杭州 310009
2. Department of Emergency Medicine, The Second Affiliated Hospital of Zhejiang University School of Medicine, Hang Zhou 310009, China
在全球范围内，心脏骤停（cardiac arrest, CA）是导致成年人死亡的主要原因，其发病率不断增加，我国每年心脏骤停发生人数达54万，大约每分钟就有1人发生心脏骤停[1]。常规心肺复苏（conventional cardiopulmonary resuscitation, CCPR）作为目前针对CA患者的主要救治手段，在救治CA患者过程中仍有一定的局限性。相关研究显示，我国接受CCPR的CA患者存活率仅为1.2%~9.4%[2]，而国外为2%~23.7% [3, 4]。部分患者即使存活，仍合并严重的神经功能损伤，影响生活质量及预后[5]。体外心肺复苏(extracorporeal cardiopulmonary resuscitation，ECPR)作为治疗CA患者的终极手段，是指对CA患者CCPR失败时启动体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation, ECMO）技术辅助CPR[6]。ECPR能够更好的实现脑灌注，这将使CA患者减轻神经功能损伤，增加良好神经功能预后的可能性[7]。近年来，越来越多的人开始关注ECPR的救治效果，但相关影响因素并不明确。本研究回顾收集54例ECPR患者的临床资料，分析ECPR患者出院存活相关因素，总结经验和治疗效果，为进一步提高ECPR患者生存率提供借鉴和依据。
1 资料与方法 1.1 研究对象收集2020年1月至2023年12月在浙江大学医学院附属第二医院急诊所有行ECPR患者的临床病例资料，根据追踪随访ECPR患者出院30 d内的存活状态，分为出院存活组与死亡组。本研究纳入标准：①急诊抢救室内行ECPR；②年龄≥18岁；③非肿瘤等疾病终末期患者。排除标准：①ECMO转机成功后家属放弃继续抢救，未进入急诊监护室或重症监护室治疗（4例）；②数据缺失（1例）。最终54例患者纳入本研究。本次研究已获得浙江大学医学院附属第二医院伦理委员会审批（伦理批件号：（2023）伦审研第（1100）号）。
1.2 研究工具及指标自制表单回顾性收集ECPR患者数据（1）社会人口学资料：性别、年龄、BMI；（2）疾病相关资料：心脏骤停原发病、心脏骤停有无第一目击者、第一目击有无CPR、心脏骤停地点（院内/院外）、是否建立下肢灌注管、是否IABP、是否输血、是否ROSC、初始心率是否可电击（室颤或无脉性室速）、ECMO机器维持时间、总置管时间（开始置管时间到上机时间）、血流速（L/min）、低灌注时间（CA患者入院开始按压到ECMO运转时间）、去甲肾上腺素剂量[μg/(kg·min）]、初始瞳孔（mm）、初始瞳孔对光反射、ROSC后心率（次/min）、ROSC后收缩压（mmHg）、ROSC后舒张压（mmHg）、ROSC后氧饱和度（%）、除颤次数、APACHE Ⅱ评分及格拉斯哥- 匹兹堡脑功能表现分级（cerebral performance category, CPC）评分（CPC评分1~2级视为神经功能预后良好）[8]；（3）实验/化验相关指标：血液酸碱度（pH）、乳酸、白细胞、血红蛋白、血小板、凝血酶时间、国际标准化比率（INR）、pro-BNP、肌钙蛋白-I、肌酸激酶-MB、肌酸激酶、钾、肌酐值，并按照常规范围分为正常与异常两类。患者放弃治疗，要求带气管插管等管道离院，脱离ECMO后难以避免院外死亡，均视为ECPR患者死亡。
1.3 统计学方法利用SPSS 23.0统计软件对研究中的所有数据进行处理和分析，使用R语言4.4.1计算COX模型一致性指数。计数资料以率或构成比表示；非正态分布计量资料以中位数（四分位间距）[M（Q1，Q3）]表示。采用Kaplan - Meier方法绘制生存曲线，Log-Rank检验比较生存差异。多因素分析中将单因素分析有差异的因素及临床考虑对预后有影响的因素纳入多因素COX回归分析。选取α=0.05为显著性检验水准，以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 一般资料分析共纳入54例ECPR患者，ECPR患者中位生存期为2 d（见图 1），观察期内生存时间为1~30 d，其中存活出院患者为17例（31.5%），神经功能预后良好10例（58.8%），院内死亡患者为36例（66.7%）；男性40例（74.1%），女性14例（25.9%）；ECPR患者病因中35例（64.8%）为心源性，5例（9.3%）创伤患者；院外心脏骤停患者36例（66.7%），院内心脏骤停18例（33.3%）；所有ECPR患者均为经皮置管（100%）；低灌注时间为45（30.75, 59.0）min；ECMO机器运转长为1（1, 7）d。
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| 图 1 ECMO患者Kaplan曲线 Fig 1 Kaplan curve of the ECMO Patients |
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Kaplan生存曲线分析显示，不同患者是否第一目击者行CPR、是否建立下肢灌注管、是否行IABP、是否ROSC、pH指标是否异常及是否存在初始瞳孔对光反射的患者中位生存时间不一致，差异有统计学意义（P＜0.05）。其中，与未行IABP的患者比较，行IABP的患者中位生存时间更长(8.8 d vs. 25.0 d，Log-Rank检验：χ2= 8.416，P=0. 004)，见图 2。
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| 图 2 IABP患者Kaplan曲线 Fig 2 Kaplan curve of the IABP Patients |
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单因素COX回归分析显示，不同患者性别、年龄、BMI、初始心率是否可电击、血红蛋白值、乳酸等因素比较差异无统计学意义(P > 0.05)。不同ECMO机器维持时间、低灌注时间、初始瞳孔、APACHE Ⅱ评分的患者生存时间差异有统计学意义（P＜0.05）。
| 项目 | 死亡组 （n=37） |
存活组 （n=17） |
检验统计量 | P值 |
| 性别(n, %) | 0.0571） | 0.812 | ||
| 男 | 27（73.0） | 13（76.5） | ||
| 女 | 10（27.0） | 4（23.5） | ||
| 年龄（岁，%） | 2.2961） | 0.317 | ||
| ＜45岁 | 12（32.4） | 2（11.8） | ||
| 45~59岁 | 11（29.7） | 6（35.3） | ||
| ≥60岁 | 14（37.8） | 9（52.9） | ||
| 第一目击者是否行CPR(n, %) | 6.7791） | 0.009 | ||
| 无 | 13（35.1） | 0（0.0） | ||
| 有 | 24（64.9） | 17（100.0） | ||
| 是否建立下肢灌注管(n, %) | 6.0851） | 0.014 | ||
| 否 | 35（94.6） | 11（64.7） | ||
| 是 | 2（5.4） | 6（35.3） | ||
| 是否行IABP(n, %) | 8.1151） | 0.004 | ||
| 否 | 36（97.3） | 11（64.7） | ||
| 是 | 1（2.7） | 6（35.3） | ||
| 是否ROSC(n, %) | 16.1511） | ＜0.001 | ||
| 否 | 18（48.6） | 0（0.0） | ||
| 是 | 19（51.4） | 17（100.0） | ||
| pH(n, %) | 4.3641） | 0.037 | ||
| 正常 | 1（2.7） | 4（23.5） | ||
| 异常 | 36（97.3） | 13（76.5） | ||
| 初始瞳孔对光反射a(n, %) | 6.6961） | 0.010 | ||
| 阳性 | 7（18.9） | 10（58.8） | ||
| 阴性 | 30（81.1） | 7（41.2） | ||
| ECMO机器维持时间（d） | 1（1, 1） | 7（5.5, 8.0） | 9.0802） | 0.003 |
| 低灌注时间（min） | 52（38, 67.5） | 32（9.5, 44.5） | 8.2152） | 0.004 |
| 初始瞳孔大小（mm） | 5（3, 6） | 3（3, 4） | 3.8992） | 0.048 |
| APACHE Ⅱ评分 | 40（33.5, 43.0） | 27（24, 34.5） | 11.1122） | 0.001 |
| 注：仅呈现社会人口学及差异有统计学意义的变量；a瞳孔对光反射（PLR）阳性为存在对光反应，阴性为无对光反应；1）Kaplan – Meier法；2）COX回归 | ||||
将单因素作为自变量X，是否发生终点事件（死亡=1）作为Y，ECMO患者生存时间为T作COX回归，变量入选方式为向后逐步回归法，自变量赋值方法（见表 2）。分析显示是否行IABP、初始瞳孔大小和APACHE Ⅱ评分是ECPR患者死亡的独立影响因素（P＜0.05），见表 3。COX模型一致性指数Concordance= 0.921 (se = 0.033)，通常认为模型C-index大于0.7为模型具有良好的分类性能[9]。
| 项目 | 赋值 |
| 是否行IABP | 否=0，是=1 |
| 初始瞳孔大小 | 原值进入 |
| APACHE Ⅱ评分 | 原值进入 |
| 项目 | B值 | SE值 | Wald χ2值 | P值 | HR值 | 95%CI | |
| 最低值 | 最高值 | ||||||
| 是否IABP | -2.387 | 1.042 | 5.242 | 0.022 | 0.092 | 0.012 | 0.709 |
| 初始瞳孔大小 | 0.377 | 0.187 | 4.076 | 0.043 | 1.458 | 1.036 | 2.104 |
| APACHE Ⅱ评分 | 0.072 | 0.024 | 6.749 | 0.009 | 1.075 | 1.032 | 1.120 |
| 注：此表仅列出P<0.05 的自变量 | |||||||
ECPR能为CA患者带来一定的益处，但目前尚无关于ECPR的随机对照研究，也缺乏有效的获益和结局预测因子[10]。本研究发现APACHE Ⅱ评分高、初始瞳孔散大是急诊成人ECPR患者出院存活的独立危险因素，而IABP是其独立保护因素。
ECPR正在成为改善CA患者预后及提高生存率的重要方式[11]。本次研究显示在接受本院急诊ECPR的54例患者中出院存活率为31.5%，神经功能预后良好率58.8%，其中出院存活率与国内外研究基本持平，在29%~31.5%之间[5, 12-13]。在神经功能预后良好率上低于张华忠等[12]研究的77.8%，这可能是本研究与张华忠等人研究中ECPR的启动指征、纳入患者疾病种类及开展ECPR技术时间不一致有关，如其研究中ECPR的启动指征中强调有第一目击的心脏骤停，但由于家属意愿及复杂伦理等原因，本研究中纳入的研究对象包括少量无第一目击者的CA患者及多发伤、电击伤、烧伤等外伤患者。国内ECPR救治多数围绕心源性病因导致猝死开展，但有研究显示ECMO在严重创伤患者的救治中有重要价值，可能有益于创伤性心脏骤停复苏[14]。对于严重创伤救治，ECMO能够有效帮助患者恢复呼吸和循环功能，为后续手术创造机会，赢得时间。
本研究表明，与单纯ECPR患者比较，接受ECPR联合IABP治疗的患者中位生存时间更长(8.8 d vs. 25.0 d)，出院存活率更高，但对神经功能预后结局差异无统计学意义（28.6% vs. 17.0%，P = 0.162），这与Kashiura等[15]研究类似，其研究同样证实了接受ECPR治疗的患者使用IABP在30 d生存率上更有优势(30.9% vs. 14.4%，P < 0.001)，但30 d神经系统有利结局差异无统计学意义(48.6% vs. 46.0%，P = 0.62)。李伟等[16]研究结果显示ECPR联合IABP治疗与无IABP治疗患者在出院存活率上无统计学意义。可能的原因有该研究纳入样本多为心肺相关疾病且样本量偏小仅为31例，本研究纳入样本病因多涵盖外伤患者等。此外，该研究中部分ECPR患者低灌注时间大于1 h，ECMO上机时间与本研究不同。虽然ECPR联合IABP治疗效果与出院存活及最终神经功能预后关系存在争议，但IABP可以改善ECMO支持下心肌的氧供需平衡，增加冠状动脉灌注[17]，针对接受ECMO治疗患者是否使用IABP及使用时机仍需根据患者实际情况作出判断。
本研究单因素分析发现接受ECPR治疗的患者入院时初始瞳孔大小及对光反射情况与最终预后存在相关性，初始瞳孔越大、PLR阴性往往提示预后不佳，病死率增加，而多因素COX回归分析显示PLR对患者生存率及神经功能差异无统计学意义。Hamaguchi等[18]一项多中心回顾性研究表明CA患者入院时散大瞳孔（瞳孔直径≥4 mm）且PLR阳性与神经功能预后存在关联性，神经功能预后良好组的瞳孔直径明显小于神经功能预后不良组，ICU入院时神经转归良好组的PLR阳性比例高于神经转归不良组(81.1% vs. 29.4%，P < 0.01)。造成研究结果不同的原因可能与对比Hamaguchi等研究，本研究样本量偏小、瞳孔观察时机、纳入研究对象不一致及接受镇静、镇痛药物种类、剂量大小不同有关，其研究对象均为OHCA患者且瞳孔监测时间较晚。初始瞳孔大小可以作为ECPR启动的一项因素及判断ECPR患者的预后，PLR对ECPR患者生存率及神经功能预后影响的准确性仍需进一步研究，并且瞳孔大小判断受观察者主观性影响较大，临床可选择更为精准的自动定量瞳孔测量仪进行监测。
已有模型通过外部验证证明APACHE Ⅱ评分可以用作预测ECMO患者死亡风险因素之一[19]。本研究显示APACHE Ⅱ评分是ECPR患者死亡的独立危险因素（OR=1.075）。本次研究还发现死亡组与存活组在第一目击者是否行CPR及有无建立下肢灌注管、低灌注时间上存在差异，但进行COX多因素回归分析差异无统计学意义，这可能与样本量大小、纳入对象的选择及观察因素不同有关，结合已有研究[20-21]表明这些因素仍旧是临床工作关注的重点，尤其是对于启用ECPR治疗患者，低灌注时间延长有可能是ECPR患者预后不良的危险因素。
综上所述，ECPR相较于CCPR在心脏骤停患者治疗上能够带来更高的生存率与良好预后率，IABP是急诊成人ECPR患者出院存活的保护因素，APACHE Ⅱ评分高及入院初始瞳孔散大是其死亡的独立危险因素。本研究为单中心研究，样本量偏少，存在一定局限性，期待后期能够开展多中心、前瞻性研究验证ECPR患者最终预后相关因素。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突。
作者贡献声明 陈鹏远：研究设计、数据整理、论文撰写与修改；姚晓月：数据整理与统计学分析、论文撰写与修改；杨旻斐：研究指导、论文修改；周光居、魏金涛：研究指导；郑成、黄权能、徐嘉妮、钱珂：数据收集
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