静脉溶栓治疗是临床上公认的治疗急性缺血性卒中最有效的手段。尿激酶是第一代溶栓药物，此药可直接作用于内源性纤维蛋白溶解系统，将血栓溶解^[3]。另外，此药还可降解血液中的纤维蛋白原及凝血因子，预防血栓的再次形成。阿替普酶是第二代静脉溶栓药物，此药可选择性地与血栓表面的纤维蛋白相结合，形成t-PA纤维蛋白复合物。该复合物与纤溶酶原具有较高的亲和力，可将血栓中无活性的纤溶酶原激活为纤溶酶，从而可将血栓迅速溶解。另外，阿替普酶对血浆中游离纤溶酶的作用较弱，因此不易使患者出现全身出血及颅内出血等不良反应^[4]。最近的临床研究表明，替奈普酶和阿替普酶在轻度AIS患者中具有相当的疗效和安全性。根据AHA/ASA指南建议，即使尚未证明替奈普酶优于或不逊于阿替普酶，对于神经功能不佳且无严重颅内阻塞的患者，仍可考虑使用替奈普酶替代阿替普酶。因此本研究对替奈普酶，阿替普酶，尿激酶治疗急性缺血性卒中静脉溶栓的效果进行对比。

1 资料与方法 1.1 研究对象

病例选择：选取本院2019年1月至2020年12月收治的156例急性缺血性脑卒中静脉溶栓患者为研究对象，按照治疗方法的不同分为对照组1（尿激酶）、对照组2（阿替普酶）和观察组（替奈普酶）各52例。对照组1中男27例、女25例，年龄51~72岁，高血压21例，糖尿病6例，心房纤颤15例，高脂血症4例；对照组2中男26例、女26例，年龄在52~69岁，高血压18例，糖尿病7例，心房纤颤16例，高脂血症5例；观察组中男28例、女24例，年龄50~70岁，高血压19例，糖尿病6例，心房纤颤16例，高脂血症3例。

纳入及排除标准

纳入标准：①所有患者均符合中华医学会神经病学分会脑血管病学组发布的《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》急性缺血性脑卒中的诊断要点标准；②年龄均在18岁以上，75岁以下；③发病3 h内均有缺血性脑卒中的显著神经症状；④均符合急性缺血性脑卒中患者溶栓适应证；⑤所有患者或家属对此次研究均知情，并签署知情同意书。

排除标准：①具有静脉溶栓禁忌证；②对其他类似阿替普酶药物有禁忌证的患者；③已知对碘对比剂过敏患者；④肾功能严重不全，肾小球滤过率低于30 mL/min；⑤患者及家属不能配合者。

本研究符合医学伦理标准，并经本院医学伦理委员会批准，所有患者或家属均签署知情同意书。

1.2 研究方法 1.2.1 一般资料

三组患者治疗前均常规监控血压、血糖于正常范围内，吸氧、卧床休息，保持生命体征稳定，均于发病3 h内予以静脉溶栓治疗。对照组1采用注射用尿激酶（南京南大药业有限责任公司，规格，10万U/支）100万~150万U+0.9%氯化钠溶液100 mL，静脉滴注30 min^[5]。对照组2组采用注射用阿替普酶（德国勃林格·殷格翰药业有限公司，规格，20 mg/支）按0.9 mg/kg剂量（最大剂量不超过90 mg）+0.9%氯化钠溶液100 mL，先将总剂量的10% 静脉注射2 min，剩余剂量静脉滴注1 h。观察组采用替奈普酶注射剂（石药集团明复乐药业（广州）有限公司，规格，16 mg/支）按0.25 mg/kg剂量，静脉团注5~10 s。在溶栓过程中及溶栓后24 h，对患者的血压、心率、血糖、心电图、凝血酶原时间进行动态监测，并对异常指标予以相应处理。溶栓24 h后均复查头颅CT，确定无脑出血后，给予常规拜阿司匹林100 mg，氯吡格雷75 mg抗血小板聚集，阿托伐他汀钙40 mg调脂^[6]。

1.2.2 结局指标

① 治疗前后对患者神经缺损程度采用美国国立卫生研究院卒中量表评分（NIHSS评分）进行判定，量表包括: 意识水平、语言、上下肢运动、感觉、共济失调、构音障碍等项目, 总分0~42分, 分值越高代表神经功能损伤程度越严重^[7]。②治疗前后对患者神经功能恢复状态采用改良Rankin量表（mRS）评分进行评价，包括六项，评为0~5分，得分越高提示神经功能恢复效果越差^[8]。③对治疗效果评价：显效: 症状体征消失或显著改善, 日常活动能力恢复正常; 有效: 症状体征、日常活动能力均较治疗前好转; 无效: 症状体征、日常活动能力较治疗后无明显改善或加重。总有效率=[(显效+ 有效)例数/总例数×100%^[9]。④并发症。

1.3 统计学方法

数据采用SPSS 20.0软件分析，正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较行LSD-t检验，计数资料以n（%）表示，行χ²检验；以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 三组患者用药前一般资料对比

共纳入156例患者，52例患者接受尿激酶治疗，52例患者接受阿替普酶治疗，52例患者替奈普酶治疗。11例患者最终诊断为非脑卒中，并被排除在统计分析之外。对三组患者的性别、年龄、脑卒中相关慢性病如高血压、心房纤颤、高脂血症、糖尿病发生率等一般资料进行比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表 1。

2.2 三组治疗前后NIHSS评分比较

三组治疗前NIHSS评分差异对比，差异无统计学意义（P > 0.05），三组治疗后NIHSS评分均有下降，治疗后对照组1与对照组2 NIHSS评分比较，差异无统计学意义（P > 0.05），但观察组治疗后NIHSS评分均低于两对照组，且差异有统计学意义（P < 0.05），见表 2。

2.3 三组治疗前后mRS评分比较

三组治疗前mRS评分差异对比，差异无统计学意义（P > 0.05），治疗后均有下降，治疗后对照组1与对照组2 mRS评分比较差异，差异无统计学意义（P > 0.05），但观察组治疗后mRS评分均低于两对照组，差异有统计学意义（P < 0.05），见表 3。

2.4 三组治疗效果比较

对照组1中，显效22例（46.81%），有效23例（48.94%），无效2例（4.25%），总有效率为95.75%；对照组2中，显效22例（46.81%），有效25例（53.19%），无效0例（0.00%），总有效率为100%；观察组中，显效30例（62.5%），有效18例（37.5%），无效0例（0.00%），总有效率为100%。

三组患者治疗总有效率均较高，两对照组间总有效率比较，差异无统计学意义（P ﹥0.05），但观察组治疗总有效率与两对照组进行比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。

2.5 三组并发症比较

颅内出血并发症、非颅内出血并发症（注射部位处出血、鼻出血、皮肤瘀斑、牙龈出血、消化道出血、泌尿系出血、眼结膜出血）发生率，两对照组差异无统计学意义（P > 0.05），但观察组与两对照组比较差异有统计学意义（P < 0.05），见表 4。

3 讨论

急性缺血性脑卒中是由于大动脉粥样硬化或心源性栓塞等原因导致的脑供血严重不足，引起脑组织坏死；其治疗的关键是早期、有效、快速实现血管再通，挽救虽然缺血但尚未坏死的脑组织^[10]。

静脉溶栓是当前临床中最主要的血流恢复方法，最常使用的药物包括阿替普酶和尿激酶。阿替普酶为重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)，尿激酶为一种酶蛋白，两种药物均能溶解血栓，在药理作用机制上二者存在一定差异。尿激酶主要是通过静脉滴注进入人体，并直接作用于内源性纤维蛋白溶解系统，催化纤溶酶的形成，从而促进纤溶酶对纤维蛋白凝块、纤维蛋白原、凝血因子的降解作用，达到溶栓效果^[11]。而阿替普酶为特异性溶解血栓，对纤维蛋白有特异性亲和力，当阿替普酶存在于血凝块、血浆或纯化的纤维蛋白原中时，几乎只完全与血凝块结合；且阿替普酶在正常生理下对纤溶酶原的活化很低，只有当发生血栓时，纤维蛋白及其相关的复合物可强有力刺激活化作用^[12]。尽管它显著提高了功能恢复的可能性，但阿替普酶具有限制纤维蛋白溶解的功效，使其仅在不到50%的患者中实现动脉再通功能，在这些患者中，应用药物2 h内只有约50%患者能达到预期效果^[13-14]。

替奈普酶（tenecteplase）是改良的重组组织纤溶酶原激活剂，可通过增加与纤维蛋白的结合来提高功效，抗纤溶酶原激活物抑制剂-1的失活能力更强，无促凝效应，且具有更长的游离血浆半衰期^[15]。在动物模型中，与阿替普酶相比，其再灌注时间显著缩短，再次通气和血栓负荷降低^[16]。在急性心肌梗死患者中，替奈普酶与阿替普酶相比有相同的治疗效果和较低的出血风险，具有改善的早期再灌注的非显著证据^[17-18]。

阿替普酶是目前唯一被美国食品药品监督管理局（FDA）批准的静脉溶栓药物，但其再通率低、颅内出血风险高及t1/2短需持续静脉滴注。替奈普酶是新型溶栓药物，与阿替普酶相比其t1/2更长，对纤溶酶原激活物抑制剂的抵抗力更强。NEPAL等^[19]研究表明，替奈普酶治疗成本远低于阿替普酶，但收益高于阿替普酶。既往研究表明，替奈普酶治疗心肌梗死较阿替普酶更安全，闭塞血管再通时间更短^[20]。但目前替奈普酶与阿替普酶治疗AIS的临床疗效及最佳使用剂量尚未明确。《2018 AHA/ASA急性缺血性脑卒中早期管理指南》指出，目前尚未证实单次静脉推注替奈普酶0.40 mg/kg的效果优于或不劣于阿替普酶，但对轻度神经功能障碍且不伴颅内大血管闭塞患者可考虑采用替奈普酶替代阿替普酶（推荐等级Ⅱ b级，证据水平B-R）^[21]。

本研究中对照组1、对照组2和观察组治疗前NIHSS评分、mRS评分对比差异不明显，治疗后两组皆有一定程度的好转，均低于用药前（P < 0.05），但组间差异无统计学意义（P > 0.05）；三组治疗总有效率、颅内出血性和非颅内出血性并发症发生率比较，差异无统计学意义（P > 0.05），提示替奈普酶和阿替普酶与尿激酶静脉溶栓效果相似，三者差异不大。其主要是由于前两者通过自身与纤维蛋白结合，促进纤溶酶的形成，后者主要通过作用于内源性纤维蛋白溶解系统，催化纤溶酶形成。因此在溶栓效果上差别不大，效果相近，但对于情况较为紧急的患者可使用替奈普酶作为溶栓药物，因其治疗后患者的NIHSS、mRS评分更低，并发症发生率更低，整体疗效相对较好。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突。

作者贡献声明  高峰、张盼：研究设计、实施研究、论文撰写、论文修改；郭亚红、王旭磊数据收集及整理、统计学分析