心血管疾病是全球人口健康的主要威胁^[1]，急性冠脉综合征（ACS）是最常见的心血管急危重症。ACS包含了不稳定型心绞痛（UA）、非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）和ST段抬高型心肌梗死（STEMI），胸痛是ACS患者最常见的症状，也是患者就诊于急诊的最常见主诉。急性胸痛病因复杂，严重性差异极大，部分可危及生命^[2]。据统计，急诊胸痛患者中最终只有10%确诊为急性心肌梗死（AMI）^[3]。由于AMI对救治时间依赖性强，作为急诊科医生需要对胸痛患者进行快速评估、准确鉴别和科学处理，其中一个主要挑战就是在大量患者中快速识别出少数患有AMI或其他高危疾病的患者。AMI的诊断通常基于临床症状、心电图（ECG）和心肌坏死标志物升高，心肌肌钙蛋白是最重要的生物学标志物^[4-5]。但AMI症状出现后1 h内尚难以检测到反映心肌坏死的肌钙蛋白血液浓度，这种现象称为“肌钙蛋白盲期”^[6]。由于心电图非特异性和肌钙蛋白盲期，对于ECG无特异性改变的可疑ACS的胸痛患者仍需要进行长时间院内留观。胸痛患者心梗排除的延误也会影响潜在疾病的诊治，导致患者焦虑和急诊室拥挤、医疗资源浪费等问题^[7-8]。因此，快速排除急性心肌梗死，以避免对患者造成有害后果和医疗成本上升，是心血管领域的研究热点。

目前国际指南、专家共识建议对疑似非ST段抬高型急性冠脉综合征(NSTE-ACS)患者可以采用基于肌钙蛋白的检测，其中高敏肌钙蛋白0/1 h、0/2 h、0/3 h等不同算法分别获得2020年ESC NSTE-ACS指南的Ⅰa B、Ⅰa B、Ⅱa B的推荐^[8]。2022年《ACC急性胸痛评估和处置路径专家共识》指出单一高敏肌钙蛋白（hs-cTn）的不同算法在不同程度上存在操作复杂、采血时间要求高、应用范围小、RCT证据缺乏等问题^[2]，增加了医生在临床应用的困惑和难度。肌钙蛋白是器官特异性并非疾病特异性，所以hs-cTn可以提升AMI诊断的灵敏度，但对具体疾病的诊断依然需要临床医生结合多种因素（如年龄、性别、肾功能、胸痛时间/特征、ECG）或其他信息进行综合评估。

和肽素于1972年被发现^[9]，目前认为其可作为精氨酸加压素（arginine vasopressin，AVP）的替代标志物，反应机体应激水平。和肽素在心梗早期的产生和释放机制不同于肌钙蛋白，AMI早期机体产生血流动力学刺激，垂体感受到信号后和肽素即刻迅速升高，并不依赖于心肌细胞的死亡，这种反向动力学原理有利于临床对早期AMI的评估^[10]。基于这一优势，正常水平的和肽素和肌钙蛋白的双标志物策略（dual-marker strategy，DMS）被提出，应用于NSTE-ACS的心梗排除，并被多项高级别国际研究证实安全性和有效性。目前已经获得2020年ESC NSTE-ACS指南的Ⅱa B类推荐^[7]。本文将介绍和肽素在NSTE-ACS领域的应用和前景展望。

1 和肽素产生的病理生理机制

和肽素来源于加压素前体的C末端部分，是一个由39个氨基酸组成的糖基化多肽，与精氨酸加压素产生同源^[11]。加压素前体分子在下丘脑视上核和室旁核合成，经下丘脑-垂体通路运输，在运输过程中被切割分为AVP、后叶激素运载蛋白Ⅱ、和肽素，产物储存在脑垂体后叶中，整个合成、运输、储存的过程大约1~2 h^[12]。AVP也称为抗利尿激素（AHD），是一种九肽，诱导肾脏保水，有助于维持渗透平衡和心血管稳态^[13-14]。当机体存在应激反应，例如渗透压升高、血容量减少，会刺激下丘脑的渗透压感受器，等量释放和肽素和AVP。释放的AVP与3种受体结合：V1a，V1b和V2。V1a受体主要分布在平滑肌细胞，与AVP结合调控细胞收缩；V1b受体位于垂体前叶，与AVP结合调控ACTH释放；V2受体主要分布在肾脏肾小管，与AVP结合调控水分重吸收，维持渗透压平衡。

作为和AVP等摩尔分泌的和肽素，其释放也受到渗透压变化和躯体非特异性应激反应的调控，和肽素在危重症患者，例如急性心肌梗死、脓毒症、卒中、子痫前期等急性疾病患者中显著升高，可以作为反映机体应激水平的生物标志物^[15]。一项359名健康患者的队列研究显示，正常人群血浆中和肽素水平很低，大约4.2 pmol/L(1~13.8 pmol/L)^[16]。均值和肽素水平男性高于女性(男性5.2 pmol/L，女性3.7 pmol/L，P < 0.01)，但与年龄无关^[11]，营养摄入也不会引起和肽素在健康人群的变化^[17]。有研究报道，昼夜节律对和肽素水平可能有轻微影响，夜间和清晨和肽素水平有上升的趋势，但这一发现仅见于初始基础和肽素水平较高的个体（如≥4.8 pmol/L的中位基线值），并且最小和最大和肽素水平之间差异微小，故可以认为和肽素水平与一天中时间无关^[18]。和肽素水平会因剧烈运动而增加，但在1 h后可恢复到正常^[11]。Roussel等^[19]发现，慢性肾病患者的和肽素水平与肾小球滤过率呈负相关，表明和肽素清除率降低与肾功能受损之间存在关联。因此，对于和肽素水平的升高需要结合多种因素考量。

AVP对冠状动脉微血管具有显著血管活性作用，其水平升高是心肌梗死引发的应激反应的一部分，由于半衰期短、不稳定、与血小板结合等原因，AVP直接检测存在困难。而和肽素具有良好的离体稳定性，在采血后数天内保持稳定，可以作为AVP的稳定替代标志物，实现快速测量^[20]。

2 和肽素在ACS中的应用 2.1 和肽素和肌钙蛋白在AMI患者中释放的动力学机制

心肌肌钙蛋白（cTn）是心脏调节蛋白，由三种亚基（TnI、TnT和TnC）组成，调控钙介导的肌动蛋白和肌球蛋白之间的相互作用。肌钙蛋白C因为在骨骼和心脏亚型之间存在显著的同源性，降低了心脏特异性^[21]，在临床实践中不作为生物标志物。cTnI和cTnT特异地表达于心肌细胞中，是诊断心肌梗死的重要生物标志物。在心梗发生后，心肌细胞会发生不可逆的损伤、坏死，细胞膜降解，继而逐渐释放出cTn进入血液。研究发现AMI患者cTnI、cTnT在心梗发生后逐步升高，14~16 h达到峰值，4~10 d降低至正常^[22]。而和肽素具有与肌钙蛋白不同的反向释放动力学机制。和肽素水平在STEMI患者心梗症状发生之初即迅速达到峰值249 pmol/L，后逐步降低，10 h后降至正常^[23]。Slagman等^[24]报道和肽素在NSTEMI患者中也有相似的动力学特征，NSTEMI患者首诊时检测和肽素均值94.0 pmol/L，随着时间逐步降低。对于早期出现提示急性心肌梗死症状、但心电图无诊断结果的患者，传统的心脏生物标志物肌钙蛋白在立即排除AMI方面的能力有限。现阶段的研究结果表明，和肽素可能是cTn之外排查AMI的潜在有价值的标志物^[23]。由于和肽素在许多情况下均可升高，其单独应用于心肌梗死的诊断与排除时，敏感性和特异性均不够高，应与肌钙蛋白联合使用^[25-27]。

2.2 和肽素在疑似非ST段抬高型急性冠脉综合征的临床应用 2.2.1 基于和肽素和肌钙蛋白检测的双标记物策略（DMS）

NSTE-ACS包括不稳定型心绞痛和非ST段抬高型心肌梗死，二者被认为是密切相关的疾病，具有共同的发病机制和临床表现，但严重程度不同^[28]。具体而言，NSTEMI与不稳定型心绞痛的区别在于，缺血的强度和持续时间足够严重，会导致不可逆的心肌细胞坏死，临床上通过检测心肌损伤的生物标志物来识别。急性心梗早期和肽素水平在血液中迅速增加，而肌钙蛋白可能仍处于盲期，这段时间肌钙蛋白的灵敏度和阴性预测值（NPV）较低。作为一个单一变量，和肽素对AMI的诊断准确性有限。然而，由于和肽素和肌钙蛋白释放机制完全不同，和肽素（提供心梗早期敏感度）结合肌钙蛋白（提供心梗早期特异度）具有很强的病理生理学基础，二者联合用于快速准确排除心梗的双标志物策略被Reichlin等^[29]在2009年首次提出。多项临床研究^{[16, 23-24, 27, 30]}和Meta分析^[31-32]证实与单独cTn相比较，结合和肽素后可以显著提升心梗诊断的灵敏度和阴性预测值。Lipinski等^[31]通过对14项研究共9 244名胸痛患者进行Meta分析，结果显示：AMI患者和肽素浓度显著高于非AMI患者（22.8 vs. 8.3 pmol/L，P＜0.001）；联合和肽素后显著提升单独cTn的灵敏度（0.905：0.686，P＜0.01）和NPV（0.97 vs. 0.93，P＜0.01）。多中心随机对照研究Biomarker-in-Cardiology（BIC）-8评估了DMS方法与常规流程（连续肌钙蛋白检测）相比，对于中低风险疑似ACS入院患者的30 d主要心血管不良事件（MACE）事件发生率方面具有非劣效性，67%的中低风险疑似ACS患者使用DMS方法可以早期快速的安全的排除心梗^[27]。2014年《德国心脏病协会胸痛单元建设指南》^[33]，2016年《意大利胸痛管理专家共识》^[34]，2020年ESC指南^[7]均推荐使用和肽素与肌钙蛋白相结合，用于心梗的早期排除。

2.2.2 和肽素与高敏肌钙蛋白联合检测的临床价值

早期的常规cTn（conventional cardiac troponin，con-cTn）检测虽然具有特异性，但灵敏度较低，难以检测低水平cTn。随着分析方法不断发展，高敏心肌肌钙蛋白（high-sensitivity cardiac troponin，hs-cTn）出现，提高cTn检测灵敏度。hs-cTn检测法通过增加样本用量、标记物浓度、检测抗体特异性，减少非特异性结合及背景干扰，可检出con-cTn不能识别的潜在患者，提高检测灵敏度，有利于AMI早期诊断。国内外对hs-cTn尚无明确定义。一般认为，hs-cTn检测法需达到要求为能在部分或全部表面健康人群中检测到cTn，第99百分位值变异系数（coefficient of variance，CV）≤10%^[35]。

一项基于BIC-8随机对照研究的二次分析，使用BIC-8冻存血样利用hs-cTn方法学检测，对比和肽素结合hs-cTn组（DMS策略）与单独hs-cTn组（连续hs-cTnT检测）30 d MACE事件发生。结果显示两组MACE事件发生率差异无统计学意义（4.34% vs.4.27%），且和肽素组排除的中低风险患者30 d内无死亡发生，证实DMS策略与3 h或以后的重新检测hs-cTn策略一样安全，和肽素结合hs-cTn也有利于风险分层，可以早期排除中低风险疑似ACS患者^[36]。Pedersen等^[37]进行的随机对照研究AROMI试验，使用院前和肽素和首次院内hs-cTnT加速排除AMI，研究纳入4 351名疑似急性心肌梗死患者。在排除急性心肌梗死后出院的患者中，加速双标志物排除策略将平均住院时间缩短了0.9 h，与标准排除相比，在30 d MACE事件方面没有劣效性，从而得出结论：与采用0 h/3 h排除策略相比，使用院前和肽素和首次住院hs-cTnT的组合加速双重标志物排除AMI，可以缩短住院时间，而不会增加30 d重大不良心脏事件的发生率。Giannitsis等^[38]Meta分析了5项研究、10 329名患者数据对比hs-cTnT与和肽素结合的DMS方法与hs-cTnT单标志物策略（single-marker strategy, SMS）方法在排除NSTE-ACS的灵敏度、NPV、30 d全因病死率、应用率的差异。结果显示：两种方法均有很好的NPV (＞99%)，30 d全因病死率结果也相似，但是在应用率方面，DMS方法超出SMS方法2.4倍；次要终点分析了高风险患者的上述表现和应用率，并获得了相似的结果。研究证实DMS方法在安全性和有效性与SMS方法有相同的表现，早期排除DMS有更好的应用率，可以弥补hs-cTn临床应用的不足。

随着hs-cTn技术的逐步发展和普及，低风险ACS患者可以使用hs-cTn 0/1或0/2算法快速排除，也具有较高的灵敏度和NPV^[7]。然而，对于胸痛时间不足1~3 h的急性胸痛患者则不能仅用0 h基线值排除NSTEMI，需要延长观察时间; 并且0/1或0/2算法在已知冠状动脉疾病，包括既往心肌梗死、冠状动脉血运重建术或70%冠状动脉狭窄患者中能否同样适用仍存在争议。美国的研究团队2023年3月发表了一项前瞻性、多中心队列研究，对ESC 0/1算法的安全性提出质疑，认为ESC 0/1 h hs-cTn算法不能安全地排除已知冠状动脉疾病患者30 d心源性死亡或心肌梗死^[39]。所以，对于和肽素结合hs-cTn的价值提升仍然在研究。

2.2.3 和肽素提升即时检测（point of care testing，POCT）cTn诊断价值

POCT心肌肌钙蛋白检测是胸痛中心建设的必要检测，其主要特点是及时、即地，且可由非检验专业人员操作。但是POCT多为传统肌钙蛋白平台，早期诊断的灵敏度不足。POCT-cTn敏感性仅达到con-cTn敏感性水平（有些甚至敏感性更低），高敏的POCT-cTn仍在研发探索当中。因此单次检测con-cTn阴性或低于检出限（LoD）不可直接排除AMI，应在至少6 h后再次检测^[40]。Vafaie等^[41]研究发现联合和肽素检测可以提升POCT-cTn的敏感度（67.9%~89.3% Cobas, 71.4%~85.7% Radiometer)）。未来还需要更多的高级别研究验证和肽素结合POCT肌钙蛋白的诊断价值，完善指南路径。

2.2.4 和肽素检测对于已知冠状动脉疾病(coronary artery disease，CAD)的NSTE-ACS患者的诊断价值

已知CAD患者由于已存在的ECG改变和cTn的慢性升高，患者早期AMI的诊断存在难度，CAD人群的MACE风险本身就显著高于无CAD者，更可能在“疑似”并排除AMI事件离院后出现心绞痛、cTn升高，甚至停用关键的药物，从而产生严重后果。所以对于已知CAD患者正确的排除AMI至关重要。一项基于APAC研究的前瞻性多中心研究探索了和肽素在已知CAD患者诊断和预后管理的价值。对于AMI诊断的准确性而言，已知CAD患者hs-cTn的升高显著低于既往无CAD患者（60% vs. 82%），因为这部分患者基础hs-cTn水平已有提升，在结合和肽素后可以显著提高已知冠状动脉疾病患者的AMI诊断排除，可以分别提升cTn和hs-cTn的NPV到99.5%、99.3%^[42]。说明和肽素与cTn测定的结合的益处可以扩展到患有CAD的高危患者群体。

2.3 和肽素在ACS不良预后和死亡的预测价值

评估AMI患者的不良预后有助于临床更好地分配医疗资源和提前干预，因此，可以预测AMI不良预后或死亡的标志物对临床有很大价值。2020年发表的一项Meta分析评估了和肽素对于ACS患者短期和长期死亡预测的价值。研究系统性回顾PubMed、Embase、Cochrane Datebase等数据库80项研究记录，入组6项研究共2 269名患者数据。结果证实和肽素升高与ACS患者死亡风险有正相关性，和肽素的ROC曲线下面积（AUC）为0.73（95%可信区间：0.69~0.77），证明和肽素对ACS患者病死率的具有可接受的预后价值^[43]。同年，欧洲的一项研究ConTrACS Study，评估了和肽素对于出现急性症状（包括ACS和非ACS）的急诊科hs-cTnT升高患者的预后影响。纳入欧洲3个队列研究、1 956名患者的数据，结果发现：和肽素升高组（> 10 pmol/L）的全因病死率显著高于和肽素正常组（29.0% vs. 10.7%，P < 0.001），hs-cTnT与和肽素均升高组的30 d病死率几乎高出hs-cTnT升高、和肽素正常组10倍（4.9% vs. 0.5%，P < 0.0001），Cox比例风险模型对全因死亡分析显示和肽素升高有独立预后价值(HR=2.0，95%可信区间1.5~2.5，P < 0.01)^[44]。

3 和肽素在急诊其他疾病的临床潜力展望 3.1 和肽素与尿崩症（diabetes insipidus, DI）

和肽素在尿崩症诊断的应用已经获得临床推荐，是可靠地鉴别诊断多饮多尿综合征的方法，未来可能会逐步替代禁水加压素试验，有望成为新的诊断标准^[45]。2018年在新英格兰杂志发表一项多中心研究，11个中心156名低渗多尿患者对比和肽素检测方案与禁水加压素试验鉴别诊断的准确性差异，结果显示：禁水加压素试验正确诊断108人（准确率76.6%），和肽素方案（＞4.9 pmol/L）正确诊断136人(准确率96.5%)^[46]。

3.2 和肽素与低钠血症

低钠血症是异质性疾病，不同病因的患者中，和肽素水平会存在广泛重叠。在急危重症患者，多种应激因素又会导致的非特异性和肽素升高，进一步增加了解读病因的难度。一项前瞻性观察研究检测298名低渗低钠血症患者和肽素水平，发现和肽素 > 84 pmol/L提示低血容量低钠血症(特异度90%, 灵敏度23%)；相反，和肽素 < 3.9 pmol/L提示精神性多饮(特异度91%, 灵敏度58%)。但3.9~84 pmol/L区间内无法区别抗利尿激素分泌失调综合征（syndrome of inappropriate antidiuretic hormone，SIADH）与其他原因导致的低钠血症，例如低血容量、高血容量或利尿剂诱导型^[47]。2014年，Fenske等^[48]使用高渗盐水输注方案连续检测低钠血症患者和肽素水平，基于和肽素浓度和渗透压变化构建5种分型曲线，发现A型主要出现在肺癌患者中，这意味着和肽素也可能作为一种预测恶性肿瘤的工具。基于低钠血症注册数据，这部分患者约占1/3的SIADH患者群^[49]。

3.3 和肽素与创伤性脑损伤

创伤性脑损伤(traumatic brain injury，TBI)是45岁以下人群最常见的致死原因^[50]。大约51%的TBI患者会导致尿崩，蛛网膜下腔出血导致SIADH更为常见^[51]，目前在ICU只能使用非特异性的血钠、血液和尿液渗透压、利尿剂检测用于诊断，容易导致误诊。和肽素检测有望提升TBI患者的诊断、管理和预后。

3.4 和肽素与肺栓塞

急性肺栓塞患者进行风险分层，进而影响治疗决策已经获得ESC的推荐。但对于早期血压正常的肺栓塞患者风险分层是有挑战的。基于临床风险预测评分（sPESI）、心肌标志物、右心室影像的多模式方案可以将患者分为：低、中低、中高风险组，但过于复杂，不足以识别可能从更积极的治疗策略中获益的高风险患者。因此，近年多种方法尝试优化血压正常的肺栓塞患者的风险分层。一项欧洲多中心研究证实和肽素≥24 pmol/L的患者发生不良结局风险升高6.3倍，发生PE相关死亡风险升高7.6倍；ROC分析显示在预测发生不良结局的发生方面，AUC：和肽素=0.7、hs-cTnT=0.69、NT-proBNP =0.72^[52]，显示和肽素可改善血压正常的PE患者的风险分层，特别是识别不良结局风险增加的患者。

总之，和肽素与精氨酸加压素同源产生和分泌，具有很高的相关性，可以作为替代AVP检测的生物标志物。在急诊胸痛领域，和肽素与肌钙蛋白相结合的DMS方法可以有效地、安全地快速排除留观患者AMI风险。由于潜在的病理机制，和肽素作为一种高度非特异性的内源性应激标志物，反映了急性、严重的疾病，这对评估患者的预后具有重要价值。和肽素在AMI和CAD预后管理、肺栓塞、心衰等方面也是临床研究的热点，未来还需要更多的研究证据。ICU优化和肽素检测的路径，也可以有效提升当前TBI患者尿崩症和抗利尿激素分泌失调综合征的鉴别诊断效率。和肽素对受抗利尿激素调控相关的疾病的价值也有待临床研究者进一步探索和研究。

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