急性期应用rt-PA静脉溶栓是被广泛推荐的再灌注治疗缺血性脑卒中患者的有效措施^[1-2]。然而，对于临床病程极不稳定的老年急性孤立性皮质下小梗死(isolated small subcortical infarct, ISSI)患者，即使积极予以静脉溶栓治疗，仍有高达三分之一的患者发生早期神经功能恶化（early neurological deterioration, END），表现为神经功能缺损症状在发病数小时或数天内持续加重，最终可能导致严重的残疾或死亡，是导致患者预后不良和医患矛盾的主要原因之一^[3-5]。目前国内外围绕缺血性脑卒中进展恶化这一临床现象，进行了大量研究，但END潜在的发病机制仍未明确阐述。因此积极筛选END的临床预测指标对改善急性ISSI患者的整体预后可能具有一定的临床价值^[6-10]。系统的血压监测和管控仍是急性脑卒中静脉溶栓治疗中的关键所在。综合国内外卒中指南推荐，急性脑梗死患者静脉溶栓治疗中应控制血压 < 185 /110 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）^[1-2]。然而，研究表明，高达70%的脑梗死患者急性期存在血压升高，且被认为与静脉溶栓后的脑出血、脑水肿等事件相关^[11-14]。但目前鲜有研究探讨卒中后早期血压升高与急性ISSI静脉溶栓后发生END的关系。基于以上考虑，本研究旨在探讨早期血压升高对大脑中动脉穿支供血区老年ISSI患者静脉溶栓后发生END的影响。

连续纳入2018年6月至2022年12月于徐州医科大学第二附属医院急诊科行静脉溶栓治疗的急性ISSI患者。纳入标准为：（1）年龄大于等于60岁；（2）大脑中动脉穿支供血区域孤立性梗死患者；（3）病灶最大直径≤20 mm；（4）患者的诊治符合《中国急性缺血性卒中诊治指南2018》的标准，并在症状出现4.5 h内接受静脉用重组组织型纤溶酶原激活剂(剂量0.9 mg/kg，但不超过90 mg)^[1]。排除标准为：（1）行血管内治疗患者；（2）存在严重的肝脏、肾脏疾病以及循环、呼吸、血液等全身其他系统疾病；（3）合并颅内感染、占位、外伤等颅内病变疾病；（4）基线资料不全患者。（具体流程如图 1）。该研究得到徐州医科大学第二附属医院伦理委员会批准（伦理号：【2022】102310）。

图 1 研究流程图 Fig 1 Flow chart of the study

图选项

记录所有患者详细的临床资料、病史、卒中危险因素、影像学及实验室检查结果等指标。所有患者行头颅MRI检查，成像方案包括T1WI、T2WI、DWI、FLAIR及MRA等。病灶的大小以轴向DWI上病灶的最大直径来表示。基于缺血性卒中病因分型系统（Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment，TOAST）将所有入组患者的梗死类型分为：大动脉粥样硬化型（large-artery atherosclerosis, LAA）：具有脑血管病危险因素，血管学检查提示大动脉狭窄≥50%或完全闭塞；小动脉闭塞型（small-artery occlusion, SAO）：病灶最大直径≤15 mm，无大动脉狭窄或潜在心源性栓子的依据；心源性栓塞型（cardioembolism, CE）：具有可引起栓塞的心脏疾病，无大动脉病变，病灶分布在多个血管区域内更支持诊断；其他类型：（1）明确病因型：排除LAA、SAD、CE病因，如血管炎、夹层等其他病因造成的梗死；（2）不明原因型：经多种检查方法检查仍未明确诊断^[15]。

患者入院后采用飞利浦IntelliVue多参数监护仪(MP20 _M8001A)监测患者静脉溶栓治疗24 h内的一侧手臂仰卧位血压，静脉溶栓期间每15 min记录血压1次，溶栓后至少每小时记录1次。早期血压升高定义为24 h内至少有一次出现收缩压高于静脉溶栓警戒值185 mmHg或舒张压高于警戒值110 mmHg。同时统计收缩压升高人数、舒张压升高人数并记录分析。

使用美国国立卫生研究院中风量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)评估患者静脉溶栓时的神经功能缺陷程度，并在静脉溶栓24 h内持续1~3次。END定义为静脉溶栓后24 h内复评美国国立卫生研究院中风量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）最高分较入院基线评分增加2分或2分以上^{[16, 17]}。

采用SPSS 16.0统计软件进行统计学分析。计数资料以百分比（%）表示，组间比较采用χ²检验或fisher精确概率法。计量资料以均数±标准差（x±s）或中位数表示，正态性资料组间比较采用独立样本t检验，非正态性资料组间比较采用Mann-Whitney检验；采用Binary logistic回归分析法，校正混杂因素后分析早期血压升高与住院期间END的相关性。以P < 0.05为差异有统计学意义。

本研究总共纳入符合入组/排除标准的ISSI患者205例，其中男性20例，患者年龄为（70.85±7.16）岁。伴有的脑血管病危险因素包括高血压患者122例（59.51%），糖尿病53例（25.85%），房颤28例（13.66%），冠心病28例（13.17%），吸烟患者76例(37.07%)，饮酒54例（26.34%）。34（16.59%）例患者既往有TIA-S病史。见表 1。

静脉溶栓治疗24 h内有47（22.93%）例患者发生END，88(42.93%)例患者发生了早期血压升高现象，即至少有一次出现收缩压或舒张压高于静脉溶栓警戒值。单因素分析显示，END患者和非END患者间年龄(P=0.032)、性别(P=0.028)、基线NIHSS评分(P < 0.001)、糖尿病(P=0.026)、卒中前mRS评分≥2(P < 0.001)、早期BP高于阈值比例(P=0.001)、SBP高于阈值比例(P＜0.001)的比较具差异有统计学意义，见表 2。

校正单因素分析中P＜0.1的变量（年龄、性别、糖尿病、基线NIHSS、病前mRS≥2），分别进行Logistic回归分析，结果表明早期BP高于阈值(OR=3.460, 95%CI：1.604~7.465, P=0.002)，SBP高于阈值(OR=3.619, 95%CI: 1.684~7.776, P=0.001)与END的发生独立相关。见表 3。

根据指南推荐，预接受rt-PA静脉溶栓治疗的急性脑梗死患者，其血压应至少控制在＜185/110 mmHg^[1-2]。本研究分析了ISSI患者静脉溶栓治疗24 h内收缩压或舒张压高于警戒值的现象与END的关系，研究表明ISSI患者静脉溶栓治疗后24 h内早期血压升高或单纯收缩压升高与END的发生显著相关。

皮质下小梗死通常被认为预后良好。然而，有相当部分的ISSI患者在发病24 h持续进展加重，最终引起严重不良预后，统称为END，关于END发生的一个有影响力的假说是血流动力学和（或）代谢紊乱事件，由“有症状的”缺血组织扩展到周围的“无症状的”脑组织中^[18]。为了验证这一假设，Tisserand等^[19]进行了一项探索性研究，通过对所有患者随访24 h后的头颅MR检查，发现90%（9/10）的END患者存在DWI证实的梗死灶的延伸或延长。同样，我国学者也发现，24 h后梗死的扩大与END独立相关^[20]。此外，“再灌注损伤”，即“生化级联反应导致缺血性脑组织的坏死，进而对抗再通的有益影响，以及“侧支循环建立失败”，即侧支循环维持脑灌注压力的“耐力不足”，被认为是END发生的另两种可能机制^[18]。简而言之，END的病理生理学尚未完全了解，有待进一步研究。鉴于END的病理生理机制尚不明确，因此识别END的早期预测指标显得相当重要。此外，这些临床预测因子可以帮助筛查需要更严格监测的高危患者，并在可能的情况下尽早采取措施来预防病情的恶化。

在缺血性脑卒中的急性期，大脑的自动调节能力下降，脑灌注的维持更多的依赖全身动脉压水平，尤其是与脑组织良好灌注密切相关的收缩压水平。而脑梗死患者急性期的血压波动却很明显，即使血压的微小波动也可能通过侧枝循环导致脑灌注的重要变化，最终脆弱的缺血神经元出现灌注不足或灌注过度，这可能导致脑水肿、出血性转化或者梗死灶扩展^[21-22]。基于上述理论，本研究分了静脉溶栓后早期血压升高对患者溶栓后早期预后的影响，研究中有88(42.93%)例患者出现血压升高，和既往报道的比例相似^{[14, 23-25]}。结果显示，血压升高的患者更有可能发生END，这和既往研究报道的结论较一致，SITS-ISTR研究认为血压升高可能与患者的不良预后相关^[25]。Tsivgoulis等^[23]的研究将早期神经功能恶化定义为NIHSS评分较基线增加≥4，研究发现早期血压升高与早期神经功能恶化独立相关。这可能是由于大脑中动脉穿支动脉供血区域侧枝循环相对缺乏，此区域内的梗死对血流动力学变化敏感，血压升高可能通过脑血流灌注改变导致梗死灶的延申扩大或水肿加重，最终引发END。然而，Kellert等^[24]进行的一项研究，结果却表明，无论是血压升高的程度以及次数都不能预测患者的不良预后。因此，笔者认为早期血压升高对急性缺血性脑卒中患者预后的影响有待进一步说明。

目前国内外关于END的诊断标准尚无统一定论。既往学者采用斯堪的纳维亚卒中量表或加拿大神经功能评分量表等评分系统，由于这种评分系统的差异，由此导致的相关临床研究在临床危险因素分析、功能预后判断等结论上存在较大差异^[26]。近年来，NIHSS评分系统逐渐发展成为公认、广泛使用的神经功能评价标准，尽管不同研究中END评估时间段存在不同，但各研究中普遍将入院后神经功能恶化程度定为复评NIHSS评分增加≥2分。本研究将END定义为入院24 h内复评NIHSS评分较入院时增加2分或2分以上。这是一个相对严格的时间窗，较少受到个人及评价者主观因素的影响，并且不同于那些主要由系统性并发症，如感染等引起的晚期神经功能恶化^{[16-17, 27]}。

本研究结论对临床工作具有一定的指导价值。众所周知，目前尚无预防或治疗END相关的临床指南或专家共识。而由于MCA穿支区域缺乏侧支血管，该区域的急性缺血性卒中对血流动力学的波动更为敏感，更容易受到与血流动力学相关的临床和生化因素的影响，如血压和情绪波动等，END较为常见。根据本研究的结论，笔者认为MCA穿支区域的ISSI患者，积极静脉溶栓治疗同时，需要充分关注溶栓24 h内血压升高情况。对于高于静脉溶栓阈值的患者，加强监护同时，予以适度降压治疗。

然而，本研究有一些局限性：首先，本研究是一个基于单一医院的研究，研究样本量小。其次，缺乏静脉溶栓后的24 h血管成功再通的数据，这可能会影响患者临床预后。最后，我们不能完全排除血压水平升高可能是END造成的结果，而不是END的原因，因为临床病情的恶化或波动可能导致血压的改变。将来还需要进行更多的前瞻性试验来获得更可靠的结果。

总之，本研究发现，老年急性ISSI患者静脉溶栓治疗后的24 h内，早期血压升高现象较为常见，且与静脉溶栓治疗后24 h内END的发生独立相关。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突。

作者贡献声明  鹿飞：研究设计、数据收集及分析、论文撰写及投稿；赵建奇：统计学分析，协助研究设计及投稿